Критерии диагностики антифосфолипидного синдрома

Определение

Антифосфолипидный синдром (АФС) - это аутоиммунное заболевание преимущественно женщин молодого возраста, характеризуемое рецидивирующими тромбозами, привычным невынашиванием беременности, тромбоцитопенией и стойким наличием антифосфолипидных антител. Диагноз АФС устанавливается на основании соответствия клинических и лабораторных находок диагностическим критериям этого заболевания. Первые клинико-лабораторные критерии АФС были разработаны в 1998 году экспертами международного симпозиума в японском Саппоро. Они значительно ограничили клинические проявления, рассматриваемые как проявления АФС, а лабораторные критерии была основана на антителах к кардиолипину классов IgG и IgM и волчаночном антикоагулянте (ВАК). В австралийском Сиднее в 2006 году произошел последний пересмотр критериев этого заболевания. Несколько изменена была трактовка клинических проявлений и в лабораторные критерии добавлены антитела к бета-2 гликопротеину I. На основе австралийских критериев в настоящее время строится практическая диагностика АФС.

Пересмотренные  критерии антифосфолипидного синдрома, 2006 (Австралийские или сиднейские критерии)

Литературный источник: J Thromb Haemost 2006; 4: 295–306
Антифосфолипидный синдром (АФС) может быть диагностирован, если у больного подтвержден одним  клиническим и один лабораторным критериев заболевания 1 :
Клинические критерии	Описание и комментарии
1. Сосудистый тромбоз2	Один или несколько эпизодов3 артериального, венозного или тромбоза мелких сосудов4 в любой ткани или органе.     Тромбоз должен быть подтвержден КТ/МРТ, доплеровским исследованием или морфологически. При морфологическом исследовании тромбоз не должен сочетаться с воспалительными изменениями стенки сосуда.
2. Невынашивание беременности:	(a) Одна или более смерть плода от 10 и более недель беременности, подтвержденная нормальной морфологией плода при ультразвуковом исследовании или морфологически; либо
	(b) Одни или более преждевременные роды морфологически нормального новорожденного на сроке от 34 недель беременности в результате тяжелой пре-эклампсии, эклампсии или плацентарной недостаточности5 либо
	(c) три или более необъяснимых спонтанных аборта на сроке до 10 недель беременности, при исключении анатомических, гормональных и генетических причин невынашивания.
Лабораторные критерии6
1. Волчаночный антикоагулянт (ВАК):	Положительный лабораторный тест на ВАК обнаруженный два или более раз, с промежутком между исследованиями не менее 12 недель, с помощью комплекса из скринингового, подтверждающего и корректирующего коагулогических тестов в соответствии с требованиями Международного общества изучения тромбозов и гемостаза
2. Антикардиолипиновые антитела (АКЛА)	Обнаружение АКЛА классов IgG и/или IgM в сыворотке или плазме в среднем или высоком титре (т.е. >40 GPL или MPL, или более 99ого перцентиля здоровой популяции), повторно обнаруженные через не менее чем 12 недель, выявленные с помощью стандартизованной ИФА – тест системы
3. Антитела к бета-2 гликопротеину (АБ2ГП)	Обнаружение классов IgG и/или IgM в сыворотке или плазме в титре более 99ого перцентиль здоровой популяции, выявленные с помощью стандартизованной ИФА – тест системы
Примечания экспертов к тексту критериев:
Необходимо избегать установки диагноза АФС если менее 12 недель или более 5 лет разделяют положительные лабораторные результаты и клинические проявления. Присутствующие врожденные или приобретенные факторы риска тромбоза не являются причиной исключения АФС у больного. Однако рекомендуется выделять отдельные группы пациентов в зависимости от (a) отсутствия и (b) наличия дополнительных факторов риска тромбоза. Такими факторами риска являются возраст (>55 у мужчин, >65 у женщин), наличие любых установленных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (гипертензии, диабета, повышенного холестерина ЛНП или низкий холестерин ЛВП, курения, наследственности, указывающей на раннее начало сердечно-сосудистых заболеваний в семье, индекса массы тела более ‡30 kg m2, микроальбуминурии, снижения СКФ, врожденных тромбофилий, приема пероральных контрацептивов, нефритического синдрома, опухоли, иммобилизации и хирургии. Эпизод тромбоза в прошлом может рассматриваться как положительный критерий если он был объективно подтвержден клинически Тромбоз поверхностных вен не включен в клинические критерии. Общепринятые признаки плацентарной недостаточности включают (1) отрицательные признаки жизнедеятельности плода, (2) плохие формы кривой допплерограммы сосудов, указывающую на признаки гипоксемии плода, (3) олигогидрамнион с индексом амниотической жидкости менее 5 см, (4) постнатальный вес плода менее 10 перцентиля срока гестации. Эксперты рекомендуют отдельно классифицировать больных АФС на следующие категории (1) присутствует более 1 лабораторного критерия в любой комбинации, (2а) изолированный волчаночный антикоагулянт, (2b) только антитела к кардиолипину, (2c) только антитела к бета 2 гликопротеину.

Клинический спектр проявлений, которые связывают с АФС достаточно широк. Хотя большинство их них не были включены в итоговые критерии диагностики АФС 2006, но активно обсуждаются в литературе.

Классификационные критерии антифосфолипидного синдрома ACR/EULAR 2023

(представлены на отдельной странице)

Клинические проявления антифосфолипидного сиднома на основании обследования 1000 больных АФС

(R. Cevera et al, Arthritis & Rheumat 46:1019; 2002‏)

Проявления АФС	Симптоматика	Встречаемость
Периферический тромбоз	Тромбоз глубоких вен Тромбоз артерий/вен	64%
Невынашивание	Ранний/поздний выкидыш Ранние роды	63%
Ревматические жалобы	Артралгия Артрит	68%
Неврологические появления	Мигрень Инсульт	66%
Кожные проявления	Livedo reticularis Язвы ног	40%
Гематология	Тромбоцитопения Гемолитическая анемия	30%
Сердечные проявления	Утолщение клапанов Инфаркт миокарда	27%
Легочные проявления	ТЭЛА Легочная гипертензия	20%

Основу клинических проявлений АФС составляют повторные венозные тромбозы, локализуемые наиболее часто в глубоких венах голеней, что может осложняться тромбоэмболией легочной артерии. Однако тромбозы могут развиваться также в поверхностных венах и в любом другом венозном бассейне. Артериальные тромбозы проявляются гангреной конечностей, инсультами, окклюзией аорты с асептическим некрозом головок бедренной кости, инфарктом миокарда, почек и других внутренних органов. Тромбы могут образоваться на клапанах и в полостях сердца. Кожные проявления заключаются в язвах на голенях, кровоизлияниях в подногтевом ложе и сетчатым ливедо. Сетчатое ливедо в виде поверхностной синеватой венозной сеточки на голенях и бедрах особенно хорошо выявляется после охлаждения.Тромбоцитопения при АФС умеренная, редко приводит к осложнениям и не требует самостоятельной терапии. Идиопатическая тромбоцитопения, как и гемолитическая анемия является показанием к назначению лабораторных тестов, направленных на выявление антифосфолипидных антител. Взгляды на патогенез акушерской патологии при АФС отличаются. Часть исследователей отмечает излишнее тромбооброзование в сосудах плаценты, существуют данные что антифосфолипидные антитела способны нарушать плацентацию и синтез ростовых и гормональных факторов клетками хориона. Необъяснимые спонтанные аборты на ранних сроках или внутриутробная гибель плода во 2-3 триметрах могут возникнуть при АФС без или на фоне тяжелой преэклампсии. В то же время, плохо понятным механизмы преэклампсии и эклампсии, свяханные с антифосфолипидным синдромом.

Выделяют несколько классифиикационных форм АФС. Прежде всего, это первичный или идиопатический АФС, возникающий у лиц моложе 45 лет. После этого возраста большинство случаев рассматривается как вторичный АФС по отношению к основному заболеванию, обычно атеросклерозу и сердечной и венозной недостаточности. В то же время, обнаружение других факторов риска тромбоза не является поводом для исключения диагноза антифосфолипидного синдрома. Кроме того, у молодых лиц вторичный АФС развивается на фоне СКВ, СШ, склеродермии, опухолей, ВИЧ и ВГС, лекарственной терапии.

Иногда выделяют серонегативный АФС характеризуется отсутствие антифосфолипидных антител при характерной клинике. В случае перенесенного эпизода тромбоза целесообразно проводить измерение АКЛА и антител к бета2ГП через 3 недели, так как тромботический эпизод может быть связан с потреблением больших количеств аутоантител.

Отдельную клиническую форму АФС представляет собой «катастрофический» АФС или синдром Асерсона (Asherson’ssyndrome), характеризующийся острой полиорганной недостаточностью из-за внезапного развития множественных тромбозов в мироциркуляторном русле различных органов, что обычно имитирует первую фазу диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Опасность развития катастрофического синдрома выше у женщин с патологией беременности во время инфекционных заболеваний, травм, в том числе после даже нетяжелых хирургических вмешательств. Летальность при катастрофическим синдроме достигает 50% и существенно выше при таких осложнениях, как синдром диссеминированной коагуляции и/или системный воспалительный ответный синдром, которые наблюдаются в 15-20% при данной форме заболевания. В терапии катастрофического синдрома используют прямые антикоагулянты, обменные переливания замороженной плазмы, введение иммуноглобулина, высокие дозы стероидов, антибиотиков, анти-CD20 моноклональные антитела. Для профилактики осложнений при хроническом АФС назначают непрямые антикоагулянты, главным образом, варфарин для поддержания МНО в пределах 2.0-3.0, что уменьшает риск рецидивирующего венозного тромбоза на 80-90% независимо от наличия антифосфолипидных антител. У лиц, перенесших инсульт, с единственным положительным тестом аспирин и варфарин оказались равно-эффективны в предупреждении повторных инсультов. При метаанализе литературных данных по АФС установлено, что абсолютный риск развития новых тромбозов у больных АФС низкий (менее 1% в год). Он умеренно увеличен до 10% в год у женщин с повторными потерями плода и оказывается более 10% у пациентов с венозными тромбозами, которые прекращают принимать антикоагулянты в пределах первых 6 месяцев после эпизода тромбообразования.

Лабораторная диагностика антифосфолипидного синдрома

Существует три общепринятых лабораторных теста, позволяющих выявить антитела, характерные для антифосфолипидного синдрома. К ним относят антитела к кардиолипину классов IgG и IgM (АКЛА) (тест 01.02.15.145), и антитела к бета-2 гликопротеину (тест 01.02.15.1305). Выявление волчаночного антикоагулянта (ВАК) является коагулогическим тестом. Назначение антикоагулянтов нередко препятствует обследованию пациентов в отношении ВАК.

Положительные результаты определения АКЛА нередко отмечаются у клинически здоровых лиц, в том числе пожилого возраста, при нормально протекающей беременности и при воспалительных заболеваниях. В подавляющем большинстве подобных случаев появление антител в невысоком титре - это преходящий феномен, не ведущий к формированию АФС, ввиду того, что образующийся в этих случаях эпитоп отличен от типичного для АФС. Антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину-1 предпочтительно определять совместно (тест 01.02.15.240), так как в случае положительного результата всех тестов увеличивается прогностическая значимость обследования в отношении повторных тромбозов. Строгая значимая связь обнаружена в нескольких ретроспективных исследованиях между тромбозом и положительными результатами всех тестов по сравнению с больными, которые оказались положительными в отношении одного или двух тестов. Кроме того, имеются наблюдения, что пациенты с положительными результатами нескольких тестов сохраняют повышенные значения при повторных исследованиях, что повышает вероятность у них диагноза АФС.

Для иммунологического подтверждения АФС требуется в каждом случае проведение более одного теста, уровень антител должен был высоким, и эти значения должны сохраняться при повторном исследовании через 12 недель. Однако имеются исключения. Так, при привычном невынашивании беременности с прогностической целью достаточно определения антител к кардиолипину. Важно еще раз подчеркнуть, что согласно существующим критериям диагностики АФС для подтверждения этого аутоиммунного заболевания требуется обязательное сочетание хотя бы по одного иммунологического и одного клинического признака.

Обнаружение антител к фосфолипидам и развитие вторичного АФС - сравнительно частое явление у больных СКВ. До 50% больных с волчанкой в стадии обострения имеют повышенное содержание АФА в крови. Высокие титры АФА обнаруживаются у 20% больных СКВ, и их присутствие сопровождаются клиническими проявлениями АФС: повышенной частотой тромботических осложнений, а также значительным риском развития неврологических проявлений заболевания, синдрома Рейно и сетчатого ливедо. У больных СКВ, имеющих положительный волчаночный антикоагулянт и антикардиолипиновые антитела, наблюдается большая частота выкидышей, венозных и артериальных тромбозов, тромбоцитопении и анемии, легочной гипертензии и эндокардита Либмана-Сакса, сетчатого ливедо с или без кожных изъязвлений. Высокие титры АФА являются основой включения больного СКВ в группу риска по развитию тромботических осложнений. Высокая частота антифосфолипидных антител при СКВ и других системных заболеваниях обуславливает необходимость комбинированного выявления антинуклеарного фактора и антикардиолипиновых антител для исключения диагноза вторичного антифосфолипидного синдрома (тест 01.02.15.235). Мы рекомендуем включать выявление АНФ в качестве обязательного серологического теста при обследовании пациентов с предполагаемым АФС. У некоторой части пациентов формирование АФС может предшествовать появлению признаков первичного соединительно-тканного заболевания как СКВ, так и склеродермии, смешанного соединительно-тканного заболевания, ревматоидного артрита.

Однако даже позитивные результаты выявления антифосфолипидных антител требуют исключения других причин тромбоза, особенно в случае наличия других факторов риска, в том числе курения, гиперлипидемии, атеросклероза, варикозной болезни, приема пероральных контрацептивов.