как нас найти          о лаборатории          направление и прейскурант СПбГМУ          Публикации          Вакансии          Задать вопрос!          полезные ссылки          

  Аутоиммунные заболевания
     Аутоиммунные заболевания, определение
     Аутоиммунные заболевания, эпидемиология
     Аутоантитела при аутоиммунных процессах
     Аутоиммунные заболевания, диагностика
     Клиническая лабораторная эпидемиология
  Системные ревматические заболевания
     Антинуклеарные антитела (АНА)
     Классификация и методы определения АНА
     Антинуклеарный фактор (АНФ) и тип свечения
     Антинуклеарный фактор на клеточной линии HEp-2 (код 01.02.15.005)
     Антитела к экстрагируемому нуклеарному антигену ENA (код 01.02.15.160)
     Скрининг болезней соединительной ткани (код 01.02.15.245)
     Антитела к двуспиральной дсДНК (дсДНК-NcX), тест второго поколения (тест 01.02.15.125)
     Антитела к нуклеосомам, тест второго поколения (код 01.02.15.425)
     Обследование при СКВ (системной красной волчанке) код 01.02.15.230
     Дифференциальная диагностика СКВ и других ревматических заболеваний (код 01.02.15.430)
     Иммуноблот антинуклеарных антител (код 01.02.15.165)
     Иммуноблот антинуклеарных антител при склеродермии (код 01.02.15.535)
  Ревматоидный артрит и артропатии
     Диагностика ревматоидного артрита, критерии
     Диагностика ювенильного артрита
     Диагноз серонегативных артропатий
     АЦЦП анализ: Антитела к циклическому цитруллиновому пептиду, АЦЦП/ССP/ACPA (код 01.02.15.080)
     Антитела к модифицированному цитруллинированному виментину), АМЦВ/ MCV (код 01.02.15.405)
     Ревматоидный фактор (РФ), общее содержание (код 01.02.15.405)
     Антикератиновые антитела, АКА (код 01.02.15.065)
     Ревматоидный фактор класса IgA (код 01.02.15.585)
     Скрининг ревматоидного артрита (код 01.02.15.410)
     Типирование гена HLA B27 (код 01.02.15.530)
     Кристаллы в синовиальной жидкости: диагностика микрокристаллических артопатий (код 01.02.15.385)
  Антифосфолипидный синдром (АФС), патогенез и диагностика
     Критерии диагностики антифосфолипидного синдрома
     Антитела к кардиолипину (АКЛА) классов IgG и IgM (код 01.02.15.145)
     Антитела к бета-2 гликопротеину (код 01.02.15.225)
     Антитела к фосфатидилсерину-протромбину (PS-PT) код 01.02.15.615
     Антитела к аннексину V (А5), классов IgG и IgM
     Антитела к тромбоцитам класса IgG
     Иммуноблот антифосфолипидных антител IgG/IgM (код 01.02.15.875)
  Диагностика васкулитов и поражения почек, Антитела к цитоплазме нейтрофилов
     Классификация первичных васкулитов
     Диагностика васкулитов крупных сосудов
     Диагностика гранулематозных васкулитов
     Диагноз иммунокомплексных васкулитов
     Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА/ANCA) класса IgG (код 01.02.15.010)
     Антитела к эндотелию на клетках HUVEC (код 01.02.15.395)
     Антитела к протеиназе 3 (ПР-3/PR-3) класса IgG, код 01.02.15.140
     Антитела к миелопероксидазе (МПО), код 01.02.15.135
     Антитела к антигенам антинейтрофильных антител ANCA-панель (код 01.02.15.415)
     Диагностика гранулематозных васкулитов (код 01.02.15.035)
     Антитела к базальной мембране клубочка (код 01.02.15.085)
     Диагностика быстропрогрессирующего гломерулонефрита (код 01.02.15.090)
     Антитела к C1q фактору комплемента (код 01.02.15.365)
     Антитела к рецептору фосфолипазы А2 (PLA2R), диагностика мембранозного гломерулонефрита
     Антинейтрофильные антитела
  Аутоиммунные заболевания легких и сердца
     Активность АПФ (Ангиотензин-превращающий фермента), диагностика саркоидоза, код 01.02.15.370)
     Неоптерин в сыворотке крови (код 01.02.15.470)
     Антитела к миокарду (код 01.02.15.170)
     Диагностика воспалительных миокардиопатий (код 01.02.15.335)
  Аутоиммунные заболевания печени
     Антитела к гладким мышцам (F-актину), код 01.02.15.040
     Антитела к микросомам печени почек, LKM-1 (код 01.02.15.045)
     Антитела к митохондриям АМА (М1-М9), код 01.02.15.045
     Антитела к асиалогликопротеиновому рецептору (anti-ASGPR) класса IgG (01.02.15.635)
     Скрининг аутоиммунного поражения печени (01.02.15.060)
     Иммуноблот аутоантител при аутоиммунных заболеваниях печени (код 01.02.15.306)
     Развернутая серология аутоиммунных заболеваний печени
  Целиакия лабораторная диагностика, анализы у детей и взрослых
     Целиакия (глютеновая энтеропатия), определение и история описания
     Генетика целиакии - типирование HLA-DQ2 и HLA-DQ8 (тест 01.02.15.431) для определения риска целиакии
     Антитела к тканевой трансглютаминазе (ТТГ) класса IgA (TG2) код 01.02.15.190
     Антитела к тканевой трансглютаминазе класса IgG (код 01.02.15.185)
     Антитела к глиадину (дезаминированные пептиды глиадина) класса IgG (код 01.02.15.175)
     Морфология и клинические проявлении целиакии
     Распространенность и эпидемиология целиакии
     Антитела и критерии диагностики целиакии
     Антитела к эндомизию IgA (код 01.02.15.195)
     Антитела к дезамидированным пептидам глиадина (ДПГ) класса IgA (код 01.02.15.180)
     Антитела к ретикулину классов IgA и IgG (код 01.02.15.200)
     Скрининг целиакии (код 01.02.15.211)
     Серологическая диагностика (уточнение диагноза) целиакии (код 01.02.15.215)
     Полное обследование при целиакии, развернутая серология (код 01.02.15.221)
     Диагностика целиакия без боли у детей и взрослых
  Аутоиммунный гастрит и лактазная недостаточность
     Антитела к обкладочным (париетальным) клеткам желудка (код 01.02.15.050)
     Антитела к внутреннему фактору (фактору Кастла), код 01.02.15.545
     Диагностика аутоиммунного гастрита и пернициозной анемии (код 01.02.15.610)
     Альфа 1-антитрипсин в стуле, кишечная потеря белка
  Поражения ЖКТ, болезнь Крона, язвенный колит и аутоиммунный панкреатит
     Аутоиммунные заболевания и онкологические заболевания ЖКТ
     Скрытая кровь в стуле (FOB) в диагностике колоректального рака
     НПВС энтеропатия и фекальные биомаркеры
     Кальпротектин фекальный и другие биомаркеры воспаления при ВЗК
     Фекальный кальпротектин (код 01.02.15.550)
     Гемоглобин в стуле - FOBT (код 01.02.15.720)
     Скрининг заболеваний желудочно-кишечного тракта - FOBT и кальпротектин (код 01.02.15.735)
     Антитела к Saccharomyces cerevisiae (ASCA) и другие антигликановые антитела
     Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА) при ВЗК
     ASCA анализ: Антитела к сахаромицетам класса IgG (код 01.02.15.250)
     Антитинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА) класса IgA (код 01.02.15.460)
     Диагностики болезни Крона и язвенного колита (код 01.02.15.256)
     Антитела к бокаловидным клеткам кишечника
     Антитела к экзокринной части поджелудочной железы
     Антитела к GP2 антигену классов IgG и IgA
     IgG4-ассоциированный аутоиммунный панкреатит
     IgG4-ассоциированные заболевания: панкреатит, сухой синдром, ретроперитонеальный фиброз (болезнь Ормонда), тиреоидит (болезнь Риделя)
     Иммуноглобулин подкласс IgG4, диагностика аутоиммунного панкреатита (код 01.02.15.540)
  Аутоиммунные неврологические заболевания
     Олигоклональный иммуноглобулин IgG в ликворе и сыворотке крови (код 01.02.15.155)
     Антитела к аквапорину 4, диагностика оптиконевромиелита (болезни Девика) код 01.02.15.575
     Антитела к NMDA глютаматному рецептору
     Антинейрональные антитела, иммуноблот (код 01.02.15.400)
     Антитела к ганглиозидам, иммуноблот (код 01.02.15.620)
     Антитела к ацетилхолиновым рецепторам, АхР, AchR (код 01.02.15.625)
     Антитела к скелетным мышцам (код 01.02.15.115)
     Иммуноблот антител при полимиозите (код 01.02.15.320)
     Антитела к миелину (код 01.02.15.695)
  Аутоиммунные эндокринопатии
     Стимулирующие антитела к рецептору ТТГ (тиреотропного гормона), код 01.02.15.270
     Антитела к антигенам островковых клеток (GAD/IA2), код 01.02.15.570
     Антитела к островковым клеткам (ICA) код 01.02.15.570
     Антитела к инсулину, эндогенному (код 01.02.15.555)
     Антитела к глютаматдекарбоксилазе (GAD), код 01.02.15.560
     Антитела к тирозин-фосфатазе (IA-2), код 01.02.15.565
     Антитела к стероидпродуцирующим клеткам надпочечника (код 01.02.15.120)
     Антитела к стероид-продуцирующим клеткам яичка (код 01.02.15.445)
  Аутоиммунные заболевания и биопсия кожи
     Антитела к десмосомам (код 01.02.15.100)
     Антитела к базальной мембране кожи (код 01.02.15.105)
     Диагностика буллезных дерматозов (код 01.02.15.110)
     Антитела к десмоглеину-1 (код 01.02.15.590)
     Антитела к десмоглеину 3 (код 01.02.15.595)
     Антитела к белку ВР 180 (код 01.02.15.600)
     Антитела к белку ВР230 (код 01.02.15.605)
  Парапротеинемии и иммунофиксация
     Парапротеин, его свойства
     Миелома и другие парапротеинемии
     Скрининг парапротеинов (М-градиента) в сыворотке крови, иммунофиксации с поливалентной сывороткой (код 01.02.15.420)
     Иммунофиксация парапротеина (M-градиента) сыворотки крови с панелью антисывороток (IgG/A/M/E/D/k/l), код 01.02.15.655
     Свободные легкие цепи иммуноглобулинов при парапротеинемиях
     Диагностика амилоидоза: аспираты подкожного жира и мониторинг амилоидоза
  Биомаркеры аутоиммунных заболеваний
     Иммунные комплексы IgG, связывающие C1q
     Общая гемолитическая способность сыворотки (CH-50)
     Выявление иммунокомплексной патологии (С1q-ИК и СН-50)
     Ингибитор С1 эстеразы (С1INH)
     Определение неоптерина в сыворотке крови (тест 01.02.15.470)
  Генетика неврологических заболеваний (Нейрогенетика)
     Генодиагностика наследственных заболеваний
     Нейрогенетика, основные определения
     Экспансионные заболевания в неврологии и экспансии нуклеотидных повторов
     Диагностика болезни Гентингтона (код 01.02.15.750)
     Гентингтоноподобные заболевания 2-го (код 01.02.15.820) и 4-го (код 01.02.15.825) типов
     Дентаторубропаллидолюисова атрофия (ДРПЛА) - (код 01.02.15.830)
     Синдром ломкой Х-хромосомы, Синдром Мартина-Белла (код 01.02.15.880)
     Атаксия Фридрейха (код 01.02.15.755)
     Синдром тремора-атаксии (код 01.02.15.880)
     Миотоническая дистрофия 1 типа (01.02.15.745)
     Миотоническая дистрофия 2 типа (код 01.02.15.740)
     Окулофарингеальная миодистрофия (код 01.02.15.255)
     Спинальная мышечная атрофия, ассоциированная с геном SMN1 (код 01.02.15.860)
     Болезнь Кеннеди (код 01.02.05.250)
     Наследственный боковой амиотрофический склероз (код 01.02.15.860)
     Наследственная периферическая невропатия Шарко-Мари-Туза (код 01.02.15.765)
     Наследственная невропатия с подверженностью параличу от сдавления (код 01.02.15.765)
     Аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии
     Первичная дистония 1 типа (код 01.02.15.855)


для медицинских работников:
подписаться на рассылку

зарегистрируйте свою электронную почту на сайте и получайте дополнительные информационные материалы по аутоиммунной диагностике


Вход на сайт
Логин:
Пароль:

зарегистрироваться вспомнить пароль


где сдать анализ крови на тест анализы спб СПб инвитро Петербург Питер на целиакию аутоиммунные заболевания аутоантитела аутоиммунная диагностика Лапин autoimmun антиядерные лабораторная антинуклеарный фактор антинуклеарные антитела HEp-2 тип волчанка свечения амилоидоз склеродермия иммуноблот ревматоидный цитруллиновый расшифровка экстрагируемые скрининг заболевания смешанное системная СКВ артрит дсДНК CCP ССР АЦЦП саркоидоз антинейтрофильные криоглобулины гранулематозные АНФ АНЦА ANCA ENA иммунофиксация васкулиты Крона целиакия аутоиммунный печени язвенный колит глиадину трансглутаминазе стероидпродуцируюшим Вегенера яичника эндокринопатии пузырные пузырчатка пемфигоид рассеянный склероз миастения миелина белок олигоклональный изоэлектрофокусирования IgG IgA IgM легкие цепи полиневрит ганглиозидам полимиозит парапротеин миелома неоптерин островковые GAD антимитохондриальные гладкие скелетные мышцы ASCA колит антигену фосфолипидный синдром кардиолипину фосфолипидам гликопротеину нуклеосомам SSA SSB RNP Sm CENT Scl Jo-1 АМА антикератиновые антиперинуклеарный MCV LKM-1 рецептору иммунофлюоресценция ИФА иммунологическая лаборатория университет санкт-петербург павлова Чардж-Стросса полиангиит микрокристаллические первичный билиарный цирроз трансглутаминаза трансглютаминаза критерии ревматоидного артрита 2010 года СПб Питер Петербург нейрогенетика

Что ищут на нашем сайте:

хромато, HLA B27, десмосонам, антитела к протромбину, комплемент С1q, комплемент, аутоимунный тиреоидит, кардиологические, холангит, иммунохимический тест на скрытую к, антивиоральные антитела, антитела к ацетилхолиновым рецепт, антикератиновые правила забора, дбст, комплексный тест диагностики расс, аортоартериит Такаясу, антитела к нативной ДНК, анти DND screen, анализ антитела к рецепторам ттг, денатурированная, иммунология.

Поражения ЖКТ, болезнь Крона, язвенный колит и аутоиммунный панкреатит
Скрытая кровь в стуле (FOB) в диагностике колоректального рака

ДИАГНОСТИКА КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА И ПРИЧИНЫ КРОВОТЕЧЕНИЙ ИЗ КИШЕЧНИКА  С ПОМОЩЬЮ ТЕСТА НА СКРЫТУЮ КРОВЬ В СТУЛЕ (FOB-теста)

Колоректальный рак развивается медленно в течение 10-15 лет, что оставляет возможность для раннего его выявления и даже предупреждения. При своевременно проведенном лечении 5-ти летняя выживаемость от колоректального рака составляет 90% при локализованной болезни (опухоль in situ) и только 68% для болезни с вовлечением лимфоузлов брызжейки кишки. А если присутствуют отдаленные метастазы, то выживаемость составляет только 10% (179). Низкая выживаемость после появления метастазов настраивает онкологов на предупреждение заболевания (92). Скринирование населения и удаление аденом является эффективным мероприятием. Однако скрининг сдерживается недостаточной  готовностью среди населения, недовольных неудобствами традиционно используемых средств: фиброгастодуоденоскопией и колоноскопией. Колоноскопия с обычной макроскопией помогает предсказать неоплазию при обнаружении полипов, укорочения кишки, тубулярной аденомы или сегментов тяжелого воспаления. Признаки предшествующего  или текущего воспаления предсказывает повышенный риск. Макроскопическое отсутствие изменений означает снижение риска до популяционного (177).

Ценность своевременного скрининга доказывается тем фактом, что большое рандомизированное контролируемое скринирование, при котором проводилась единственная сигмоидоскопия,  привело к уменьшению смертности от колоректального рака на  31% (183). 

Пожилой возраст, при котором частота колоректального рака выше, к сожалению, обратно коррелирует с частотой  скрининга, и эту тенденцию предлагается устранить с помощью новых лабораторных подходов (180). Доказано, что возраст не оказывает влияние на диагностику, поскольку не выявлено существенных особенностей в клинике колоректального рака у лиц старше и младше 40 лет (178). В этом исследовании не найдено различия по характеристикам опухоли и выживаемости у пациентов с колоректальным раком менее 40 лет сравнительно с больными старше 40 лет.  Семейный анамнез колоректального рака и предрасполагающие состояния у молодых лиц определяет необходимость скринирования колоректального рака у молодых пациентов (182).

Основу скрининга в настоящее время составляет исследование кала на скрытую кровь (тест 01.02.15.670), кроме того он может быть дополнен тестом для определения причин кровотечения и воспаления в стенки кишки - исследованием фекального кальпротектина (тест 01.02.15.550). Неясное желудочно-кишечное кровотечение определяется как повторное или персистирующее кровотечение или железодефицитная анемия после негативных результатов ФГДС и колоноскопии (184). Можно выделить также явное и скрытое неясное желудочно-кишечное кровотечение. Явное по клинически очевидным признакам (haematemesis, melaenaorhaematochezia), а скрытое - по результатам положительного теста на скрытую кровь в стуле (FOB-тест).   Неясные кровотечения составляют примерно 5% желудочно-кишечных кровотечений (184).

Но их причины весьма разнообразны, что приходится учитывать как для дифференциального диагноза , так и при оценке результатов гемоглобина в стуле FOBT (184).  Скрытое кровотечение определяется как кровотечение, не видимое для субъекта, в то время как неясное кровотечение определяется как персистирующее или повторное кровотечение, которое не имеет ясного источника, выявленного при первоначальном обследовании с использованием ФГДС и колоноскопии. Неясное кровотечение может быть скрытным, если не видимо или явным, если оно проявляется длительным пассажем видимой крови (185).

Причины неясного или скрытного кишечного кровотечения (модифицировано, 184. 185)

Тонкая кишка:  дуоденит, целиакия, дивертикул Мекеля, болезнь Крона, гемобилия, вирсунгорагия, радиационный энтерит

Толстая кишка: дивертикулез, ишемический колит, язвенный колит, инфекции (анкилостомоз,  трихоцефалёз, стронгилоидоз, аскаридоз, туберкулезный энтероколит, амебиаз, цитомегаловирусная инфекция), аденокарцинома, семейный аденоматоз  

Прямая кишка: рак, трещины, геморрой

Смешанные локализации : сосудистые эктазии, аспирин-НПВС энтеропатия,  амилоидоз, аорто-кишечная фистула, лимфома, лейомиома, лейомиосаркома, карциноидный синдром,  мезенхимальные опухоли, Ослера – Рендю – Вебера синдром, геморагический васкулит Шенлейна-Геноха,  болезнь Виллебранда

ВЫВОДЫ:

1.       Скрытые кровотечения позволяют заподозрить наличие аденоматозных полипов или колоректального рака 

2.       FOB тест определяет наличие скрытого кровотечения, которое достаточно постоянно обнаруживают  при раке. 

3.       При положительных результатах теста на скрытую кровь в стуле FOBTа следует учитывать множество других причин неясных и скрытых кровотечений из кишечника.

СКРИНИНГ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА С ПОМОЩЬЮ ТЕСТА НА СКРЫТУЮ КРОВЬ В СТУЛЕ (FOBT)

Колоректальный рак (КР) является второй ведущей причиной смертей от рака в США среди мужчин и женщин (188). В настоящее время у около 5% лиц среднего риска ежегодно развивается КР. Прогноз зависит от стадии рака во время диагноза. Удаление его предшественников (т.е. аденом) приводит к понижению частоты КР и смертности от него. FITи сигмоидоскопия оказались единственными скринирующими методами, с помощью которых было продемонстрировано уменьшение смертности за 10 лет наблюдения (192). Совет Европы рекомендовал скринировать население все стран Европы от КР с помощью теста на скрытую кровь в стуле – гемоглобина в стуле FOBT - тест 01.02.15.720 (193).

Соединенное Королевство, Франция , Финляндия и Австралия обеспечены национальной скринирующей программой рака кишечника (190). Некоторые  страны, включая Германию, США и Италию рекомендуют проведение скрининга на рак, но  организованной национальной программы пока нет. В последние несколько лет изучается целесообразность , согласие население и вопросы цены/эффективности для разработки  национальной скринирующей программы в Нидерландах.

FOBT или FOВ - тест (иногда также называют Fecal immunochemical test - FIT) умеренно чувствительный, однако высоко специфичный и имеет высокую диагностическую точность для определения КР (206). Диагностические возможности FOB зависят от нормативов (cut-off value) для результатов позитивного теста. FOB наиболее чувствителен для выявления как КР, так и аденом . Многие FITs требуют только 1-2 образца стула , ни один не требует ограничения в питании или лекарствах , отличаются легкостью использования. В 2008 несколько профессиональных обществ США предложили использовать только FOB ввиду его высоких характеристик и потенциала выявления рака. Страны в Европе и Азии адаптировали свои поисковые программы рака, ориентируясь на FOB . Однако диагностические характеристики этих тестов трудно оценивать, и опубликованная чувствительность колеблется  от 25% до  100% для КР, а специфичность, превышает  90% . Отсутствие точных оценок чувствительности заставило провести мета-анализ (206).

В проведенном мета-анализе было подтверждено, что накопленная чувствительность и специфичность для FOBT при колоректального рака была примерно 79% и 94%. Удивительно, но повышение числа FOB положителных образцов не отражалась на чувствительности , специфичности и предсказательных значениях . Одно исследование для определения КР было решающим , приводя к оптимизации организации повторных обследований ежегодно или дважды в год . Не удивительно , что специфичность улучшалась при более низких показателях cutoffvalues для позитивного теста, но с соответствующим снижением в специфичности. Более важно, что чувствительность оценивается более однородно после определенной стратификации  cutoff и выбора FOB и уменьшается соответственно с 89%, 70%, и  67% при cut-off values менее, чем 20 μg/g и 20 до 50 μg/g  и выше чем 50 μg/g, соответственно.  Хотя исследование не выявило оптимального норматива для скринига рака, но cutoffvalue менее чем 20 μg/g имеет наилучшую комбинацию чувствительности и специфичности для КР (89% и 91% ). В целом, не обнаружено простого коммерческого бренда для FOBT, который бы производился лучше или хуже, чем другие для определения КР, но эти данные надо интерпретировать с осторожностью, поскольку редко выполнялись прямые (head-to-head) сравнения (206).Определен базальный уровень гемоглобина в кале (FOB), который отражает физиологическую потерю крови в виде порога количественного определения гемоглобина 75 ng/mL (207).

Раннее выявление предраковых заболеваний является важным средством для снижения  заболеваемости и смертности. Американским Раковом Обществом предлагается  пять различных скринирующих программ для взрослых в возрасте 50 лет и старше. Оптимальная эффективность скринирующих программ зависит от точности используемых тестов. Точный скринирующий тест должен иметь высокую чувствительность (позитивность), когда аденоматозный полип или рак присутствует, и высокую специфичность (негативность) в их отсутствии. В апреле 2002 года Общество пришло к заключению, что иммуннохимический тест скрытой в кале крови имеет определенные преимущества перед другими тестами и заслуживает ревизии в руководствах по выявлению скрытой крови. Основные преимущества заключаются в повышении чувствительности и специфичности и отсутствию необходимости в ограничении питания при его проведении, что делает тест более удобным для использования (188).

В настоящее время у около 5% лиц среднего риска развивается КР. Прогноз зависит от стадии рака во время диагноза. Удаление его предшественников (т.е. аденом) приводит к понижению частоты  КР и смертности от него  (192).

Скринирование колоректального рака, используя удобный тест 01.02.15. уменьшает смертность, связанную с раком, на 33% в рандомизированных исследованиях. Однако соотношение  цена/эффективность  было найдено низким (189).  Недавно разработанный фекальный иммуннохимический тест (FIT) является ценной заменой гваяковая пробе на железо вследствие более высокой специфичности, поскольку гаваяковая проба требует строгой диеты для исключения железо-содержащих продуктов. В исследования FOB-тест продемонстрировал более высокую чувствительность по сравнению с тестом на железов  стуле для диагноситки колоректального рака у асимптоматической популяции.  Исследования по принципу случай-контроль  подтвердили, что скрининг посредством FOBT может уменьшить смертность от колоректального рака на 60 % и более.  Тест был включен в Национальную скринирующую программу в ряде стран Европы и Японии.  Однако частота позитивных результатов  варьировала  согласно условиям проведения в различных организациях.  Поэтому технические факторы вносят вклад в частоту позитивности FOBT в скринирующих программах (189). 

В результате FOBT оказался единственным скринирующим методом для документированного уменьшения смертности от колоректального рака в рандомизированных контролируемых исследованиях. Проведение  FOBT раз в два года снизил смертность от КР на 14% за период 10 лет без доказательного влияния на смертность от КР свыше этого периода. Не было выявлено независимых предикторов для того, чтобы выявить подгруппы субъектов, находящихся в среднем и высоком риске (191).  Мета-анализ результатов исследований по скринингу аденокарциномы с использованием FOBT показал 16% уменьшение смертности после нескольков туров скринuf (192).

Как проводить скрининг колоректального рака с помощью теста на скрытую кровь в стуле?

Два больших законченных исследования продемонстрировали высокую частоту участия населения в программах скрининга рака, основанных на определении FOBT по сравнению с другим методом, основанным на определение железа в стуле (гуаяковой реакции) 60% и 62%, против 47% и 50%. Это обусловлено большей простотой теста и отсутствием необходимости соблюдать диету. Причем частота выявления рака и аденоматозных полипов была значительно выше при иммуннологическом FOBT скрининге по сравнению гуаяковом скрининге: 2.4% и 5.5% против 1.1% и 1.2% (193). Авторы исследования признают, что эффективность программ скрининга населения на колоректальный рак, основанных на выполнении FOBT-теста, зависит от готовности участников повторять исследование с регулярными интервалами.

Колоноскопия рекомендуется как стратегический выбор для скрининга родственников первой степени родства с больными КР (194). В этом пилотном исследовании проводилась оценка точности теста по определению гемоглобина в кале, основанному на латексной агглютинации  или LA-FOBT, для выявления рака или аденоматозного полипа > или =1 см, ворсинчатого строения или с дисплазией высокой степени у асимптоматических родственников первой степени родства с больными КР. Данные этого теста сопоставляли с результатами колоноскопии. LA-FOBT определила 10 из 12 (83%) развитых аденом, показав чувствительность, специфичность, позитивное предсказательное значение и негативное предсказательное значение 83, 91, 53 и 98%, соотвественно. В целом, примерно 80% колоноскопий можно заменить скринигом с использованием LA-FOBT или его аналога. Одноразовое скринирование с LA-FOBT успешно определяет развитые колоректальные аденомы и может сделать колоноскопии мало необходимыми у родственников первой линии родства с больными КР (194).

Как ежегодные, так и двухлетний повтор тестов на скрытую кровь в кале уменьшают смертность от рака толстой кишки (195). Проводили основанным на гваяковой смоле тестировании на протяжении 18 лет и выявили 1359 новых случаев колоректально рака , 435 в ежегодной группе, 435 в двухлетней группе и 507 в контрольной группе. Кумулятивная частота выявленного  рака по сравнению с контрольной группой была 0.80 и 0.83 для годичной и двухгодичных групп соответственно. Число позитивных результатов наиболее ценно для выявления как рака прямой кишки, так и для полипов по меньше мере 1 см в диаметре. Использование ежегодного или двухлетнего тестирования скрытой крови значительно уменьшает встречаемость колоректального рака, так как можно установить предрак на стадии полипа (195).

Тест на скрытую кровь в стуле (FOBT-тест) селективен для кровотечения из толстой кишки, поскольку глобин из верхних отделов желудочно-кишечного тракта быстро разрушается переваривающими протеолитическими ферментами(196). Даже 100 мл выпитой крови не определяется иммунохимическими методами. FOBT, однако, клинически не специфичен , поскольку не только неопластические, но и доброкачественные изменения также могут кровоточить (197). Много факторов других, чем КР, может влиять на результаты FOB. Позитивные тесты более часты у мужчин, чем у женщин, у пожилых  и у более социально незащищенных (197).

Время  между сбором и проведением теста не оказывало значительного влияния на результаты теста (198). Но согласно  работам vanRossumLG, vanRijnAF, vanOijenMG, etal. False negative fecal occult blood tests due to delayed sample return in colorectal cancer screening. Int J Cancer. 2009;125:746–750 иBrown LF, Fraser CG. Effect of delay in sampling on haemoglobin determined by faecal immunochemical tests. AnnClinBiochem. 2008;45:604–605 имеется риск распада гемоглобина при задержке исследования полученных лабораторией образцов (198).

Внешняя температура может нарушать позитивность FOBT, поскольку исследования invitro подтвердили, что уровень гемоглобина в кале падает при температуре свыше 20 градусов  в результате разложения . Это подтверждено популяционными скрининг программами, где  выполненные в летние месяцы исследования ассоциируются со снижением позитивной частоты для FOBT.  В соответствии с этими данными в Австралии избегают проводить FOB во время лета. Дополнительно не неопластическими факторами являются лекарства, это использование антитромбоцитарных лекарств, которые увеличивает позитивность,  как и кровотечения из доброкачественных источников (198).
FOBT является удобным средство для скрининга при асимптоматичных кровотечениях. Когда результат  оказывается положительным, колоноскопия является стратегией выбора для исследования источника кровотечения. Однако у 13%–42% больных с положительным тестом имеются негативные результаты колоноскопии. Наиболее частой причиной являются кровотечения из геморроидальных вен - это обычная причина ложно-положительных результатов. Распространенность геморроя  была сходной среди лиц с положительными и отрицательными результатами. Поэтому геморрой не может объяснить всех ложно-положительных результатов FOBT или мешать показаниям к колоноскопии (199).

Предшеcтвующими исследованиями было показано, что FOBT имеет преимущество в определении кровотечения в нижних частях желудочно-кишечного тракта даже при одновременном кровотечении в верхних частях (199). Было проведено большое популяционное исследование на Тайване среди асимптоматических лиц с помощью FOBT, колоноскопии и ФГДС между августом  2007 и июлем 2009. Исследователи изучали наличие изменений в желудочно-кишечном тракте среди лиц с положительным и отрицательным результатом теста FOB-теста. Среди 2796 участников, 397 (14.2%) имели положительный результат. Чувствительность теста для предсказанных поражений нижнего отдела была 24.3%, специфичность 89.0%, позитивное предсказательное значение 41.3%, негативное предск. значение 78.7%.  Наличие поражений нижних отделов ЖКТ было выше у лиц с позитивным результатом теста , чем среди лиц с негативными результатами теста (41.3% против 21.3%, p< 0.001). Среди всех обследованных больных с раком толстой кишки в 96,4% (27/28) имелся положительный результат FOB-тест, и ни у кого из 3 больных с раком пищевода или желудка не было положительного результата (p< 0.001). Среди тех, у кого были негативные результаты колоноскопии , факторами риска ложно-положительных результатов были использование аспирина и низкая концентрация гемоглобина (199).

Определенный эффект на результаты FOB-теста имеет прием антитромбоцитарных лекарств. Исследованиями, проведенными на западных странах, было показано, что такое использование увеличивает чувствительность теста в определении рака толстой кишки с отсутствующими или минимальными изменениями в специфичности. Исследования показывают, что хотя небольшая часть участников использует антитромбоцитарные средства, но среди них ложно-позитивный тест значимо увеличился, так что чувствительность теста возросла (32.3% против 24.3% для всей изученной популяции ), но специфичность уменьшилась (72.9% против 89.0%) (199).

Фекальный иммунохимический тест (FIT или FOBT) для исследования гемоглобина в стуле с сокращенным названием FOB-тест был рекомендован как предпочтительное наименование World Endoscopy Organization (WEO) в 2012 году, чтобы избежать путаницы с другими подобными тестами (200).

FOB-тест использует антитела, специфичные для гемоглобина человека. При этом тесте подходящие моноклональные или поликлональные антитела могут распознавать и быть связаны с интактным компонентом глобина человека. Используя меченые антитела, связанный антитело-гемоглобин комплекс может быть определен и измерен различными техническими средствами. Это подтверждает или отрицает наличие скрытой крови в исследуемом образце. FIT/FOBT техника аналитически чувствительна к малым концентрациям гемоглобина и маловероятно к другим составляющим белкам в кале. Анализ чувствительности и специфичности означает, что FIT/FOBT может определить малые уровни кровотечения и поэтому малые энтеропатии, малые аденомы и раки, и число ложно положительных результатов  уменьшено для заданной концентрации гемоглобина. В то время как компонент гема гемоглобина есть относительно устойчивая молекула и может оставаться интактной при контакте с окислителями даже после прохождения всей длины желудочно-кишечного тракта, то гемоглобин, определяемый FIT, склонен к расщеплению ферментами протеазами. Это свойство делает FOB-тест органо-специфичным для нижнего отдела кишечника, а не для желудка и двенадцатиперстной кишки.Остается открытым вопрос относительно количества проб для надежности теста: одно-двух или трехдневное проведение FOBT. Большинство авторов склоняется к тому ,что разового исследования для целей скрининга достаточно (опухоли и большие полипы кровоточат постоянно), однако двухразовое обследование значительно повышает число диагностических находок (см. ниже). 

FOBT-тест производится двумя разными аналитическими техниками посредством иммунохроматографического и иммунотурбидометрического анализа. Имунохроматографическим анализ основан хроматографическом принципе, при котором используется гемоглобин из кала и пассивный ток растворителя (боковой)  вдоль приготовленного материала (хроматографически). Гемоглобин, захваченный антителами, становится  видимым с помощью окрашивания (200). Иммунотурбидометричекий анализ позволяет  использовать малые объемы образца при условии его своевременной транспортировки в лабораторию. При этом используются разные подходы к контролю размеров образца, и не один из них не является абсолютно точным. Требуется обеспечить стабильность доставляемого кала, и это  достигается различными путями с различным успехом (200).

Надо отметить разное качество продукции для FOBT. Пять продуктов обнаружили примерно одни результаты для скринига КР: чувствительность от 98.1% до 98.8% и специфичность от 98.1% до 99.6%. Но некоторые наборы имеют низкую чувствительность и специфичность и, вероятно, не должны быть использованы для скрининга населения или решения исследовательских задач  (201)

Помимо выбора количественного или качественного способа FOBT, другим важным вопросом является число FOBT образцов для оптимальной чувствительности и специфичности. Клинические трайлы устанавливают  2-х или 3-дневный сбор образцов стула для определения скрытой крови из колоректальных полипов и рака, поскольку полип или раковая опухоль не постоянно кровоточили во время сбора образцов. Для определения рака, чувствительность оценивается как 56% для однодневного  FOB-тест, 83% для  2-х дневного FIT и 89% для 3-дневных образцов кала для FOB-теста.  Однако целый ряд исследований по тактике исследования FOBT предусматривает однодневный сбор, что может приводить, по мнению авторов, к ложно- негативным результатам (201).

Имеется недостаточно информации относительно FOBT при скрининге КР. Поэтому определяли точность, необходимое число тестов для заключения и цену (202). Было выполнено мультицентровое проспективное двойное слепое диагностическое исследование лиц первой степени родства КР, направленных на колоноскопию . Два образца стула было собрано и определяли наивысшее значение по двум тестам. FIT проводили количественным методом, используя автоматический OCsensorTM (EikenChemical, Tokyo, Japan) без специальной диеты и ограничения медикаментов. Всего обследовано 595 лиц, кровоточащие полипы и КР впоследствии с помощью колоноскопии были найдены у 64 (10.8%) и 6 (1%) пациентов соответственно. ДляКРдиагнозаFIT1 AUC был0.96 (95% confidence interval (CI): 0.95–0.98) иFITmax AUC был  0.95 (95% CI: 0.93–0.97). Для диагноза аденом  FIT1 andFITmaxAUC был 0.74 (95% CI: 0.66–0.82). Наилучшая точка cutoff оказалась равной 115 ng/ml. Концентрация гемоглобина в кале было значительно выше среди пациентов с КР или  аденомами по сравнению с субъектами без аденом и неоплазии. Напротив, не было обнаружено значительной разности между лицами с КР и кровоточащими аденомами .  Поэтому FOB-тест показал высокую точность для определения КР при семейном скринировании. Выполнение двух тестов не улучшало диагностическую точность, но повышало цену исследования (202).

Много исследований оценивало диагностическую точность полуколичественного определения и показали, что FOBT высоко-чувствительно для колоректального рака. Полуколичественный FOBT оказался по соотношению цена/эффективность пригоден для скрининга КР.

Пилотное исследование, проведенное в Испании, с  верхней границей нормы 50 ng/ml  показало высокую чувствительность (83%) и специфичность (91%) для F в определении кровоточащих аденом у индивидуумов с семейной историей КР (203).

Обнаружени гемоглобина в стуле не является абсолютно специфичным тестом для диагностике КР, если он найден положительным, то наличие КР должно быть подтверждено прямым структурным исследованием таким, как колоноскопия  (204). FOBT тест может дать ложно положительное заключение при кровотечении, обусловленном колитом или геморроем. Он также может не определять предопухолевые аденоматозные полипы, поскольку кровотечение не всегда определяется при наличии этих состояний. Относительно фекальных тестов в целом, возможности для предупреждения КР могут оказаться ограниченными и случайными, и поэтому они не должны рекомендоваться как соло скринирующий тест (204).

Главный недостаток FOBT состоит в том, что большинство  аденом и ранних стадий КР не сопровождаются достаточным кровотечением, чтобы быть обнаруженными эти тестом (205). Теоретически повторное скринирование может исправить это недостаток, однако в реальной жизни желание участия в процедуре у тестируемых со временем уменьшается. Те, у кого аденома или КР были обнаружены, могут подвергнуться колоноскопии  вместо того, чтобы повторять FIT, так что частота положительных тестов в кале тоже со временем уменьшается. Снижение как участия, так и положительных результатов уменьшает определение в эффективность скрининга в целом. Поэтому после первоначального негативного результата является необходимым идентифицировать участников, которые имеют повышенный риск позитивного результата в дальнейшем таким образом, чтобы ресурсы скрининга могли быть распределены более эффективно. В настоящее время большинство скринирующих программ есть количественные FIT. Однако качественные FOB-тесты являются коммерчески пригодными и сравнимы с количественными FIT . Качественные FOB имеют преимущество быть дешевле, проще и  выполняемы в офисе, однако, имеется несколько исследований, направленных на изучение качественных тестов в скрининг программах, особенно с низкими предписанными cut-off концентрациями (205).

 Интервал между обследованиями не превышающий 2 года достаточен при негативном тесте. Хотя текущие руководства по скринингу не выносят возраст и пол специально, но пожилой возраст и мужской пол тесно связано с повышенным риском колоректальной опухоли. Получив негативный результат при первом обследовании, следует учитывать, что пожилой возраст и мужской пол ассоциированы с положительны результатом при повторном исследовании, однако при возрасте участников свыше 60 лет гендерное различие уже незаметно. В исследовании, проведенном в Германии, показано, что время перехода от аденомы до колоректального рака в возрастной группе 55 -59  лет и в группе 80 лет были 2.6% и 5.6% соответственно для женщин и 2.6% и  5.1%, соответственно для мужчин , указывая на строгий градиент по возрасту. В другом исследовании у мужчин частота колоректального рака и аденом опережала показатели у женщин на 3.4 и 6.9 лет ранее (205). 

ВЫВОДЫ

1.    FOB –тест умеренно чувствительный, высоко специфичный тест и рекомендуется для определения КР и предраковых состояний (206). Диагностические возможности FOBT для скринга колоректального рака  зависят от нормативов  для результатов позитивного теста. FOBT наиболее чувствителен для выявления как КР, так и кровоточащих аденом .

2.    Скринирование может осуществляться как количественным автоматизирвоанным,  так и полуколичественным методами  

3.    Семейный анамнез колоректально рака, пожилой возраст и мужской пол  признаны факторами высокого риска для колоректального рака. 

4.    Достаточно раз в год поводить скриниг у лиц с факторами высокого риска и раз в два года у лиц среднего риска.

5.    FOBT не может выявлять переваренный гемоглобин, поэтому он не способен обнаруживать кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (196).

6.    FOB-тест клинически не специфичен , поскольку не только неопластические, но и доброкачественные изменения в кишечнике также могут кровоточить (197). Дополнительными  факторами кровопотерь являются антитромбоцитарные лекарства (аспирин, клопидогрель), которые увеличивает позитивность теста (198, 199).

7.       Проведение теста требует сокращения времени хранения проб. Пробы рекомендуется сохранять в холодильнике.

8.       FOB-тест это все же неспецифический тест и биомаркер КР, поэтому если он найден положительным, то наличие КР должно быть подтверждено прямым структурным исследованием таким, как колоноскопия (204). FOBT может дать ложно положительное заключение при кровотечении, обусловленном колитом или геморроем. Он также может не определять предопухолевые аденоматозные полипы, поскольку кровотечение не всегда определяется при наличии этих состояний. Относительно фекальных тестов в целом, возможности для предупреждения КР могут оказаться ограниченными и случайными, и поэтому они не должны рекомендоваться как соло скринирующий тест (204). Представляет интерес использовать кальпротектин для повышения надежности скринирования скрытых кровотечений из толстой кишки. 

АСПИРИН И КИШЕЧНЫЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ

Аспирин исключительно широко принимается пациентами во всех странах мира для предупреждения повторных инфарктов и ишемических инсультов (55). Многочисленными исследованиями, в частности, проведенными мета-анализами между 2009 и 2012 годами, охватившими около 100 000 лиц, было найдено, что аспирин уменьшает вероятность развития нефатального инфаркта миокарда  (56). Кроме того, возможно умеренно снижает общую смертность от всех причин. Аспирин уменьшает частоту ишемического инсульта, но увеличивает вероятность геморрагического инсульта и кровотечений. В целях  безопасного приема препарата самым простым решением является уменьшение дозы до минимально эффективных. Малые дозы аспирина составляют 75-325 мг/день принимаемые самостоятельно или в комбинации с другими медикаментами. Испанские исследователи отобрали 10 электронных баз данных назначения аспирина до октября 2010 г. Оказалось, что малые дозы все равно увеличивают риск кровотечений, особенно в комбинации с клопидогрелом и антикоагулянтами, хотя гастропротекторы могут снижать риск кровотечений (62). Появилось предложение комбинировать аспирин с гастропротекторами, такими как ингибиторы протонной помпы, особенно для лиц с высоким риском кровотечений (43).

Назначение аспирина для первичной профилактики инфарктов и инсультов окружено массой оговорок и исключений на самом высоком уровне Международных Сообществ и Экспертов с основной целью – предусмотреть и исключить вероятность  кровотечений.  

Согласно заключению Европейского Общества кардиологов   аспирин, как и клопидогрель не может быть рекомендован для первичной профилактики у больных без очевидной ИБС из-за повышенного риска больших кровотечений. Антитромбоцитарная терапия с аспирином не может быть рекомендована больным с диабетом, у которых нет клинических доказательств атеросклеротической болезни. В порядке исключения антитробоцитарная  терапия может назначаться гипертоникам без ИБС в анамнезе, но с пониженной почечной функций или высоким риском ИБС по таблицам (43, 59).

Американская диабетическая ассоциация (ADA) рассматривает аспириновую терапию  в дозе 75–162 мг/ сутки как первичную превентивную стратегию у лиц с СД 1 – 2 типа с повышенным риском ИБС (10-летний риск 10 %). Это включает большинство мужчин 50 лет или женщин 60 лет с , по меньшей мере, с  одним дополнительным фактором риска (семейный анамнез, гипертензия, курение, дислипидемия, альбуминурия) (43).
Американский колледж пульмонологов  (ACCP) считает, что лицам 50 лет и старше без симптомов ИБС показаны низкие дозы аспирина 75–100 мг в  сутки (43)

Американская ассоциация кардиологов/Американская ассоциация инсультов (AHA/ASA) рекомендует назначение аспирина лицам с 10-летним риском ИБС  6–10%, у которых преимущества перевешивают риск от  лечения. Аспирин может быть полезен для предупреждения первого инсульта среди женщин, чей риск достаточно высок. Не следует использовать  для предупреждения первого инсульта у лиц с диабетом или асимптоматичной атеросклеротической болезнью ног (43).

Согласно Европейскому руководству по предупреждению кардиоваскулярных заболеваний  2012 года, аспирин не может быть рекомендован для первичной профилактики из-за возрастающего риска больших кровотечений (53). 

В целом, для обеспечения эффекта постоянного приема  преимущества аспирина должны оказаться  выше риска кровотечений у внешне здоровых лиц, имеющих повышенный риск ИБС согласно карт риска, или имеющих умеренный риск как ИБС, так и колоректального рака. 

У пациентов с предшествующими кровоточащими язвами предлагают назначать комбинацию коксибов и ингибиторов протонной помпы и обследовать больных на хеликобактерную инфекцию, если предстоит лечение аспирином (44). Риск гастропатии при комбинированной терапии аспирином и коксибами может быть ниже, чем при назначении традиционных НПВС с сочетании с аспирином, но все больные получают преимущество от ингибиторов протонной помпы. Если риск энтеропатии высок, но лучше использовать аспирин и коксиб в сочетании с ингибиторами протонной помпы, что будет предупреждать НПВС вызываемую диспепсию (44).

Защитное действие аспирина от колоректального рака  

Химиопрофилактикаи колоректального рака является другим ценным эффектом аспирина(41). Традиционные НПВС, особенно сулиндак и селективный ЦОГ- 2 ингибитор целебрекс  могут назначаться пациентам с высоким риском рака, но эти лекарства не обеспечивают одновременной кардиопротекции  в отличие от аспирина (41). Рандомизированные трайлы показали, что аспирин уменьшает риск возврата колоректальных аденом при семейном аденоматозе и раке в анамнезе (40). Регулярное использование аспирина, как и  НПВС устойчиво сочетается  с пониженным риском колоректального рака, особенно после длительного приема препарата в течение 10 лет и более без каких либо различий между аспирином и другими НПВС  и без связи с возрастом, полом, расой или семейным анамнезом, местом расположения или агрессивностью течения рака. 

Однако в плане профилактики аспирином  колоректального рака остаются очевидные проблемы. Хотя при многочисленных эпидемиологических исследованиях доказано предупреждение колоректального рака  аспирином, но угроза кровотечений тормозит внедрение первичной профилактики  у предрасположенных лиц (52).  В целом нужно, чтобы преимуществ было больше, чем высокий риск кровотечений. Если относительно преимуществ назначения проблема более или менее ясна, то с точки зрения риска все очень неопределенно из-за отсутствия клинических проявлений часто до момента непосредственной катастрофы - кровотечения. Тем более в расчете на 5-10 летний период постоянного приема аспирина с гипотетичным  уменьшением рака на 10%. Известен один показатель риска кровотечений  - это возраст. Но влияние коморбидных состояний (например, неконтролируемая гипертензия, нарушение функций печени, хеликобактерная инфекция и т.д.), как и влияние длительности приема и дозы аспирина на риск кровотечения все равно не определены до конца (43).  

Вначале был установлен положительный эффект при использовании 300 мг и более аспирина в день с отсутствием или непостоянными результатами при низких дозах или менее частых приемах.  В 2007 году еще представляли невозможным, что доза аспирина в 75– 100 мг в день, рекомендуемая для защиты коронарных артерий, могла угнетать  карциногенез. Признавалось, что только использование 300-500 мг аспирина в сутки свыше 5 лет эффективно для первичной профилактики колоректального рака продолжительностью около 10 лет (40). Дозы аспирина более 500 мг в сутки действительно надежно уменьшают вероятность колоректального рака,  но кровотечения при таких дозах  ограничили его использование (49). Было установлено, что аспирин  уменьшает риск рака проксимальной части, но не дистальной части толстой кишки. Но при приеме аспирина в течение 5 лет и более уменьшается также риск рака проксимального отдела толстой кишки и риск рака прямой кишки. Не было найдено защитного эффекта  от доз менее 75 мг, а в одном из исследований, проведенных в Дании,  было найдено даже увеличение частоты колоректального рака при дозе 30 мг по сравнению с 283 мг аспирина в день.  Важным моментом  является положительное профилактическое влияние на проксимальный отдел толстой кишки, труднее достижимой для обследования при колоноскопии (49) Но долговременная эффективность малых доз (от 75  до 300 мг аспирина в день) представлялась невероятной. Лишь в последние годы по суммарной статистике шести трайлов, насчитывающих в общей сложности  35 535 участников, было  установлено, что  ежедневное применение  малых доз аспирина уменьшает частоту рака сроком до 3 лет после окончания приема как у женщин, так и у мужчин, но риск больших желудочно-кишечных кровотечений исключить при этом невозможно (51). Менее частое назначение аспирина, например, каждый второй день может быть альтернативным режимом, но не ясно как это скажется на профилактическом эффекте (42) .

Установлено, что преимущества от приема увеличиваются с длительностью лечения. При приеме аспирина 4 года в дозе свыше 75 мг более 25 тыс. пациентами профилактическое действие распростраанялось не только на колоректальный рак , но и на рак желудка и рака простаты (50).

Недостаточно  изученным долгие годы оставался вопрос относительно того, каким образом малые дозы аспирина вызывают кровотечения. Разрешить оказалось возможным с появлением нового метода – капсульной эндоскопии.  Для выяснения действия малых доз 20 волонтерам проводили видиокапсульную эндоскопию, определяли кальпротектин в кале и тесты проницаемости (по сукрозе и лактулоза /маннитол отношению) до и после 100 мг защищенного от желудочного сока аспирина в течение 14 дней (54). Изменения после аспирина были установлены у 10 лиц (50%) с повреждением слизистой тонкой кишки (у 6 лиц возникли петехии, у 3-х - эрозии и у одного испытуемого - признаки кровотечения из двух язв). Среднее значение лактулоза/маннитол  0.021  (размах 0.011-0.045) увеличилось после приема аспирина  до 0.036, (размах 0.007-0.258) и  лактулоза/маннитол отношение после приема аспирина было выше верхнего норматива  (>0,025)  у 10 из 20 участников. Средняя концентрация кальпротектина исходно 6.05 мкг/г (размах 1.9-79.2) также увеличилась значительно после аспирина до 23.9 мкг/г (3.1-75.3; P < .0005) с тремя пациентами, имевших значения выше норматива  (>50 мкг/г). При этом  5 из 10 субъектов с изменениями слизистой при эндоскопии также имели отношение лактулоза/маннитол  выше норматива. Таким образом, кратковременный прием малых доз аспирина приводит к нарушениям в слизистой тонкой кишки, что является основой для  кишечных кровотечений (54).

В другом исследовании, выполненном в Японии, авторы ретроспективно проанализировали всех получавших малые дозы более трех месяцев, которые подверглись капсульной эндоскопии из-за подозреваемых болезней кишечника с мая 2004 по май 2008 в двух медицинских центрах. Всего из 22 больных имели показанием неясное гастроинтестинальное кровотечение у 21 больного и у 1 больного из-за абдоминальной боли. У 21 больного (95.5%) были выявлены признаки энтеропатии,  из них у 14 (63.6%) обнаружены эрозии.   Энтеропатия от приема аспирина характеризовалась  множественными петехиями, потерей ворсинок, эрозиями, язвами округлой,  неправильной формы. Два больных имели язвы по окружности со стриктурой. У большинства больных изменения были множественными и равномерно размещенными. Сделан вывод, что капсульная эндоскопия полезна в диагностике энтеропатии тонкой кишки, ассоциированной с приемом аспирина, и изменения могут послужить источником для кровопотерь  (55)

Известны несколько вариантов аспирина для понижения гастропатии (57). Во-первых, буферный аспирин т.е. аспирин в комбинации с антацидами, и аспирин «одетый»,  защищенный от  всасывания в желудке. Показано, что тип аспирина не оказывает влияния на возникновение кровотечений и снижение гемоглобина, а «одетый» аспирин может быть даже связан с повышенной частотой обнаружения сниженного гемоглобина. Понятно, что в этих случаях речь идет об аспирине, который контактирует со слизистой кишечника в больших концентарциях и может оказаться источником  эрозий тонкой кишки (57). Назначение блокаторов протонной помпы также не защищает от развития аспириновой  энтеропатии. 

Аспирин не вызывает генерализованных кровотечений, если он назначается пациентам без исходного гемостатического дефекта, таких как гемофилия, уремия или проводимой антиокоагулянтной терапии (60). Частота больших кровотечений  может варьировать до 100 раз в зависимости многих условий, в том числе от кровотечений в анамнезе и возраста пациента. Другими важными факторами кишечных кровотечений является сахарный диабет, мужской пол, курение, высокое артериальное давление и повышенный индекс массы тела. Однако приведенные наблюдения доказывают, что даже при благоприятных условиях  возможны серьезные желудочно-кишечные кровопотери  при использовании в малых дозах аспирина.

Возможности FOBT для выявления кровопотерь при назначении и приеме аспирина

FOBT определяет кровь в кале, которая не видна при обычном осмотре и обычно менее 50 мг гемоглобина на 1 г (мл) стула.  Тест неспецифичен и предназначен для определения желудочно-кишечного кровотечения, находимого при различных заболеваниях толстой кишки, включая дивертикулез, колит, полипы и рак. Три рандомизированных клинических трайла показали , что FOBT уменьшает риск смерти от колоректального рака, своевременно выявляя предраковые состояния. Прием антикоагулянтов или аспирина помогает повысить чувствительность FOBT в определении аденоматозных полипов (48).

Израильские исследователи оценивали влияние использования аспирина, НПВС и антикоагулянтов на результаты FOBT (45). Всего у 1221 больных была проведена  тотальная колоноскопия после трех FOB-тестов. Информацию о медикаментах получали из базы данных организации здравоохранения. Использован количественный вариант FOBT с cut-off >или=75-100 нг Hb/мл для позитивного результата.  Колоректальный рак выявлен у 7 больных и полипы у 97 больных. Всего 212 получали аспирин или НПВС во время FOBT. Количественый анализ для обнаружения аденом и рака имел тенденцию к увеличению чувствительности при приеме аспирина.  При пороговом значении  75 нг/мл для позитивного результата чувствительность для выявления аденомы была 66.7% для аспирина и 51.2% в контроле (P=0.20), а при пороге 100 ng/ml,чувствительность составила 66.7 против 46.5% в контроле (P=0.09). Специфичность, однако, не нарушалась при использовании аспирина или НПВС. Исследователями было сделано заключение, что использование аспирина или НПВС приводит к повышению чувствительности FOBT с отсутствием изменений в специфичности в определении аденом или рака. Это указывает, по мнению авторов,  против необходимости останавливать прием этих агентов при проведении FOBT для скрининга колоректального рака (45, 46).

Влияние на результаты теста малых доз аспирина, которые могут увеличивать  желудочно-кишечные кровотечения, изучали в большом исследовании в южной Германии. В этой работе  проводили по два количественных теста FOBT  у 1979 пациентов со средним возрастом  62.1 года. Из них 233 регулярно принимали малые дозы аспирина (167 мужчина , 67 женщин) и 1746 никогда не принимали аспирина  (809 мужчин, 937 женщин).

Раки были найдены у 24 лиц, принимавших аспирин (10.3%) и у 181 не принимавших препарат  (10.4%). При cut-off, рекомендованном производителями, чувствительность двух тестов составила 70.8%  для принимавших аспирин и 35.9% для не принимавших аспирин. Специфичность равнялась 85.7%  для принимавших лиц  сравнительно с 89.2% для не принимавших лиц. Для мужчин, которые составляли большинство лиц, получавших аспирин, зона под ROC кривой была 0.87 ( 0.76-0.98) для принимавших аспирин сравнительно с 0.68 (0.63-0.74) для не принимавших аспирин. Авторами было сделано заключение, что использование малых доз аспирина при проведении двух FOBT ассоциировалась с повышенной чувствительностью для определения рака  и с только легким снижением специфичности (46). В другом исследовании положительное предсказательное значение FOBT для аденомы или рака также не нарушалось при продолжающемся приемом антикоагулянтов или долговременной аспириновой терапии.  Поэтому не было необходимости прерывать терапию (47). 

Аспирин или клопидогрель мало влияют на результаты позитивного предсказательного результата при полипах и раке (48). Из представленных данных следует, что выявление кровоточащих аденом при условии комбинации с аспирином было выше. Очевидно, что прием аспирина или НПВС увеличивает степень кровоточивости из аденом или ткани раковой опухоли, в результате чего чувствительность FOBT повышается.  К сожалению, в случае отрицательного результата FOBT контрольная колоноскопия обычно не проводится.  Но не исключено, что другие факторы,  такие как анамнез желудочно-кишечного кровотечения или наличие серьезных сопутствующих заболеваний (острого инфаркта миокарда,  почечная недостаточность или тяжелая анемия), могут  повлиять на результаты FOBT (48).

ВЫВОДЫ

1.    Фармакологическое действие аспирина способно решить важнейшую задачу одновременной профилактики двух опасных заболеваний – тромбоза сосудов и колоректального рака.  

2.    Для первичной профилактики тромбоза и рака посредством аспирина предлагается индивидуализировать  его назначение с учетом баланса между преимуществами и риском длительного приема (56). 

3.    Аспирин способен вызвать повреждение стенок кишечника и усиливать кровотечения из предсуществующих полипов и рака толстого кишечника

4.    Проведение FOB-теста может быть использовано при назначении аспирина и его длительном приеме для своевременного выявления полипов и рака и  скрытых кровотечений при аспириновой энтеропатии. Положительный результат определяет показания для колоноскопии.        

 

НПВС - НАПАДЕНИЕ И ЗАЩИТА ЖЕЛУДОЧНО КИШЕЧНОГО ТРАКТА 

Рост продолжительности жизни в развитых странах приводит к растущему числу артритов среди населения, что сопровождается  повышенным употреблением НПВС. Это наиболее широко распространенные препараты для лечения мышечно-скелетных и артритических состояний. Хотя НПВС безо всякого сомнения эффективны, их использование ассоциируется с широким спектром побочных эффектов со стороны печени, почек, ССС системы, кожи и кишечника. Гастроинтестинальные побочные эффекты наиболее частые. Дилемма для врача, выписывающего НПВС, в  том, чтобы обеспечить противовоспалительное и анальгетическое действие, и в то ж время уменьшить вероятность гастроинтестинальных расстройств (105).

Широко известно, что НПВС повреждают желудок. Но они могут повреждать также кишечник с кровотечениями вплоть до развития железодефицитной анемии. Но еще менее известны факты защитного действия НПВС от колоректального  рака.

ФАКТОРЫ АГРЕССИИ НПВС

НПВС увеличивают риск гастоинтестинальных кровотечений. Первое четкое доказательство, что НПВС могут запустить кровотечение из желудка было доказано гастроскопией в 1938 году  Douthwaite and Lintott.  При назначении ибупрофена в дозе 800 mg 3 раза в день у 26 из 68 здоровых волонтеров наблюдались эпизоды микрокровотечений более >3мл. Причем 9 имели максимальные кровотечения >10 мл, и 2 субъекта имели кровопотерю 66 и 73 мл. Противовоспалительные дозы НПВС, например,  ибупрофен в дозе 800 мг каждые 8 часов или напроксен в дозе 500 мг 2 раза в день являются терапевтическими для больных с остеоартритом или ревматоидным артритом , но могут вызвать изъязвления ЖКТ, кровотечения или нарушения почечной гемодинамики у чувствительных пациентов (99). Таким образом, прием терапевтических доз ибупрофена здоровыми людьми нередко вызывало потери крови,  иногда превышавшие 60 мл. Это может быть причиной хронической постгеморрагической  анемии (103). Несмотря на многочисленные попытки разработки  «щадящего» НПВС, кровотечения и эрозии остаются основной заботой врача. Селективные  ЦОГ-2 ингибиторы вызывают меньше гастро-дуоденопатий и кровотечений, чем неселективные ЦОГ ингибиторы, поскольку они не угнетают агрегации тромбоцитов. Однако при совместном назначении с антитромботическими дозами аспирина, преимущество селективных ЦОГ-2 относительно язв и кровотечений из желудка теряется.

НПВС вместе с анальгетиками относятся к наиболее широко используемым медикаментам в мире. Однако частота серьезных желудочно-кишечных расстройств увеличивается в  2.5-5 раз сравнительно с теми, кто не получает НПВС.  Желудок и 12-перстная кишка являются наиболее удобным объектом для изучения. Не случайно гастропатия является хорошо известным следствием приема НПВС.  Даже малые дозы аспирина менее 325 мг в сутки способны вызвать кровотечения при поражении желудка и рекомендуется назначение гастропротекторов  вместе с НПВС (102). 

Факторами, которые  увеличивают вероятность гастропатии,  называют язвенный анамнез, возраст старше 65 лет, использование больших доз НПВС или более, чем одного препарата, комбинацию с антикоагулянтами или кортикоидами (95). Пожилые лица и больные с язвенной болезнью в анамнезе имеют наибольшие преимущества от уменьшения НПВС-гастропатии с кровотечениями и перфорациями (91,94). Назначение НПВС без гастропротекции возможно только у лиц моложе 65 лет, не получающих параллельно аспирина и не имеющих анамнеза желудочно-кишечных заболеваний (95).

Инфекция геликобактера  и назначение аспирина для кардиопрофилактики вносит дополнительный риск кровотечений при использовании НПВС. Стратификация кардиоваскулярного и пищеварительного риска, тестирование на геликобактер  должно быть выполнено до назначения НПВС. Комбинация НПВС с ингибиторами протонной помпы сравнима с назначением ингибиторов ЦОГ-2  для гастропротекции, но у пациентов высокого целесообразно комбинировать ЦОГ-2 ингибиторы с ингибиторами протонной помпы (94).

Известно, что НПВС вызывают повреждение слизистой не только желудка, но также тонкого и толстого кишечника, включая воспаление, эрозии, язвы, кровотечения, перфорации и стриктуры (103). Все чаще диагностируется энтеропатия при назначении НПВС. В исследовании страховых случаев у 1297 больных старше 20 лет, госпитализированных по поводу кишечных осложнений терапии НПВС (кровотечения из тонкой и толстой кишки, перфорации, осложнения дивертикулярной болезни) в 2006 году установлено, что пероральное и парентеральное назначение НПВС ассоциируется со значительным возрастанием риска побочных кишечных осложнений. Причем ЦОГ-2 ингибитор целекоксиб (Целебрекс) также увеличивает риск подобных осложнений (90).  При проведении ретроспективного двойного слепого исследования 8076 больных РА, которые получали или напроксен или денебол (рофекоксиб), установлено, что 39.4% всех серьезных гастроинтестинальных осложнений связаны с поражением кишечника, а 60,6% желудка и 12-ти перстной кишки. Таким образом, НПВС вызывает частые поражения тонкой кишки (84).

Больные, получающие НПВС, имеют повышенный риск эрозий и язв слизистой тонкой кишки. Эти язвы менее часты, чем язвы желудка и 12-перстной кишки,  но могут приводить к жизне-угрожающим состояниям  (103). Секционные исследования показали, что неспецифичные изъязвления тонкой кишки определяются у 8.4% пациентов, которые недавно использовали НПВС, и только у 0.6% больных, которые не получали НПВС. Три больных умерли от перфорации язвы тонкой кишки (109). 

Ретроспективным исследованием в США найдено, что 4% резекций тонкой кишки за 3 года можно связать с побочным  действием НПВС на тонкий кишечник (111). Долговременный прием НПВС может приводить к воспалению тонкого кишечника в сочетании со скрытыми  потерями крови и белка. Авторы изучали желудок, 12-перстную кишку и малый кишечник у 713 умерших, принимавших НПВС. Изъязвления тонкой кишки были найдены у 21 (8.4%) и всего у 3 (0.6 %) не получавших НПВС (Р<0.001). Три больных, длительно принимавшие эти препараты, умерли от перфорации язв тонкой кишки. Язвы желудка и 12-перстной кишки были найдены у 54 (21.7%) пациентов и у 7 (12.3%) контрольных лиц ( P< 0.001) (103).

У 15 больных с РА, получавших НПВС, и которые имели скрытые гастроинтестинальные кровотечения, был исследован тонкий кишечник с помощью зондовой энтероскопии. Из них у 7 больных обнаружены язвы тощей и подвздошной кишки (110). Среди 283 больных, которые подверглись резекции тонкой кишки в медицинском центре Техасского Университета  за три года с 1991 по 1994 год, 11 больных имели изъязвления от приема НПВС , потребовавшие резекции по поводу кровотечения у половины больных , а также перфорации и обструкции. Это наблюдение впервые показало, что вмешательства на тонкой кишке из-за побочного эффекта НПВС фактически проводятся достаточно часто (111).

НПВС, будучи противовоспалительными агентами, могут вызвать воспаление тонкой кишки при долговременном приеме примерно у 60% пациентов (85). Воспаление ассоциируется с кровотечениями из тонкой кишки, потерей белка, изъязвлениями и иногда стриктурами. У некоторых пациентов требуется хирургическое вмешательство.  Диагноз НПВС энтеропатии всегда сложен. Трудно отдифференцировать от илеита, связанного с спондилоартропатией, а временами и от болезни Крона. Приходится надеяться на капсульную энтероскопию и более чувствительные тесты для интестинального воспаления (85). Ингибиторы протонной помпы угнетают секрецию соляной кислот в желудке, что не защищает от повреждений НПВС в более дистальных частях тонкой кишки. Более того, степень повреждения может даже усилиться. Ингибиторы ЦОГ обостряют НПВС–вызываемое поражение кишечника, по крайней мере, частично благодаря значительным изменениям микробной среды, т.е. вызывая дисбиоз (96).

Местная экспозиция НПВС к слизистой может приводить к образованию эрозий, но это повреждение слизистой не обязательно прогрессирует в клинически значимую язву в отсутствии конкурентной супрессии синтеза простагландинов в слизистой. Однако если кровоток в слизистой существенно уменьшен, как при назначении НПВС,  то рН в ней быстро падает, поскольку кислота начинает проникать через слизь, вызывая дальнейшее повреждение и возможность кровотечения. Последний эффект приписывается частично неспособностью тромбоцитов агрегировать при рН менее 4. В отличие от желудка, нет доказательств первичной роли ингибиции ЦОГ в механизме НПВС-энтеропатии. Поэтому хотя синтез простагландинов может быть глубоко подавлен , но язвы и кровотечение в кишечнике не обязательно наблюдается и, если возникают, то не обязательно синхронизированно с угнетением синтеза простагландинов . Показано увеличение в проницаемости кишечного эндотелия в пределах 12 часов назначения НПВС у крыс, но и это не обязательно предсказывает развития язв кишечника. Степень, с которой увеличение проницаемости является результатом местно раздражающего эффекта НПВС, не ясен. Интересно, что ингибиторы протонной помпы активно обостряют НПВС энтеропатию  у грызунов. У крыс, леченных НПВС (напроксеном  или целебрексом), развивается значительно больше язв и кровотечений, когда они  одновременно получают омепразол или лансопразол  (100).

В эксперименте индометацин, но не омепразол, вызывал поражение  слизистой в подвздошной кишке (97). Добавление омепразола не уменьшало вызванной индометацином кровоточивости. Хотя индометацин вызывает воспаление, что доказывается через повышенный отек и медиаторы воспаления, но совместное назначение с омепрзолом не уменьшает воспаления в гладких мышцах кишки и не предупреждает бактериальный рост в стенке кишки. Можно предположить, что как НПВС, так и блокаторы протонной помпы  угнетают сократительную активность в подвздошной кишке. Угнетение сократимости кишки ассоциировано с воспалением, но индометацин и омепразол угнетают подвижность кишечника разными механизмами (97).

Негативное влияние НПВС на желудок и дуоденум хорошо установлено и доказано, Однако эффекты этих агентов на более дистальную часть тонкой кишки малоизучено, несмотря на факт,  что тонкий кишечник более чувствителен к повреждающему эффекту НПВС , чем желудок. Больные, получающие НПВС,  имеют повышенный риск неспецифической изъязвлений  слизистой тонкой кишки. Комбинация угнетения ЦОГ-1 и ЦОГ-2  и местного эффекта препарата изменяет плотность контакта клеток слизистой, что проявляется повышенной проницаемостью эпителия. Повышенная проницаемость повышает экспозицию слизистой к агрессорам из просвета кишки (бактериям и их продуктам деградации, желчным кислотам и. т. д.), что и вызывает воспалительную реакцию (209). Это воспаление варьирует в интенсивности от легкого до вызывающего эрозии и язвы. Как при других воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта вызываемые НПВС повреждения ассоциируются с кровотечениями и потерей белка и могут заживать с фиброзом и рубцеванием, вызывающими обструкцию просвета кишки (109). Больные, которые регулярно получают НПВС, имеют повышенный риск для изъязвлений слизистой тонкой кишки и кровопотерь, что может быть представлено как анемия неопределенного гастроинтестинального происхождения (87).  Беспроводная видеокапсульная энтероскопия (wirelessvideocapsuleendoscopy) позволила  установить,  что у 71% лиц, получающих НПВС, имеются изменения в кишечнике при 10% в контроле (P< .001). Эндоскопически очевидные поражения могут объяснить железодефицитную анемию и гипоальбуминемию у лиц с хроническим приемом НПВС (87). 

Концентрация НПВС, желчных кислот и  микрофлоры может различаться в проксимальной и дистальной частях тонкой кишки (88). Исследовали 55 здоровых мужчин волонтеров методом капсульной эндоскопии. Пациенты получали диклофенак 75 мг в сутки с омепразолом 20 мг в качестве гастропротектора. Изучали обнаженные зоны кишки, эрозии и язвы. Исходно обнаружили 6 поражений слизистой у 55 лиц , состоявших из трех обнаженных зон и трех эрозий. После лечения идентифицировали 636 поражений, включая 115 обнаженных зон у 16 субъектов, 498 эрозий у 22 субъектов и 23 язвы у 8 субъектов. Обнаженные зоны преимущественно локализовались в проксимальной части, эрозии по всему кишечнику и все язвы в дистальной части. Поражения от НПВС различаются в зависимости от места в тонкой кишке (88). 

Патогенез энтеропатии представляется как мультистадийный процесс, вовлекающий специфические биохимические и внутриклеточные повреждения органелл эпителиальных клеток с относительно неспецифической тканевой реакцией. Различные методы применяется для лечения энтеропатии, вызванной НПВС (сульфасалазин, мизопростол, метронидазол) , но требуется их тщательная поверка (108). Наблюдения показывают, что ингибиторы ЦОГ-2  вызывают меньше поражений гастродуоденальной слизистой , чем неспецифические НПВС , но влияние на слизистую тонкой кишки надо еще установить (89). Для этого проспективно с помощью эндоскопии оценивали появление поражений кишки у здоровых лиц, принимавших целекоксиб  (п=120) (Целебрекс) по 200 мг 2 раза или напроксен (п=118) по 500 мг х2 раза + омепразол 20 мг 1 раз 2 недели. Целью были надрывы слизистой.  Исходно капсульная эндоскопия обнаружила надрывы у 13.8 % обследованных волонтеров. Среднее число надрывов на обследуемого  и процент субъектов для напроксена составило 2.99 +/- 0.51, 55% сравнительно с  0.32 +/- 0.10, 16% для целекосиба и 0.11 +/- 0.04, 7% для плацебо (P< .001) Среди здоровых со свободными от поражений тонкой кишкой целекоксиб вызвал меньше надрывов, чем напроксен (89).

Поражения тонкой кишки не наблюдались, когда НПВС назначались голодным крысам, собакам  и котам , но наблюдались у  животных кормленных обычной пищей,  подтверждая важность питания  на формирование поражений от НПВС. Однако у животных, получавших  пищу с отсутствующими или малым количеством диетических волокон, индометацин не вызывал поражения в тонком кишечнке. Но поражения появлялись при кормлении нерастворимыми диетическими волокнами типа  целлюлозы. Если пища содержала растворимые диетволокна  типа пектина или муцина, то  поражения не образовывались (98). 

ПРОТЕКТИВНЫЕ СВОЙСТВА НПВС

Колоректальный рак развивается медленно в течение 10-15 лет, что оставляет возможность для раннего его выявления и даже предупреждения. Низкая выживаемость после появления метастазов настраивает онкологов на предупреждение заболевания (92). Скринирование и удаление аденом является эффективным мероприятием. Однако скрининг сдерживается недостаточной комплаентностью среди пациентов, недовольных используемыми средствами. Химиопрофилактика предполагает долговременное использование ряда агентов, способных замедлять, предупреждать или даже обращать процесс развития аденом толстой кишки. Этот эффект особенно важен для лиц с наследственной предрасположенностью к колоректальному раку и у тех, кто особенно чувствителен к действующим причинам КР. Среди химиопревентивных агентов наибольшее внимание направлено на НПВС. Установлено, что сулиндак и целебрекс одинаково эффективны в регрессии аденом у индивидуумов высокого риска с семейным аденоматозным полипозом. Следовательно, важен персонализированный подход,  а значит и методика обнаружения скрытой крови в кале для отбора больных для химиопрофилактики (92).  Аспирин и ЦОГ-2 ингибиторы ассоциируются с пониженным риском аденом толстой кишки , но только высокие дозы и длительное назначение аспирина представляются эффективными в этом отношении. Следовательно, пациенты высокого риска колоректального рака (значительный семейный и личный персональный анамнез премалигнизированных аденом) должны быть идентифицированы, и кардиоваскулярный и пищеварительный  риски должны быть оценены до назначения этих агентов как химиопревентивных лекарств.  (94). Для этого перспективно воспользоваться тестом определения скрытой крови в кале.

Многочисленные экспериментальные, эпидемиологические и клинические исследования подтверждают, что НПВС, особенно высоко-селективные ингибиторы ЦОГ -2 (коксибы),   восстанавливают нормальный апоптоз в клетках колоректальных полипов и различных линий раковых клеток (99). НПВС также угнетают ангиогенез в клеточных культурах и на моделях ангиогенеза у грызунов. Многие эпидемиологические исследования нашли, что долговременное использование НПВС ассоциируется с с пониженным риском колоректального рака , аденоматозных полипов и в некоторой степени других разновидностей рака. Два НПВС неселективный сулиндак и селективный целекоксиб (целебрекс) угнетают рост аденоматозных полипов и вызывают регресс существующих полипов в рандомизированных трайлах у больных с семейным аденоматозным полипозом ( familialadenomatouspolyposis(FAP). Однако остается нерешенным вопрос безопасности, эффективности и опитимального режима приема для клинического предупреждения полипоза у  FAPпациентов. Принципиально побочные эффекты аспирина в дозе меньше или равной 500 мг мало увеличивают риск серьезных кровотечений. Такие кровотечения достаточно редки, чтобы отказаться от назначения среди больных,  чей основной кардиоваскулярный риск превышает 3% ежегодно. Но клиницисты должны знать , что оценка риска и выгод, связанных с профилактикой аспирином, остается неопределенной задачей для пациентов определенного профиля и  требуется осторожность при принятии решения относительно терапии аспирином ввиду этой неопределенности. Может в этих случаях целесообразно сделать тест на определение крови в кале (FIT) (99). 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

НПВС - одни из наиболее широко распространенных медикаментов в мире. Главное преимущество этих соединений заключается в противоспалительном и анальгетическом эффектах, но действие этих соединений небезопасно для ЖКТ и ССС. Распространение кровотечений не уменьшается, несмотря на уменьшение частоты язвенной болезни, стратегии на устранение инфекции геликобактера и профилактику гастропротекторами  эрозий и язв под действием НПВС. НПВС вызывает поражение верхних и нижних отделов ЖКТ путем истощения простагландинов в результате блокады циклооксигеназы -1 (ЦОГ-1) и местного повреждения слизистых. Риск кровотечений из верхнего этажа ЖКТ зависит от присутствия одного или больше факторов риска. Так, назначение НПВС по поводу самого распространенного заболевания – деформирующего остеоартрита  должно учитывать риск осложнений со стороны ЖКТ и ССС  индивидуально у каждого больного. Среди 3293 безвыборочных больных с деформирующим остеоартитом  22.3% находились в зоне повышенного риска, а 15.5% - в зоне крайне высокого  риска осложнений как для ЖКТ, так и для ССС. Таким образом, почти половина больных имеет реальную вероятность  осложнений и поэтому следует оценить  необходимость назначения НПВС при остеоартите (107). Среди факторов, способствующих кровотечениям, называют злоупотребление алкоголем, сахарный диабет,  курение, почечную  и сердечную  недостаточность (104). 

Среди них имеется три главных фактора желудочно-кишечных осложнений от НПВС - это язвенная болезнь в анамнезе, пожилой возраст и одновременное назначение аспирина. У лиц с риском следует использовать стратегию профилактики  в виде одновременного назначения гастропротекторов ( Н2-гистамино блокаторов, блокаторов протонной помпы или мизопростола) или использование COX-2 селективных ингибиторов (106).

Все без исключения авторы сходятся на том,  что аспирин и НПВС способны уменьшить вероятность колоректального рака и предлагается использовать этот эффект у лиц с семейным неблагоприятным анамнезом или рецидивирующим аденоматозом кишечника.  Желудочно-кишечные жалобы, связанные с использованием НПВС, могут способствовать более раннему диагнозу и эрадикации субклинической инфекции геликобактера , что приводит к снижению частоты рака желудка (112). НПВС и ингибиторы ЦОГ-2   уменьшают распространенность аденом толстой кишки и частоту КР при условии длительного приема.  Однако эти же агенты ассоциируются с выше обсуждаемой гастроинтестинальной опасностью.  Баланс преимуществ от приема против риска разрешить нелегко (101). Перспективно использовать  FOBT для выявления лиц, предрасположенных к кровотечениям перед началом химиопрофилактики колоректального рака НПВС препаратами.  

КОМПЛЕКСНОЕ СКРИНИРОВАНИЕ РАКА С  ПРИМЕНЕНИЕМ FOBT И КАЛЬПРОТЕКТИНА

Кальпротектин  - это небольшой связывающий кальций белок, состоящий из двух тяжелых и двух легких полипептидных цепей. Он присутствует в больших количествах в нейтрофилах, в которых составляет до 60% цитозолиевой фракции, а также в моноцитах и макрофагах. Впервые был обнаружен недавно (Fagerholet al. 1980). Он стабилен в кале свыше 7 дней при комнатной температуре и равномерно распределен в нем. При активном воспалительном заболевании кишечника наблюдается повышенная миграция лейкоцитов из сосудов в воспаленную слизистую кишки. Благодаря выходу лейкоцитов также в просвет  кишки , провоспалительные белки такие, как кальпротектин , могут быть измерены в кале. Концентрация кальпротектина в кале прямо пропорциональна интенсивности нейтрофильного инфильтрата в слизистой кишки. Было установлено , что концентрация кальпротектина  коррелирует с признаками активности как при НЯК, так и при БК (66). Повышенное количество кальпротектина в плазме найдено при воспалительных хроничеcких заболеваниях,  таких как РА, ювенильный идиопатический артрит, воспалительные болезни кишечника, рассеянный склероз, системный фиброз и СКВ. При этих заболеваниях сывороточный кальпротектин коррелировал с активностью болезни и лабораторными показателями воспаления, такими как СРБ и СОЭ (67).

Воспаление тонкого кишечника под действием НПВС трудно установить,  поскольку оно не дает симптомов.  Диагноз, главным образом, базируется на суррогатных маркерах воспаления в стуле, таких как кальпротектин (63). Но использование маркеров воспаления в стуле пока широко не применяется, и точная природа этого воспаления неизвестна.  Определение кальпротектина  у 50 волонтеров, которые получали 75 мг диклофенака в день (с омепразолом по 20 мг дважды в день для гастропротекции) в течении двух недель позволили установить у 30 субъектов (75%) повышенную концентрацию кальпротектина. Капсульная энтероскопия установила появление новой патологии  у 27 субъектов (68%). Наиболее общими были надрывы слизистой у 16 (40%) , петехии и красные пятна у 13 (33%) , участки оголенной слизистой  у 8 (20%) и кровь в просвете кишки без видимого источника у 3 (8%). 15 из 27 субъектов имели более, чем один вид поражений. Это исследование обнаружило как биохимические, так и прямые макроскопические доказательства поражения тонкого кишечника у  68%-75% волонтеров после 2 недель приема медленно освобождаемой формы диклофенака (63).

Определение кальпротектина  у 50 волонтеров, которые получали 75 мг диклофенака в день (с омепразолом по 20 мг дважды в день для гастропротекции) в течении двух недель позволили установить у 30 субъектов (75%) повышенную концентрацию кальпротектина. В аналогичном по дизайну исследовании использовали ибупрофен 800 мг х3 раза против целекоксиба 200 мг х 2 раза в день 2 недели (64). Число надрывов для ибупрофена 0.7/25.9% и 0.2/6.4% для целекоксиба  и  0.1/7.1% для плацебо (P< 0.001). Среднее увеличение в фекальном кальпротектине было выше у субъектов, получавших ибупрофен, по сравнению с целекоксибом (P< 0.001), но без корреляции между надрывами и кальпротектином (64).

Kokand и коллеги  продемонстрировали, что комбинация кальпротектина и FOBT является ценным приобретением для отбора больных на колоноскопию (65). Если оба теста отрицательны , то необходимость колоноскопии  мала. Если один или два теста положительны, то требуется колоноскопия, поскольку вероятность органического заболевания кишечника велика. 

С помощью биомаркеров кала была предпринята попытка дифференцировать между органическими заболеваниями кишечника и не-органическими (функциональными) заболеваниями кишечника со стойкими болями в животе для уменьшения необходимости в эндоскопии. Использовали фекальный кальпротектин  и FOBT в первичной практике с подозреваемым органическими заболеваниями (опухоли, полипы, аутоиммунные заболевания). Всего обследовано 386 больных, при этом для подтверждения диагноза использовалась эндоскопия и гистологическое исследование.  Патологические изменения были диагностированы у  99 больных: 19 имели аденокарциномы, 53- аденомы и 27 - воспалительные заболевания кишечника.  Чувствительность для органических изменений была 0.56  для FOBT и 0.74 для кальпротектина  ELISA; специфичность составила  0.83  и 0.47, соответственно. Негативные предсказательное значение равнялись 0.85 и 0.84 ; позитивное предсказательное значение и 0.53  для кальпротектина  и 0.33  для FOBT. Комбинация двух тестов улучшила чувствительность 0.79, но понизила специфичность до 0.49. Вывод авторов: Диагностическая точность тестов врозь или комбинированно недостаточна, когда учитывались все аденомы обнаруженные при колоноскопии аденомы. Но когда учитывались  только аденомы более 1 см,  тесты  отличались  хорошей диагностической надежностью, особенно их комбинация. Их негативное предсказательное значение (специфичность), наиболее важная детерминанта этого первичного исследования, была в этом случае 90% (65).  Два аспекта данного исследования относились к отбору образцов. Сбор кала имел место в течение нескольких дней после визиту к врачу общей практики . Биомаркеры могли измениться за это время,  например , аденомы переставали кровоточить. Реанализ данных прямо направленных образцов, отбираемых  не медсестрами (80%),  а врачами, однако, дали сходную диагностическую точность (65).

Замораживание и оттаивание имели следствием некоторое увеличение кальпротектина благодаря разрушению нейтрофилов, в то время как замораживание и размораживание не изменяет результатов FOBT. Для эффективности большинство образцов в этом исследовании было заморожено и оттаяно. Анализ образцов, которые не замораживались, дал сходные результаты по точности для FOBTа и слегка лучшие результаты для кальпротектина (65). В заключении указано, что результаты исследования кальпротектина в первичной практике (самотестирование с помощью быстрых тестов) оказались менее надежными, чем в специализированых лабораториях. Недавний мета-анализ больных с подозрением на НЯК во вторичной nрактике обнаружил чувствительность для кальпротектина 0.93 и специфичность 0.96. Результаты кальпротектина  в  семейной практике отличались полученных у больных высокого риска в больницах,  полученных только для воспалительных заболеваний кишечника или только колоректального рака. Чувствительность, полученная по кальпротектину, улучшилась в данном исследовании,  когда расценивалась раздельно ИФА 0.84 для НЯК и 0.95 для колоректального рака с соответствующей, однако, более низкой специфичностью (65). Больные с дивертикулезом часто отличались повышенной концентрацией  кальпротектина в данном исследовании, возможно, из-за скрытого легкого дивертикулита, что приводило одновременно к пониженной специфичности. Отдельные высокие концентрации кальпротектина в контроле  могут быть объяснены разными индивидуальными колебаниями , включая возраст, диету, прием НПВС .
Диагностическая точность  FOB-теста оценивалась более интенсивно, чем кальпротектина. Недавний систематический обзор больничных  наблюдений с низкой распространенностью колоректального рака  дал сходство с ситуацией в первичной помощи, обнаружив чувствительность 0.70 и специфичность 0.93 при полуколичественном FOBT. Чувствительность FOBT для колоректального рака в данном исследовании была 0.84 (0.62–0.94),  как и специфичность 0.76 (0.71–0.80). Относительно низкая специфичность может быть  объяснена высокой распространенностью ректальных кровотечений (65).

Кальпротектин в кале представляется более чувствительным предсказателем желудочно-кишечного рака, чем скрытая кровь, но его специфичность может быть ниже.
В этом случай –контроль исследовании у 100 больных с опухолями (50 больных кооректального  рака и 50 больных с раком желудка ) в течение одной-двух недель после последней эндоскопии/колоноскопии были собраны образцы кала для количественного исследования методом ИФА на содержание кальпротектина. Оптимальной точкой отсчета для фекального кальпротектина было значение ≥75.8 мкг/г для различения колоректального рака от контроля с чувствительностью и специфичностью  80% и 84% соответственно (69). Результаты показали, что кальпротектин в кале может быть полезным и неинвазивным биомаркером  для различения колоректального рака от доброкачественных изменений. Однако из-за низкой чувствительности и специфичности , этот биомаркер не может помочь врачу различить рак желудка от других причин воспаления (69).

Тестировали комбинацию FOBT с кальпротектином у 280 больных. 47 имели колоректальный рак и 85 - одну или две аденомы при колоноскопии. Для обнаружения колоректального рака FOBT имел наивысшую специфичность и позитивное предсказательное значение (0.89 и 0.53). Кальпротектин показал чувствительность (0.93), но низкую специфичность (0.39) (70).

Уровни кальпротектина были повышены при воспалении и раке, но бесполезны для дифференциации между этими двумя заболеваниями (71). Кальпротектин не был повышен при полипах кишечника или аденоматозе (71).

Всего 144 пациента с симптомами заболевания толстой кишки были направлены на колоноскопию и сдали тест кала на кальпротектин (контрольная группа -56 ; дивертикулез - 18  ; колоректальная аденома -29, колоректальная карцинома -8, активные воспалительные заболевания кишечника - 18, кишечные инфекции – 11 ). Сравнительно с контрольной группой (средняя  25.8 мкг/г), уровень кальпротектина был значительно повышен при аденоме  (66.3 мкг/г), колоректальном раке (164 мкг/г), инфекции кишечника (306 мкг/г) и активной воспалительной болезни кишечника (797 мкг/г). Адекватная диагностическая точность могла быть найдена для активной  воспалительной болезни кишки  с чувствительностью, специфичностью и зоной под кривой (AUC) of100%, 79%, и 0.955 (ИФА) против  89%, 80%, and0.896 (быстрый тест). Сходные результаты были получены при  колоректального рака  (100%, 79%, 0.922 vs. 100%, 80%, 0.948), в то время как аденома обнаружила низкие показатели чувствительности, специфичности и AUC составил 55%, 79%, и 0.686 против  52%, 80%, and 0.666 для фекального кальпротектина (72).

Если повышенный уровень кальпротектина отражает значительный дефект слизистой и предрасположенности к неоплазии, то присоединение такого теста к скрытой крови не может не представлять интереса. Добавление теста скрытой крови может повысить специфичность обследования для кальпротектина (72).

Недостаток чувствительности остается проблемой для тестирования скрытой крови в кале. Идея исследования состояла в том, чтобы изучить совместное использование фекальной скрытой крови и фекального кальпротектина. Для этого были изучены 62 больных с колоректальным раком и 233 пациента, направленных на колоноскопию по разным причинам. Пределы нормального кальпротектина (0.5–10.5 mg/l) были определены у 96 здоровых лиц (72).

Медиана концентрации фекального кальпротектина у 62 больных с колоректальной карциномой  (101 mg/l, 95% confidence interval (CI) 57–133) отклонялись значительно от нормальных значений (2.3 mg/l, 95% CI 1.6–5.0) с  90% больных, имеющих повышенный уровень (норма<10 mg/l), в то время, как только 36/62 (58%) имели позитивную реакцию на скрытую кровь в кале.  Не было значительного различия в уровне фекального кальпротектина , когда определяли локализацию опухоли по стадиям Duke. Процент позитивности скрытой крови был значительно выше при Dukes’ стадиях  C и D рака сравнительно с  Dukes’ A и  B. В группе колоноскопии у 29 больных с аденоматозными полипами фекальный кальпротектин равнялся в среднем 12 mg/l (95% CI2.9–32). Чувствительность для обнаружения аденоматозного полипа была  55%, используя метод определения кальпротектина, и 10%, используя тестирование скрытой крови.  В целом,  чувствительность и специфичность  кальпротектина для колоректального рака и аденоматозного полипа как комбинированной группы была 79% и 72%, соответственно сравнительно с чувствительностью и специфичностью скрытой крови 43% и 92% (72).
ВЫВОДЫ: 

  1. Кальпротектин есть простой и чувствительный маркер колоректального рака и крупного аденоматозного полипа. Он более чувствителен, чем фекальная кровь для обнаружения колоректальной неоплазии, но имеет ниже специфичность.
  2. Кальпротектин может быть полезен как метод скрининга для больных с раком, а также для мониторирования активности при воспалительных заболеваниях кишечника
  3. Воспаление в кишечнике не специфично и определяется при многих заболеваниях. И хотя кальпротектин  может эффективно предсказать заживление слизистой при язвенном колите, но FOBT представляется более чувствителен, чем кальпротектин  в установлении заживления (68). 
  4. Комбинация FOBT и кальпротектина, позволяя повысить чувствительность FOBT и специфичность кальпротектина, имеет большие теоретические и практические  перспективы  для выявления колоректального рака и  кровоточащих полипов и наблюдения динамики воспалительных заболеваний кишечника.    

ЛИТЕРАТУРА

1.       Tanaz A. Kermani, Kenneth J. Warrington and Shreyasee Amin Division of Rheumatology, Mayo Clinic, 200 First Street SW, Rochester, MN 55905, USA Malignancy risk in vasculitis Ther Adv Musculoskel Dis  (2011) 3(1) 55-63

2.       Solans-Laqué R, Bosch-Gil JA, Pérez-Bocanegra C, Selva-O'Callaghan A, Simeón-Aznar CP, Vilardell-Tarres M.Department of Internal Medicine, Vall d'Hebrón University General Hospital, Barcelona, Spain.Paraneoplastic vasculitis in patients with solid tumors: report of 15 cases. J Rheumatol.2008 Feb;35(2):294-304

3.       Pertuiset E, Lioté F, Launay-Russ E, Kemiche F, Cerf-Payrastre I, Chesneau AM.Department of Rheumatology, René Dubos Hospital, Pontoise, France Adult Henoch-Schönlein purpura associated with malignancy. SeminArthritisRheum.2000 Jun;29(6):360-7.

4.       Mitsui H, Shibagaki N, Kawamura T, Matsue H, Shimada S.Department of Dermatology, University of Yamanashi, Japan.A clinical study of Henoch-Schönlein Purpura associated with malignancy. J Eur Acad Dermatol Venereol.2009 Apr;23(4):394-401.

5.       Pankhurst T1, Savage CO, Gordon C, Harper L.Division of Medical Sciences, The Medical School, University of Birmingham, Birmingham, UK Malignancy is increased in ANCA-associated vasculitis. Rheumatology (Oxford).2004 Dec;43(12):1532-5

6.       Na SY, Shin J, Lee ES.Department of Dermatology, Ajou University School of Medicine, 164 World cup-ro, Yeongtong-gu, Suwon 443-721, Korea Morbidity of solid cancer in Behςet's disease: analysis of 11 cases in a series of 506 patients.

7.       Yonsei Med J.2013 Jul;54(4):895-901.Sánchez-Guerrero JGutiérrez-Ureña S, Vidaller A, Reyes E, Iglesias A, Alarcón-Segovia D.Department of Immunology and Rheumatology, Instituto Nacional de la Nutrición Salvador Zubirán, Mexico City, Mexico. Vasculitis as a paraneoplastic syndrome. Report of 11 cases and review of the literature. J Rheumatol.1990 Nov;17(11):1458-62.

8.       Hutson TE, Hoffman GS.1Cleveland Clinic Foundation, 9500 Euclid Avenue, Cleveland, OH 44195, USA Temporal concurrence of vasculitis and cancer: a report of 12 cases. Arthritis Care Res.2000 Dec;13(6):417-23

9.       Faurschou M, Sorensen IJ, Mellemkjaer L, Loft AG, Thomsen BS, Tvede N, Baslund B. Department of Rheumatology, The National University Hospital, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark. Malignancies in Wegener's granulomatosis: incidence and relation to cyclophosphamide therapy in a cohort of 293 patients. J Rheumatol.2008 Jan;35(1):100-5.

10.   Mahr A, Heijl C, Le Guenno G, Faurschou M. Department of Internal Medicine, University Hospital Saint-Louis, Paris, France. ANCA-associated vasculitis and malignancy: current evidence for cause and consequence relationships Best Pract Res Clin Rheumatol.2013 Feb;27(1):45-56 (10)

11.   Silva F, Cisternas M, Specks U. Escuela de Medicina, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Marcoleta 352, Santiago, Chile.  TNF-αblocker therapy and solid malignancy risk in ANCA-associated vasculitis Curr Rheumatol Rep.2012 Dec;14(6):501-8. (11)

12.   Stone JH, Holbrook JT, Marriott MA, Tibbs AK, Sejismundo LP, Min YI, Specks U, Merkel PA, Spiera R, Davis JC, St Clair EW, McCune WJ, Ytterberg SR, Allen NB, Hoffman GS; Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial Research Group. Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland, USA.  Solid malignancies among patients in the Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial. Arthritis Rheum.2006 May;54(5):1608-18.

13.   Ruth Ann Marrie, Jeffrey Cohen, Olaf Stuve, Maria Trojano, Per Soelberg Sørensen, Stephen Reingold, Gary Cutter and Nadia Reider A systematic review of the incidence and prevalence of comorbidity in multiple sclerosis: Overview Multiple Sclerosis Journal 2015, Vol. 21(3) 263–281 

14.   Ruth Ann Marrie, Nadia Reider, Olaf Stuve, Maria Trojano, Per Soelberg Sorensen,
Gary R Cutter, Stephen C Reingold and Jeffrey Cohen Community Health Sciences,
University of Manitoba, Winnipeg, Canada The incidence and prevalence of comorbid
gastrointestinal, musculoskeletal, ocular, pulmonary, and renal disorders in multiple sclerosis: A systematic review Multiple Sclerosis Journal 2015, Vol. 21(3) 332–341 

15.   Elaine Kingwell, Chris Bajdik, Norm Phillips, Feng Zhu, Joel Oger, Stanley Hashimoto and Helen Tremlett.University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada. Cancer risk in multiple sclerosis: findings from British Columbia, Canada Brain 2012: 135; 2973–2979 

16.   Kingwell E et oth. Cancer risk in multiple sclerosis: findings from British Columbia, Canada    Brain 2012: 135; 2973–2979 

17.   Marrie RA  et oth. The incidence and prevalence of comorbid gastrointestinal, musculoskeletal, ocular, pulmonary, and renal disorders in multiple sclerosis: A systematic review Multiple Sclerosis Journal 2015, Vol. 21(3) 332–341 

18.   Ruth Ann Marrie RA et oth. A systematic review of the incidence and prevalence of comorbidity in multiple sclerosis: Overview  Multiple Sclerosis Journal 2015, Vol. 21(3) 263–281

19.   G Orphanos, A. Ardavanis , P. Charalambous  et oth.  Department of Medical Oncology, St. Savvas Anticancer Hospital, Athens, Greece;Systemic Sclerosis Associated with Rectal Cancer. Case Report and a Brief Review of the Literature In vivo  2008 22: 825-830 

20.   Zupancic  M. et oth. Department of Internal Medicine, Division Rheumatology, Southern Illinois University School of Medicine, Springfield, IL, USA.   Migratory Polyarthritis as a Paraneoplastic Syndrome J Gen Intern Med 2008 23(12):2136–9 

21.   Rosa F, Ferrari M, Buschiazzo A, Lanfranco E.  Medicina Generale, ASL 2 Savonese, Savona, Italy. Myopathy as paraneoplastic syndrome of colon malignancy in an elderly patient. Aging Clin Exp Res.2013 May;25(2):221-3.

22.   Kehler T, Curković B.Hospital for Cardial, Pulmonal and Rheumatic Rehabilitation, Talassotherapia, Opatija, Croatia. Polymyalgia rheumatica and colon malignacy: case report. Clin Rheumatol.2006 Sep;25(5):764-5.

23.   Manganelli P, Borghi L, Coruzzi P, Novarini A, Ambanelli U.  [Paraneoplastic polymyalgia rheumatica. Case contribution]. Minerva Med.1986 Oct 6;77(38):1739-41.

24.   Kwiatkowska B, Filipowicz-Sosnowska A.Department of Rheumatology, Eleonora Reicher Rheumatology Institute, Warszawa, Poland.  [Polymyalgia rheumatica mimicking neoplastic disease-significant problem in elderly patients]. Pol Arch Med Wewn.2008;118 Suppl:47-9 .

25.   Shneider BS, Manalo A. Paraneoplastic syndromes: Unusual manifestation of malignant disease. DM. 1979;2:1–60

26.   Melanie Zupancic, , Ani Annamalai, , Jennifer Brenneman,  Sriya  Ranatunga, Migratory Polyarthritis as a Paraneoplastic Syndrome J Gen Intern Med 2008 23(12):2136–9 

27.   Simon RD Jr, Ford LE. Rheumatoid-like arthritis associated with a colonic carcinoma. Arch Intern Med.1980 May;140(5):698-700.

28.   Askling J, Grunewald J, Eklund A, Hillerdal G, Ekbom ADepartment of Medical Epidemiology, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.Increased risk for cancer following sarcoidosis Am J Respir Crit Care Med.1999 Nov;160(5 Pt 1):1668-72

29.    J. Ji , X. Shu , X. Li , K. Sundquist , J. Sundquist ,  K. Hemminki Center for Family and Community Medicine, Karolinska Institute, Huddinge; Cancer risk in hospitalized sarcoidosis patients: a follow-up study in Sweden Annals of Oncology 20: 1121–1126, 2009

30.   Boffetta P, Rabkin CS, Gridley G. International Agency for Research on Cancer, Lyon, France.  A cohort study of cancer among sarcoidosis patients.  Int J Cancer.2009 Jun 1;124(11):2697-700.

31.   Cohen PR, Kurzrock R. University of Houston Health Center, Houston, TX 77204, USA University of Houston Health Center, Houston, TX 77204, USA Sarcoidosis and malignancy. Clin Dermatol.2007 May-Jun;25(3):326-33

32.   See comment in PubMed Commons belowReynolds HYThe Pennsylvania State University's College of Medicine, P.O. Box 850, Hershey, PA 17033-0850, USA.  Sarcoidosis: impact of other illnesses on the presentation and management of multi-organ disease. Lung.2002;180(5):281-99.

33.   J. Ji1 , X. Shu1 , X. Li1 , K. Sundquist1 , J. Sundquist  K. Hemminki Cancer risk in hospitalized sarcoidosis patients: a follow-up study in Sweden Annals  of Oncology 20: 1121–1126, 2009

34.   Sultan SM, Ioannou Y, Isenberg DA. Centre for Rheumatology, Bloomsbury Rheumatology Unit, Department of Medicine, University College London, London W1P 9PG, UK.  Is there an association of malignancy with systemic lupus erythematosus? An analysis of 276 patients under long-term review. Rheumatology (Oxford).2000 Oct;39(10):1147-52.

35.   Goobie GC, Bernatsky S, Ramsey-Goldman R, Clarke AE. Department of Medicine, Cumming School of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada. Malignancies in systemic lupus erythematosus: a 2015 update. Curr Opin Rheumatol.2015 Sep;27(5):454-60 .

36.   Bernatsky S, Joseph L, Boivin JF, et oth. Division of Clinical Epidemiology, McGill University Health Centre, 687 Pine Avenue West, V-Building, Montreal, Québec H3A 1A1, Canada. The relationship between cancer and medication exposures in systemic lupus erythaematosus: a case-cohort study. Ann Rheum Dis.2008 Jan;67(1):74-9

37.   Abu-Shakra M, Ehrenfeld M, Shoenfeld Y. Department of Medicine, Soroka Medical Center, and Ben-Gurion University, Beer-Sheva, Israel. Systemic lupus erythematosus and cancer: associated or not? Lupus.2002;11(3):137-44. 

38.   Sultan S M et oth. Is there an association of malignancy with systemic lupus erythematosus? Ananalysisof276 patientsunderlong-termreview. Rheumatoligy2000,39:1147-1152

39.   Abu-Shakra M, Ehrenfeld M, Shoenfeld Y.Department of Medicine, Soroka Medical Center, and Ben-Gurion University, Beer-Sheva, Israel.  Systemic lupus erythematosus and cancer: associated or not?Lupus. 2002;11(3):137-44.

40.   Flossmann E, Rothwell PM;Stroke Prevention Research Unit, University Department of Clinical Neurology, Radcliffe Infirmary, Oxford OX2 6HE, UK.Effect of aspirin on long-term risk of colorectal cancer: consistent evidence from randomised and observational studies. Lancet.2007, May12;369(9573):1603-13.

41.   Cuzick J, Otto F, Baron JA, Brown PH, Burn J, Greenwald P, Jankowski J, La Vecchia C, Meyskens F, Senn HJ, Thun M. Cancer Research UK Centre for Epidemiology, Mathematics, and Statistics, Queen Mary University of London, London UK. Aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs for cancer prevention: an international consensus statement Lancet Oncol.2009 May;10(5):501-7

42.   Danai Bem, Janine Dretzke, Simon Stevens , Marie Lordkipanidzé, James Hodgkinson, Sue Bayliss , David Moore and David Fitzmaurice. College of Medical and Dental Sciences, University of Birmingham, Edgbaston, Birmingham B15 2TT, UK  Investigating the effectiveness of different aspirin dosing regimens and the timing of aspirin intake in primary and secondary prevention of cardiovascular disease: protocol for a systematic review Systematic Reviews (2015) 4:88

43.   Carlos Brotons, Robert Benamouzig , Krzysztof J. Filipiak, Volker Limmroth,  Claudio Borghi. A Research Unit, Sardenya Primary Health Care Center, Biomedical Research Institute Sant Pau. Teaching Unit of Family Medicine ACEBA, Sardenya 466, 08025 Barcelona, Spain Systematic Review of Aspirin in Primary Prevention: Is It Time for a New Approach? AmJCardiovascDrugs (2015) 15:113–133

44.   Lanas A, Ferrandez A. Service of Gastroenterology, University Hospital of Zaragoza, Spain. NSAID-induced gastrointestinal damage: current clinical management and recommendations for preventionChin J Dig Dis.2006;7(3):127-33

45.   Levi Z, Rozen P, Hazazi R,et oth. Department of Gastroenterology, Rabin Medical Center, Beilinson Campus, Petach Tikvah, Israel. Sensitivity, but not specificity, of a quantitative immunochemical fecal occult blood test for neoplasia is slightly increased by the use of low-dose aspirin, NSAIDs, and anticoagulants Am J Gastroenterol.2009 Apr;104(4):933-8

46.   Brenner H, Tao S, Haug U. German Cancer Research Center, Heidelberg, Germany  Low-dose aspirin use and performance of immunochemical fecal occult blood tests.JAMA.2010 Dec8;304(22):2513-20 .

47.   Mandelli G, Radaelli F, Paggi S,et oth.  Gastroenterology Unit, Valduce Hospital, Como, Italy. Anticoagulant or aspirin treatment does not affect the positive predictive value of an immunological fecal occult blood test in patients undergoing colorectal cancer screening: results from a nested in a cohort case-control study.EurJGastroenterolHepatol.2011 Apr;23(4):323-6

48.   Bujanda L, Sarasqueta C, Lanas Áet oth.  Effect of oral anticoagulants on the outcome of faecal immunochemical test Br J Cancer.2014 Mar 4;110(5):1334-7 

49.   Rothwell PM, Wilson M, Elwin CE, Norrving B, Algra A, Warlow CP, Meade TWStroke Prevention Research Unit, Department of Clinical Neurology, University of Oxford, Oxford, UK Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials.Lancet.2010 Nov20;376(9754):1741-50

50.   Rothwell PM, Fowkes FG, Belch JF, Ogawa H, Warlow CP, Meade TW.Stroke Prevention Research Unit, Department of Clinical Neurology, University of Oxford, Oxford, UKEffect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet.2011 Jan1;377(9759):31-41 .

51.   Rothwell PM, Price JF, Fowkes FG, Zanchetti A, Roncaglioni MC, Tognoni G, Lee R, Belch JF, Wilson M, Mehta Z, Meade TW.Stroke Prevention Research Unit, Nuffield Department of Clinical Neuroscience, University of Oxford, UK Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence, mortality, and non-vascular death: analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomised controlled trials.Lancet.2012 Apr 28;379(9826):1602-12 .

52.   U.S. Preventive Services Task Force. Routine aspirin or nonsteroidal antiinflammatory drugs for the primary prevention of colorectal cancer. U.S. Preventive
Services TaskForce recommendation statement. Ann Intern Med2007; 146:361–364. (52)

53.   Perk J, De Backer G, Gohlke H, ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts).EurHeartJ.2012 Jul;33(13):1635-701.(53)

54.   Smecuol E, Pinto Sanchez MI, Suarez A, Argonz JE, Sugai E, Vazquez H, Litwin N, Piazuelo E, Meddings JB, Bai JC, Lanas A.Department of Medicine, Hospital de Gastroenterología Dr. Carlos Bonorino Udaondo, Buenos Aires, Argentina.Low-dose aspirin affects the small bowel mucosa: results of a pilot study with a multidimensional assessment. . ClinGastroenterolHepatol.2009 May;7(5):524-9 .

55.   Endo H, Hosono K, Inamori M, et oth. Division of Gastroenterology, Yokohama City University School of Medicine, 3-9 Fukuura, Kanazawa-ku, Yokohama 236-0004, Japan.Characteristics of small bowel injury in symptomatic chronic low-dose aspirin users: the experience of two medical centers in capsule endoscopy. JGastroenterol.2009;44(6):544-9 .

56.   Raju NC, Eikelboom JW. Haematology Unit, Pathology Queensland and Internal Medicine Unit, The Prince Charles Hospital, Brisbane, Australia. The aspirin controversy in primary prevention.Curr Opin Cardiol.2012 Sep;27(5):499-507 .

57.   Hirata Y, Kataoka H, Shimura T, Mizushima T, Mizoshita T, Tanida S, Kamiya T, Joh T.Department of Gastroenterology and Metabolism, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Nagoya, Japan.Incidence of gastrointestinal bleeding in patients with cardiovascular disease: buffered aspirin versus enteric-coated aspirin. ScandJGastroenterol.2011 Jul;46(7-8):803-9 .

58.   Cryer B, Mahaffey KW.University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX, USA. Department of Medicine, Stanford University, Stanford, CA, USA.Gastrointestinal ulcers, role of aspirin, and clinical outcomes: pathobiology, diagnosis, and treatment. JMultidiscipHealthc.2014 Mar3;7:137-46 .

59.   Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren WM, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J. 2012;33:1635–701 (59).

60.   Carlo Patrono Department of Pharmacology, Catholic University School of Medicin e, Largo Francesco Vito 1, 00168 Rome, Italy Low-dose aspirin in primary prevention: cardioprotection, chemoprevention, both, or neither? European Heart Journal (2013) 34, 3403–3411 (60)

61.   Sørensen HT, Mellemkjaer L, Blot WJ, Nielsen GL, Steffensen FH, McLaughlin JK, Olsen JH.

       May;128(5):1172-8.

62.   Department of Clinical Epidemiology, Aarhus University and Aalborg Hospitals, Denmark.Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with use of low-dose aspirin. AmJGastroenterol.2000 Sep;95(9):2218-24

63.   Lanas A, Wu P, Medin J, Mills EJ.Servicio de Aparato Digestivo, University of Zaragoza, IIS Aragón, CIBERehd, Spain. Low doses of acetylsalicylic acid increase risk of gastrointestinal bleeding in a meta-analysis. ClinGastroenterolHepatol.2011 Sep;9(9):762-768

64.    Eisen GM, Lewis B, Gralnek IM, Aisenberg J, Bhadra P, Berger MF.Department of Medicine, College of Medicine, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL 60612, USA. Small bowel mucosal injury is reduced in healthy subjects treated with celecoxib compared with ibuprofen plus omeprazole, as assessed by video capsule endoscopy. AlimentPharmacolTher.2007 May15;25(10):1211-22.(64)

65.   Kok, L., Elias, S., Witteman, B., Goedhard, J., Muris, J., Moons, K. et al. (2012) Diagnostic accuracy of point-of-care fecal calprotectin and immunochemical occult blood tests for diagnosis of organic bowel disease in primary care: the Cost-Effectiveness of a Decision Rule for Abdominal Complaints in Primary Care (CEDAR) study. Clin Chem 2012 58: 989–998.

66.   Frank S. Lehmann, Emanuel Burri and Christoph Beglinger Gastroenterology and
Hepatology, University Hospital of Basel, 4031 Basel, Switzerland The role and utility of faecal markers in inflammatory bowel disease Ther Adv Gastroenterol 2015, Vol. 8(1) 23–36

67.   Mariani A, Marsili M, Nozzi M,  et oth.  Department of Paediatrics, University of Chieti, Chieti, Italy erum calprotectin: review of its usefulness and validity in paediatric rheumatic diseases. ClinExpRheumatol.2015 Jan-Feb;33(1):109-14 .

68.   Takashima S, Kato J, Hiraoka S, et oth.  Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama, Japan  Evaluation of Mucosal Healing in Ulcerative Colitis by Fecal Calprotectin Vs. FecalImmunochemicalTest. AmJGastroenterol.2015 Jun;110(6):873-80

69.   Khoshbaten M, Pishahang P, Nouri M, et oth.  University of Medical Sciences, Tabriz, Iran Diagnostic value of fecal calprotectin as a screening biomarker for gastrointestinal malignancies.Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(4):1667-70.

70.   Parente F, Marino B, Ilardo A, et oth Colorectal Cancer Screening Unit Community Health Care Centre, Lecco, Italy. A combination of faecal tests for the detection of colon cancer: a new strategy for an appropriate selection of referrals to colonoscopy? A prospective multicentre Italian study.  Eur J Gastroenterol Hepatol.2012 Oct;24(10):1145-52 .

71.   Summerton CB, Longlands MG, Wiener K, Shreeve DR. North Manchester General Hospital, Crumpsall, Manchester, UK. Faecal calprotectin: a marker of inflammation throughout the intestinal tract. EurJGastroenterolHepatol.2002 Aug;14(8):841-5.

72.   Damms A, Bischoff SC.Department of Nutritional Medicine , University of Hohenheim, Fruhwirtstr. 12, 70593 Stuttgart, Germany Validation and clinical significance of a new calprotectin rapid test for the diagnosis of gastrointestinal diseases. IntJColorectalDis.2008 Oct;23(10):985-92

73.   B. Lebwohl , E. Stavsky, A. I. Neugut, and P. H. R. Green Celiac Disease Center at Columbia University, 180 Fort Washington Avenue, Suite 936, New York, NY Risk of colorectal adenomas in patients with celiac disease Aliment Pharmacol Ther. 2010 October ; 32(8): 1037–1043

74.   I. Kosnai , P. Kuitunen M. A. Siimes Children's Hospital, University of Helsinki, Finland Iron deficiency in children with coeliac disease on treatment with gluten-free diet Role of intestinal blood loss Archives of Disease in Childhood, 1979, 54, 375-378

75.   Shamir R, Levine A, Yalon-Hacohen M, et oth. Schneider Children's Medical Centre of Israel, Petah Tikva, Israel. Faecal occult blood in children with coeliac disease. EurJPediatr.2000 Nov;159(11):832-4.

76.   Fine KDBaylor University Medical Center, Dallas, TX 75246, USA.  The  prevalence of occult gastrointestinal bleeding in celiac sprue. N Engl J Med.1996 May2;334(18):1163-7

77.   Hopper AD, Leeds JS, Hurlstone DPet oth. Department of Gastroenterology, Royal Hallamshire Hospital, Sheffield, UK. Are lower gastrointestinal investigations necessary in patients with coeliac disease? EurJGastroenterolHepatol.2005 Jun;17(6):617-21

78.   Rockey DC. Occult gastrointestinal bleeding. University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, 75390, USA. Gastroenterol Clin North Am.2005 Dec;34(4):699-718 .

79.   Lebwohl B, Stavsky E, Neugut AI, Green PHDepartment of Medicine, Columbia University Medical Center, New York, NY 10032, USA.  Risk of colorectal adenomas in patients with coeliac disease Aliment Pharmacol Ther.2010 Oct;32(8):1037-43 .

80.   Pereyra L, Gonzalez R, Mohaidle Aet oth.  Internal Medicine Department, Hospital Alemán, Buenos Aires, Argentina. Risk of colorectal neoplasia in patients with celiac disease: a multicenter study. J Crohns Colitis.2013 Dec;7(12):e672-7. Heil U, Jung M. Katholisches Klinikum Mainz, Hildegardstrasse 2, 55131 Mainz, Germany.  The patient with recidivent obscure gastrointestinal bleeding. Best Pract Res Clin Gastroenterol.2007;21(3):393-407 .

81.   Mant MJ, Bain VG, Maguire CG, Murland K, Yacyshyn BRUniversity of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada.  Prevalence of occult gastrointestinal bleeding in celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol.2006 Apr;4(4):451-4 .

82.   Giampaolo Bresci Gastroenterrologia, AOUPisana, Pisa 56125, Italy Occult and obscure gastrointestinal bleeding: Causes and  diagnostic approach in 2009 World J Gastrointest Endosc 2009 October 15; 1(1): 3-6

83.   Kenneth  D. From the Department of Gastrointestinal Research, Baylor University Medical Center, 3500 Gaston Ave., Dallas, TX Fine the prevalence of occult gastrointestinal bleeding in celiac sprue The New England Jourmal of Medicine 1996 Vol. 334 No. 18 

84.   Laine L, Connors LG, Reicin A, Hawkey CJ, Burgos-Vargas R, Schnitzer TJ, Yu Q, Bombardier C.University of Southern California School of Medicine, Los Angeles 90033, USA. Serious lower gastrointestinal clinical events with nonselective NSAID or coxib use Gastroenterology.2003 Feb;124(2):288-92

85.   Smale S, Tibble J, Sigthorsson G, Bjarnason I.Department of Medicine, Guy's, King's, St Thomas' Medical School, Bessemer Road, London, SE5 9PJ, UK.Epidemiology and differential diagnosis of NSAID-induced injury to the mucosa of the small intestine. BestPractResClinGastroenterol.2001 Oct;15(5):723-38 .

86.   Stummvoll GH, Aringer M, Machold KP, Smolen JS, Raderer M. Department of Rheumatology, Internal Medicine III, University of Vienna, Austria  Cancer polyarthritis resembling rheumatoid arthritis as a first sign of hidden neoplasms. Report of two cases and review of the literature. Scand J Rheumatol.2001;30(1):40-4 .

87.   Graham DY, Opekun AR, Willingham FF, Qureshi WA.Department of Medicine, VA Medical Center, Room 3A-320 (111D), 2002 Holcombe Boulevard, Houston, Texas 77030, USA. Visible small-intestinal mucosal injury in chronic NSAID users. Clin Gastroenterol Hepatol.2005 Jan;3(1):55-9

88.   Fujimori S, Gudis K, Takahashi Y, Seo T, Yamada Y, Ehara A, Kobayashi T, Mitsui K, Yonezawa M, Tanaka S, Tatsuguchi A, Sakamoto C.Nippon Medical School, Tokyo, Japan Distribution of small intestinal mucosal injuries as a result of NSAID administration. EurJClinInvest.2010 Jun;40(6):504-10

89.   Goldstein JL, Eisen GM, Lewis B, Gralnek IM, Zlotnick S, Fort JG; Investigators. .Department of Medicine, University of Illinois at Chicago, Chicago, Illinois 60612, USA Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo Clin Gastroenterol Hepatol.2005 Feb;3(2):133-41 .

90.   Chang CH, Lin JW, Chen HC, Kuo CW, Shau WY, Lai MS.Institute of Preventive Medicine, College of Public Health, National Taiwan University, Taipei, Taiwan. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of lower gastrointestinal adverse events: a nationwide study in Taiwan. Gut.2011 Oct;60(10):1372-8. 

91.   Hernández-Díaz S, Rodríguez LA. Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health, 677 Huntington Ave, Boston, MA 02115, USA. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. ArchInternMed.2000 Jul24;160(14):2093-9 .

92.   Arber N, Levin BTel-Aviv Sourasky Medical Center and Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel. Chemoprevention of colorectal neoplasia: the potential for personalized medicine.. Gastroenterology.2008 Apr;134(4):1224-37.

93.   Gupta M, Eisen GM. Division of Gastroenterology, Digestive Health Center, Center for Health and Healing, 6th Floor, Oregon Health and Science University, Portland, OR 97239, USA. NSAIDs and the gastrointestinal tract. Curr Gastroenterol Rep.2009 Oct;11(5):345-53

94.   . Symonds EL, Osborne JM, Cole SR, Bampton PA, Fraser RJ, Young GPFactors affecting faecal immunochemical test positive rates: demographic, pathological, behavioural and environmental variables.  J Med Screen. 2015 Dec;22(4):187-93.

95.   Arroyo M, Lanas A. Service of Gastroenterology, University Hospital of Zaragoza, Zaragoza, Spain. NSAIDs-induced gastrointestinal damage. Review. Minerva Gastroenterol Dietol.2006 Sep;52(3):249-59.

96.   Wallace JL, Syer S, Denou E, de Palma G, Vong L, McKnight W, Jury J, Bolla M, Bercik P, Collins SM, Verdu E, Ongini E. Farncombe Family Digestive Health Research Institute, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada. Proton pump inhibitors exacerbate NSAID-induced small intestinal injury by inducing dysbiosis. Gastroenterology.2011 Oct;141(4):1314-22, 1322.e1-5 .

97.   Lichtenberger LM, Bhattarai D, Phan TM, Dial EJ, Uray K. Department of Integrative Biology and Pharmacology, University of Texas Medical School at Houston, Houston, Texas. Suppression of contractile activity in the small intestine by indomethacin and omeprazole. АmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol.2015 May1;308(9):G785-93 .

98.   Satoh H. Division of Pathological Sciences, Department of Pharmacology & Experimental Therapeutics, Kyoto Pharmaceutical University, Misasagi, Yamashina, Kyoto 607-8414, Japan. Role of dietary fiber in formation and prevention of small intestinal ulcers induced by nonsteroidal anti-inflammatory drug. CurrPharmDes.2010;16(10):1209-13 .

99.   Michael J. Thun, S. Jane Henley, Carlo Patrono Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs as Anticancer Agents: Mechanistic, Pharmacologic, and Clinical Issues Journal of the National Cancer Institute, Vol. 94, No. 4, February 20, 2002 

100.           Giorgia De Berardis,Michele Sacco, Giovanni F M Strippoli, Fabio Pellegrini,Giusi Graziano, Gianni Tognoni,  Antonio Nicolucci  Aspirin  for primary  prevention of cardiovascular events in people with dia betes : meta - analysis  of randomized controlledtrials  BMJ. 2009 Nov 6;339:b4531  

101.           Rostom A, Dubé C, Lewin G, Tsertsvadze A, Barrowman N, Code C, Sampson M, Moher D; U.S. Preventive Services Task Force University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors for primary prevention of colorectal cancer: a systematic review prepared for the U.S. Preventive Services Task Force. AnnInternMed.2007 Mar6;146(5):376-89

102.           van Soest EM, Valkhoff VE, Mazzaglia G, Schade R, Molokhia M, Goldstein JL, Hernández-Díaz S, Trifirò G, Dieleman JP, Kuipers EJ, Sturkenboom MCDepartment of Medical Informatics, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands. Suboptimal gastroprotective coverage of NSAID use and the risk of upper gastrointestinal bleeding and ulcers: an observational study using three European databases. Gut.2011 Dec;60(12):1650-9 .

103.           Symonds EL, Osborne JM, Cole SR, Bampton PA, Fraser RJ, Young GPBowen B, Yuan Y, James C, Rashid F, Hunt RH.McMaster University Health Sciences Centre, Hamilton, Ontario, Canada Time course and pattern of blood loss with ibuprofen treatment in healthy subjects. ClinGastroenterolHepatol.2005 Nov;3(11):1075-82 .

104.           Colin John Crooks, Joe West, and Timothy Richard Card,Comorbidities Affect Risk of Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding Gastroenterology. 2013 Jun; 144(7): 1384–1393

105.           Scarpignato C, Hunt RH.Division of Gastroenterology, Department of Clinical Sciences, University of Parma, Italy. Nonsteroidal antiinflammatory drug-related injury to the gastrointestinal tract: clinical picture, pathogenesis, and prevention. GastroenterolClinNorthAm.2010 Sep;39(3):433-64

106.           Sostres C, Gargallo CJ, Arroyo MT, Lanas A.Service of Digestive Diseases, University Hospital Lozano Blesa, Zaragoza,Spain. Adverse effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs, aspirin and coxibs) on upper gastrointestinal tract. BestPractResClinGastroenterol.2010 Apr;24(2):121-32

107.           Lanas A, Tornero J, Zamorano JL.Universidad de Zaragoza, Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Clínico, CIBERehd, I+CS, Zaragoza, Spain. Assessment of gastrointestinal and cardiovascular risk in patients with osteoarthritis who require NSAIDs: the LOGICA study. AnnRheumDis.2010 Aug;69(8):1453-8

108.           Bjarnason I, Hayllar J, MacPherson AJ, Russell AS.1Department of Clinical Biochemistry, King's College School of Medicine and Dentistry, London, England. Side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the small and large intestine in humans. Gastroenterology.1993 Jun;104(6):1832-47 .

109.           Allison MC, Howatson AG, Torrance CJ, Lee FD, Russell RI.Gastroenterology Unit, Royal Infirmary, Glasgow, Scotland.  Gastrointestinal damage associated with the use of nonsteroidal antiinflammatory drugs N Engl J Med.1992 Sep10;327(11):749-54

110.           Morris AJ, Madhok R, Sturrock RD, Capell HA, MacKenzie JF.Gastrointestinal Investigation Unit, Royal Infirmary, Glasgow, UK. Enteroscopic diagnosis of small bowel ulceration in patients receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet.1991 Mar2;337(8740):520

111.           Kessler WF, Shires GT 3rd, Fahey TJ 3rd. Department of Surgery, the University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, USA. Surgical complications of nonsteroidal antiinflammatory drug-induced small bowel ulcerationJ Am Coll Surg.1997 Sep;185(3):250-4

112.           Thun MJ, Henley SJ, Patrono C: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs as anticancer agents: mechanistic, pharmacologic, and clinical issues. JNatlCancerInst2002, 94:252–266 .

113.           Raaschou P, Simard JF, Neovius M, Askling J; Anti-Rheumatic Therapy in Sweden Study Group. Collaborators (11)Karolinska University Hospital and Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.Does cancer that occurs during or after anti-tumor necrosis factor therapy have a worse prognosis? A national assessment of overall and site-specific cancer survival in rheumatoid arthritis patients treated with biologic agents. ArthritisRheum.2011 Jul;63(7):1812-22.

114.           Askling J, van Vollenhoven RF, Granath F, et oth. Department of Medicine Solna, Karolinska University Hospital at Solna and Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden. Cancer risk in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-tumor necrosis factor alpha therapies: does the risk change with the time since start of treatment? Arthritis Rheum.2009 Nov;60(11):3180-9. 

115.           Wolfe F, Michaud K.  National Data Bank for Rheumatic Diseases and University of Kansas School of Medicine, Wichita, KS 67214, USA  Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study. ArthritisRheum 2007, 56:2886–2895 .

116.           Grassi W, De Angelis R, Lamanna G, Cervini C. Department of Rheumatology, University of Ancona, Italy.The clinical features of rheumatoid arthritis.  Eur J Radiol.1998 May;27 Suppl 1:S18-24 .

117.           Yamada T, Nakajima A, Inoue E, Tanaka E, Taniguchi A, Momohara S, Yamanaka H. Tokyo Women's Medical University, 10-22 Kawada-cho, Shinjuku-ku, Tokyo 162-0054, Japan. Incidence of malignancy in Japanese patients with rheumatoid arthritis. Thromb Haemost.2010 Dec;104(6):1143-9 

118.           Smitten AL, Simon TA, Hochberg MC, Suissa S.Duke University School of Medicine, Duke South, Durham, NC, 27710 USA. A meta-analysis of the incidence of malignancy in adult patients with rheumatoid arthritis.Arthritis Res Ther.2008;10(2):R45

119.           Maxime Dougados, Martin Soubrier, Anna Antunez, Peter Balint,
Alejandro Balsa, Maya H Buch et oth. Prevalence of comorbidities in rheumatoid arthritis
and evaluation of their monitoring: results of an international, cross-sectional study (COMORA) . Ann Rheum Dis 2014; 73:62–68

120.           Allison L Smitten , Teresa A Simon, Marc C Hochberg,  Samy Suissa. Duke University School of Medicine, Duke South, Durham, NC, 27710 USAA meta-analysis of the incidence of malignancy in adult patients with rheumatoid arthritis  Arthritis Research & Therapy Vol 10 No 2

121.           Gullick NJ, Scott DL. Department of Rheumatology, King's College London School of Medicine, Weston Education Centre, United Kingdom. Co-morbidities in established rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol.2011 Aug;25(4):469-83 .

122.           Cibere J, Sibley J, Haga M. University of Saskatchewan, Saskatoon, Canada. Rheumatoid arthritis and the risk of malignancy.Arthritis Rheum.1997 Sep;40(9):1580-6

123.           Kauppi M, Pukkala E, Isomäki H. Rheumatism Foundation Hospital, Heinola, Finland. Low incidence of colorectal cancer in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol.1996 Sep-Oct;14(5):551-3 .

124.           Rudi Beyaert et oth Department of Rheumatology, Ghent University, 0K12, De Pintelaan 185, Ghent B-9000, Belgium Cancer risk in immune-mediated inflammatory
diseases (IMID)  Molecular Cancer 2013, 12:98

125.           Bongartz T, Warren FC, Mines D, Matteson EL, Abrams KR, Sutton AJ. Division of Rheumatology, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA. bongartz.tim@mayo.eduEtanercept therapy in rheumatoid arthritis and the risk of malignancies: a systematic review and individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis.2009 Jul;68(7):1177-83 .

126.           Lopez-Olivo MA, Tayar JH, Martinez-Lopez JA  et oth. University of Texas MD Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Blvd, Houston, TX 77030, USA.  Risk of malignancies in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic therapy: a meta-analysis. JAMA 2012, 308:898–908 .

127.           Huang WK, Chiou MJ, Kuo CF, Lin YC, Yu KH, See LC. Chang Gung Memorial Hospital at Linkou, Chang Gung University College of Medicine, Taoyuan, Taiwan. No overall increased risk of cancer in patients with rheumatoid arthritis: a nationwide dynamic cohort study in Taiwan. Rheumatol Int.2014 Oct;34(10):1379-86

128.           Thomas E, Symmons DP, Brewster DH, Black RJ, Macfarlane GJ. Primary Care Sciences Research Centre, Keele University, Keele, England. National study of cause-specific mortality in rheumatoid arthritis, juvenile chronic arthritis, and other rheumatic conditions: a 20 year followup study. JRheumatol.2003 May;30(5):958-65 .

129.           Patel RV, Clark LN, Lebwohl M, Weinberg JM. University of Miami Miller School of Medicine, Miami, Florida, USATreatments for psoriasis and the risk of malignancy..JAmAcadDermatol.2009 Jun;60(6):1001-17 .

130.           Naldi LCentro Studi Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia and Department of Dermatology, Largo Barozzi 1, Ospedali Riuniti, 24100 Bergamo, Italy Malignancy concerns with psoriasis treatments using phototherapy, methotrexate, cyclosporin, and biologics: facts and controversies.Clin Dermatol.2010 Jan-Feb;28(1):88-92 .

131.           Burfield L, Burden AD. AD Burden, Western Infirmary Dumbarton Road Glasgow G11 6NT, UK.  Psoriasis.  JRCollPhysiciansEdinb.2013;43(4):334-8 

132.           Prizment AE, Alonso A, Folsom AR, Ahmed RL, Virnig BA, Warshaw EM, Anderson KE.  Association between psoriasis and incident cancer: the Iowa's Women's Health Study. Cancer Causes Control.2011 Jul;22(7):1003-10. 

133.           Jennifer C. Cather , Jeffrey J. Crowley Use of Biologic Agents in Combination with Other Therapies for the Treatment of Psoriasis Am J Clin Dermatol (2014) 15:467–478 

134.           Prizment AE, Alonso A, Folsom AR, Ahmed RL, Virnig BA, Warshaw EM, Anderson KE. Division of Epidemiology and Community Health, University of Minnesota, 1300 2nd Street South, Suite 300, Minneapolis, MN 55455, USA. Association between psoriasis and incident cancer: the Iowa's Women's Health Study. Cancer Causes Control.2011 Jul;22(7):1003-10 .

135.           Pouplard C, Brenaut E, Horreau C, Barnetche T, Misery L, Richard MA, Aractingi S, Aubin F, Cribier B, Joly P, Jullien D, Le Maître M, Ortonne JP, Paul C.1Dermatology Department, UMR CNRS 5165, INSERM 1056, Paul Sabatier University, Toulouse, France. Risk of cancer in psoriasis: a systematic review and meta-analysis of epidemiological studies.  JEurAcadDermatolVenereol.2013 Aug;27 Suppl3:36-46

136.           Weber P, Brune T, Ganser G, Zimmer KP.University Children's Hospital Basel, Basel, Switzerland.Gastrointestinal symptoms and permeability in patients with juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol.2003 Sep-Oct;21(5):657-62

137.           Onishi A, Sugiyama D, Kumagai S, Morinobu A. Kobe University Graduate School of Medicine, Kobe, Japan Cancer incidence in systemic sclerosis: meta-analysis of population-based cohort studies. Arthritis Rheum.2013 Jul;65(7):1913-21

138.           Orphanos G. et oth. Systemic Sclerosis Associated with Rectal Cancer. Case Report and a Brief Review of the Literature In vivo 2008 22: 825-830

139.           Chen YJ, Wu CY, Shen JL. Taiwan China Medical College, Taichung, Taiwan. Predicting factors of malignancy in dermatomyositis and polymyositis: a case-control study. Br J Dermatol.2001 Apr;144(4):825-31.

140.            O. Rominiyi, D.M. Broman, R. Rajaganeshan, C.R. SelvasekarCambridgeUniversityHospitalsNHSFoundationTrust, HillsRoad, CambridgeCB2 0QQ, UKColoncancerpresentingwithpolymyositisAcasereportIntJSurgCaseRep. 2011; 2(7): 225–227

141.            Yang Z, Qin B, Zhong R. Department of Laboratory Diagnostics, Changzheng Hospital, Second Military Medical University, , Shanghai, China. Primary Sjogren's syndrome and malignancy risk: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis.2014 Jun;73(6):1151-6.

142.           Werner M, Almer S, Prytz H, et oth. Department of Medicine Sections for Hepatology and Gastroenterology, Umeå University Hospital, SE-90185 Umeå, Sweden. Hepatic and extrahepatic malignancies in autoimmune hepatitis. A long-term follow-up in 473 Swedish patients. J Hepatol.2009 Feb;50(2):388-93.

143.           Danielsson Borssén Å, Almer S, Prytz H, Wallerstedt S, et oth. Departments of Medicine, Sections for Hepatology and Gastroenterology, Umeå University Hospital , Umeå , Sweden. Hepatocellular and extrahepatic cancer in patients with autoimmune hepatitis--a long-term follow-up study in 634 Swedish patients. Scand J Gastroenterol.2015 Feb;50(2):217-23

144.           Czaja AJ  Division of Gastroenterology and Hepatology, Mayo Clinic College of Medicine, 200 First Street S.W., Rochester, MN 55905, USA. Hepatocellular carcinoma and other malignancies in autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci.2013 Jun;58(6):1459-76

145.           Ernesto de Meis , Biatriz C. Brandão , Fernanda C. et oth. Catastrophic antiphospholipid syndrome in cancer Patients: an interaction of clotting, autoimmunity and tumor growth?  IMAJ 2014 Vol.16 544 -547

146.           Owe JF, Daltveit AK, Gilhus NE.Department of Clinical Medicine, Section for Neurology, University of Bergen, Norway.  Does myasthenia gravis provide protection against cancer? Acta Neurol Scand Suppl.2006;183:33-6.

147.           Romaguera JHagemeister FB.University of Texas, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas 77030, USA.   Lymphoma of the colon. Curr Opin Gastroenterol.2005 Jan;21(1):80-4

148.           Saito T, Toyoda H, Yamaguchi M, et oth  Second Department of Internal Medicine, Mie University School of Medicine, Tsu, Japan. Ileocolonic lymphomas: a series of 16 cases. Endoscopy.2005 May;37(5):466-9

149.           Hemminki K, Li X, Sundquist J, Sundquist K: Cancer risks in Crohn disease patients. Ann Oncol 2009, 20:574–580

150.           Lukas M. Inflammatory bowel disease as a risk factor for colorectal Clinical and Research Centre for Inflammatory Bowel Disease, 1st Medical Faculty, Charles University and ISCARE Prague, Prague, Czech Republic. . Dig Dis.2010;28(4-5):619-24

151.           Pedersen N, Duricova D, Elkjaer M, Gamborg M, Munkholm P, Jess T. Department of Gastroenterology, Herlev University Hospital, Copenhagen, Denmark Risk of extra-intestinal cancer in inflammatory bowel disease: meta-analysis of population-based cohort studies. Am J Gastroenterol.2010 Jul;105(7):1480-7

152.           Barry S. Kronma Ulcerative colitis, autoimmune epiphenomena and colonic cancer
Presented at the National Conference on Cancer of the Colon and Rectum, San Diego, Calif., Januarv 7-9, 1971 CANCER 1971 Vol. 2 , 82-88

153.           Laukoetter MG, Mennigen R, Hannig CM, et oth. Department of General and Visceral Surgery, University of Münster, Waldeyerstr. 1, 48149 Münster, Germany. Intestinal cancer risk in Crohn's disease: a meta-analysis.

154.            J Gastrointest Surg.2011 Apr;15(4):576-83Sharif O, Pai C, Silverman AL. Department of Internal Medicine, Division of Gastroenterology, Henry Ford Health System, Henry Ford Hospital, Detroit, MI 48202, USA. Mesalamine protects against colorectal cancer in inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci.2010 Jun;55(6):1696-703

155.           Bernstein CN, Nugent Z, Blanchard JF. University of Manitoba Inflammatory Bowel Disease Clinical and Research Centre, Winnipeg, Manitoba, Canada. 5-aminosalicylate is not chemoprophylactic for colorectal cancer in IBD: a population based study. Am J Gastroenterol.2011 Apr;106(4):731-6

156.           Terdiman JP. The prevention of colitis-related cancer by 5-aminosalicylates: an appealing hypothesis that remains unproven. Am J Gastroenterol.2011 Apr;106(4):737-40

157.           JK. Triantafillidis ,G. Nasioulas,P.A. KosmidisSaintPanteleimonGeneralStateHospital, NiceaColorectalCancerandInflammatoryBowelDisease: Epidemiology, RiskFactors, MechanismsofCarcinogenesisandPreventionStrategiesAnticancer  Research 2009 29: 2727-2738

158.           Canavan C, Abrams KR, Mayberry J. Digestive Diseases Centre, University Hospitals of Leicester, Leicester General Hospital, Leicester, UK Meta-analysis: colorectal and small bowel cancer risk in patients with Crohn's disease.  Aliment Pharmacol Ther.2006 Apr 15;23(8):1097-104

159.           Soetikno RM, Lin OS, Heidenreich PA, Young HS, Blackstone MO. Stanford University School of Medicine, Palo Alto, California 94304, USA. Increased risk of colorectal neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis: a meta-analysis. Gastrointest Endosc.2002 Jul;56(1):48-54

160.           Gupta RB, Harpaz N, Itzkowitz S, et oth. The University of Texas Southwestern, Dallas, Texas, USA.Histologic inflammation is a risk factor for progression to colorectal neoplasia in ulcerative colitis: a cohort study. Gastroenterology.2007 Oct;133(4):1099-105

161.           Pohl C, Hombach A, Kruis W.Innere Abteilung, Evangelisches Krankenhaus Köln Kalk, Germany Chronic inflammatory bowel disease and cancer. See comment in PubMed Commons belowHepatogastroenterology.2000 Jan-Feb;47(31):57-70

162.           Jess T, Gamborg M, Matzen P, Munkholm P, Sørensen TI. Department of Medical Gastroenterology C, Herlev University Hospital, Copenhagen, Denmark. Increased risk of intestinal cancer in Crohn's disease: a meta-analysis of population-based cohort studies. Am J Gastroenterol.2005 Dec;100(12):2724-9

163.           Yashiro M  Department of Surgical Oncology, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka 545-8585, Japan. Ulcerative colitis-associated colorectal cancer  World J Gastroenterol.  2014 Nov 28;20(44):16389-97

164.           Sun L, Yu S. Huazhong University of Science and Technology, Wu Han, China Diabetes mellitus is an independent risk factor for colorectal cancer. Dig Dis Sci.2012 Jun;57(6):1586-97.

165.           Deng L, Gui Z, Zhao L, Wang J, Shen L. First Affiliated Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing, People's Republic of China Diabetes mellitus and the incidence of colorectal cancer: an updated systematic review and meta-analysis. Dig Dis Sci.2012 Jun;57(6):1576-85.

166.           Valerio Gristina, Maria Grazia Cupri, Martina Torchio et oth. Internal Medicine and Medical Oncology, Ospedale Civile, Vigevano, Azienda Ospedaliera di Pavia Diabetes and cancer: A critical appraisal of the pathogenetic and therapeutic links (Review) BIOMEDICAL REPORTS 3: 131-136, 2015

167.           Szablewski LChair of General Biology and Parasitology, Center of Biostructure Research, Medical University of Warsaw, Warsaw, Poland. Diabetes mellitus: influences on cancer risk. Diabetes Metab Res Rev.2014 Oct;30(7):543-53

168.           Jullumstrø E, Kollind M, Lydersen S, Edna THLevanger Hospital, Nord-Trøndelag Health Trust, Norway. Diabetes mellitus and outcomes of colorectal cancer. Acta Oncol.2009;48(3):361-7

169.           Schiel R, Müller UA, Braun A, Stein G, Kath R. Department of Diabetes and Metabolic Diseases,Inselklinik Heringsdorf GmbH, Seeheilbad Heringsdorf, Germany Risk of malignancies in patients with insulin-treated diabetes mellitus: results of a population-based trial with 10-year follow-up (JEVIN). Eur J Med Res.2005 Aug 17;10(8):339-44

170.           Rudi Beyaert et oth. Department of Rheumatology, Ghent University, 0K12, De Pintelaan 185, Ghent B-9000, Belgium Cancer risk in immune-mediated inflammatory diseases (IMID)  Molecular Cancer 2013, 12:98

171.           Kishikawa J, Kawai K, Tsuno NH, et oth.  Characteristics and prognosis of colorectal cancer associated with rheumatic disease. Int Surg.2015 May;100(5):783-9

172.           ALEXIS L. FRANKS and JILL E. SLANSKY Integrated Department of Immunology, University of Colorado School of Medicine, Aurora, CO, U.S.A    Multiple Associations Between a Broad Spectrum of Autoimmune Diseases, Chronic Inflammatory Diseases and Cancer Anticancer Res. 2012 April ; 32(4): 1119–1136

173.           Bernatsky S, Ramsey-Goldman R, Clarke A. Curr Opin Rheumatol.Division of Clinical Epidemiology, Montreal General Hospital, Quebec, Canada. Malignancy and autoimmunity 2006 Mar;18(2):129-34

174.           Kishikawa J, Kawai K, Tsuno NH, Ishihara S,et oth. Characteristics and prognosis of colorectal cancer associated with rheumatic disease.  Int Surg.2015 May;100(5):783-9  

175.           Raaschou P, Simard JF, Neovius M,Anti-Rheumatic Therapy in Sweden Study GroupCollaborators (11)Karolinska University Hospital and Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden  Does cancer that occurs during or after anti-tumor necrosis factor therapy have a worse prognosis? A national assessment of overall and site-specific cancer survival in rheumatoid arthritis patients treated with biologic agentsArthritis Rheum.2011 Jul;63(7):1812-22.

176.           Buchbinder R, Barber M, Heuzenroeder L, et oth. Cabrini Hospital and Monash University, Melbourne, Victoria, Australia. Incidence of melanoma and other malignancies among rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate. Arthritis Rheum.2008 Jun 15;59(6):794-9

177.           Rutter MD, Saunders BP, Wilkinson KH, Rumbles S, Schofield G, Kamm MA, Williams CB, Price AB, Talbot IC, Forbes A.University Hospital of North Tees, Stockton-on-Tees, Teesside TS19 8PE, UK Cancer surveillance in longstanding ulcerative colitis: endoscopic appearances help predict cancer risk. Gut.2004 Dec;53(12):1813-6

178.           Alici S, Aykan NF, Sakar B, Bulutlar G, Kaytan E, Topuz E.Institute of Oncology, University of Istanbul, Istanbul, Turkey. Colorectal cancer in young patients: characteristics and outcome Tohoku J Exp Med.2003 Feb;199(2):85-93

179.           Ries L, Melbert D, Krapcho M: SEER Cancer Statistics Review, 1975–2004. Bethesda, MD, National Cancer Institute; 2007

180.           Walter LC, Lindquist K, Nugent S, Schult T, Lee SJ, Casadei MA, Partin MR.San Francisco Veterans Affairs Medical Center, San Francisco, California 94121, USA. Impact of age and comorbidity on colorectal cancer screening among older veterans.Ann Intern Med.2009 Apr 7;150(7):465-73

181.           Zell JA, McEligot AJ, Ziogas A, Holcombe RF, Anton-Culver H. Genetic Epidemiology Research Institute, University of California (UC) Irvine, Irvine, CA 92697, USA.  Differential effects of wine consumption on colorectal cancer outcomes based on family history of the disease. Nutr Cancer.2007;59(1):36-45

182.           Chung YF, Eu KW, Machin D,  et oth. Department of Colorectal Surgery, Singapore General Hospital, Singapore. Young age is not a poor prognostic marker in colorectal cancer. Br J Surg.1998 85(9):1255-9

183.           Atkin WS, Edwards R, Kralj-Hans I, Wooldrage K, Hart AR, Northover JM, et al. Once-only flexible sigmoidoscopy screening in prevention of colorectal cancer: a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2010, 375:1624–1633

184.           Cositha Santhakumar, Ken Liu Concord Repatriation General Hospital, Sydney NSW 2139, Australia Evaluation and outcomes of patients with obscure gastrointestinal bleeding World J Gastrointest Pathophysiol 2014 November 15; 5(4): 479-486

185.           Giampaolo Bresci Gastroenterrologia, AOUPisana, Pisa 56125, Italy Occult and obscure gastrointestinal bleeding: Causes and  diagnostic approach in 2009 World J Gastrointest Endosc 2009 October 15; 1(1): 3-6

186.           Ikue Watari, Shiro Oka, Shinji Tanaka et oth. Hiroshima University, 1-2-3 Kasumi, Minami-ku, Hiroshima 734-8551, Japan Is Occult Obscure Gastrointestinal Bleeding a Definite Indication for Capsule Endoscopy? A Retrospective Analysis of Diagnostic Yield in Patients with Occult versus Overt Bleeding Gastroenterology Research and Practice Volume 2013, Article ID 915463

187.           K. Li u , A. J. Kaffes Faculty of Medicine, University of Sydney, Sydney, NSW, Australia Review article: the diagnosis and investigation of obscure gastrointestinal bleeding. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 416–423

188.           Greenwald B.Department of Nursing, North Dakota State University, Fargo 58105-5055, USA.From guaiac to immune fecal occult blood tests: the emergence of technology in colorectal cancer screening. Gastroenterol Nurs.2005 Mar-Apr;28(2):90-6

189.           Saito H. First Department of Internal Medicine, Hirosaki University School of Medicine, Japan Screening for colorectal cancer by immunochemical fecal occult blood testing. Jpn J Cancer Res.1996 Oct;87(10):1011-24

190.           M. J .Denters, M. Deutekom, P. Fockens, PMM Bossuyt E. Dekker Medical Centre, Amsterdam, the Netherlands and 3Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, Academic Medical Centre, Amsterdam Implementation of population screening for colorectal cancer by repeated fecal occult blood test in the Netherlands BMC Gastroenterology 2009, 9:28

191.           Heresbach D, Manfredi S, D'halluin PN, Bretagne JF, Branger B. Review in depth and meta-analysis of controlled trials on colorectal cancer screening by faecal occult blood test. Eur J Gastroenterol Hepatol.2006 Apr;18(4):427-33 

192.           Inge Stegeman Thomas R de Wijkerslooth, Rosalie C Mallant-Hent ,  Implementation of population screening for colorectal cancer by repeated Fecal Immunochemical Test (FIT): third round BMC Gastroenterology 2012, 12:73

193.           von Karsa L, Anttila A, Ronco G, Ponti A, Malila N, Arbyn M, et al: Cancer
Screening in the European Union. Report on the implementation of the Council
Recommendation on cancer screening. ; http://ec europe eu/health/
ph_determinants/genetics/documents/cancer_screeningpdf  2009

194.           Gimeno-García AZ, Quintero E, Nicolás-Pérez D, et oth. Department of Gastroenterology, University Hospital of Canary Islands, La Laguna, Tenerife, Spain. Screening for familial colorectal cancer with a sensitive immunochemical fecal occult blood test: a pilot study.Eur J Gastroenterol Hepatol.2009 Sep;21(9):1062-7.

195.           Mandel JS, Church TR, Bond JH, et oth. Exponent, Menlo Park, Calif 94025, USA The effect of fecal occult-blood screening on the incidence of colorectal cancer.N Engl J Med.2000 Nov S 30;343(22):1603-7

196.           H. Mitchell, M.D., D C. Schaefer, S Dubagunta.  Geisinger Medical Center, Danville, Pennsylvania A New View of Occult and Obscure Gastrointestinal Bleeding Am Fam Physician 2004;69:875-81.

197.           Graeme P. Young  Erin L. Symonds  James E. Allison rt oth.  Flinders University, Post Office Box 2100, Adelaide, SA 5001, Australia Advances in Fecal Occult Blood Tests: The FIT Revolution Dig Dis Sci 2015, 60:609–622

198.           van Roon AH, Hol L, van Vuuren AJ, et al. Are fecal immunochemical test characteristics influenced by sample return time? A population-based colorectal cancer screening trial. Am J Gastroenterol. 2012;107:99–107

199.           Chiang TH, Lee YC, Tu CH, et al. Ggrants from the National Science Council  of Taiwan . Performance of the immunochemical fecal occult blood test in predicting lesions in the lower gastrointestinal tract. CMAJ. 2011;183:1474–1481

200.           James E. Allison , Callum G. Fraser, Stephen P. Halloran , Graeme P. Young  Population Screening for Colorectal Cancer Means Getting FIT: The Past, Present, and Future of Colorectal Cancer Screening Using the Fecal Immunochemical Test for Hemoglobin (FIT) Gut and Liver, Vol. 8, No. 2,  2014, pp. 117-130

201.           Jeanette M. Daly, RN, PhD1 , Camden P. Bay, MS2, and Barcey T. Levy, PhD, MD.The University of Iowa, Iowa City, IA  Evaluation of Fecal Immunochemical Tests for CRC Screening J Prim Care Community Health. 2013 ; 4(4)

202.           Ines Castro, Joaquın Cubiella, Concepcion Rivera  et oth. Department of Gastroenterology, Complexo Hospitalario Universitario de Ourense, Ourense, Spain Fecal immunoche mical test accuracy in familial risk colorectal cancer screening Int. J. Cancer: 134, 367–375 (2014)

203.           Gimeno-Garcıa AZ, Quintero E, Nicolas-Perez D, et al. Screening for familial colorectal cancer with a sensitive immunochemical fecal occult blood test: a pilot study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009;21:1062–7.

204.           Ganepola AP Ganepola, Joel Nizin, John R Rutledge, David H ChangThe Daniel and Gloria Blumenthal Cancer Center, Paramus, NJ 07652, United StatesUse of blood-based biomarkers for early diagnosis and surveillance of colorectal cancerWorld J Gastrointest Oncol 2014 April 15; 6(4): 83-97

205.           Tsung-Hsien Chiang, Yi-Chia Lee, Wan-Chung Liao et oth. National Taiwan University, Taipei, Taiwan  Timing and Risk Factors for a Positive Fecal Immunochemical Test in Subsequent Screening for Colorectal Neoplasms PLOS ONE  DOI:10.1371/journal.pone.0136890 September 2, 2015

206.           Jeffrey K. Lee, MD, MAS, Elizabeth G. Liles, MD, MCR, Stephen Bent, MD, Theodore R.
Levin, MD, and Douglas A. Corley, MD, PhD University of California, San Francisco, San Francisco, California;
.Accuracy of Fecal Immunochemical Tests for Colorectal Cancer: Systematic Review and Meta-analysisAnn Intern Med. 2014 February 4; 160(3): 171

207.           Levi Z., et oth A quantitative immunochemical fecal occult blood test for colorectal neoplasia. Ann Intern Med.2007 Feb 20;146(4):244-55.)

208.           Brincker HSolid tumors preceding or following sarcoidosis.Med Pediatr Oncol.1987;15(2):82-8.

209.           J A Eaden, K R Abrams, J F Mayberry University of Leicester, 22–28 Princess Road West, Leicester LE1 6TP, UK. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut 2001;48:526–535

210.           C. J. M. Williams, L. Peyri n-Biroulet A. C. Ford University Hospital, Beckett
Street, Leeds, LS9 7TF, UK  Systematic review with meta-analysis: malignancies with anti-tumour necrosis factor-a therapy in inflammatory bowel disease Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 447-458

Друзья:

VIMANA.su уфология и палеоконтакт
Мини-юбка.ru