Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА) и антитела к Saccharomyces cerevisiae (ASCA) при воспалительных заболеваниях кишечника

Общая информация

Текущая концепция патогенеза воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), а именно болезни Крона (БК) и язвенного колита (ЯК), включает взаимодействие индивидуальных особенностей толерантности иммунной системы организма, внешних факторов и микрофлоры кишечника у генетически предрасположенных лиц. Лишь определенное сочетание всех этих факторов приводит к развитию воспалительного повреждения слизистой оболочки кишечника. Множество иммунно-опосредованных гуморальных и клеточных патогенетических феноменов было выявлено как на системном, так и на локальном (кишечном) уровне при ВЗК. Связывание микробных и пищевых патогенов с Тоll- и NOD-подобными рецепторами стимулирует активность макрофагов, моноцитов, дендритных клеток, нейтрофилов, естественных клеток-киллеров, врожденных лимфоидных клеток, эпителиальных клеток кишечника, инфламмасом и индуцирует синтез провоспалительных цитокинов и различных тканевых факторов, что приводит к воспалению и деструкции кишечной стенки. Цитокины и тканевые антигены усиливают аутоиммунные реакции адаптивного иммунитета, способствуя потере иммунологической толерантности и гиперпродукции широкого спектра антител как к микробным, так и к собственным антигенам [Padoan A, Musso G, Contran N et al., 2023]. Поиск серологических маркеров ВЗК начался в 1959 году, когда появились первые сообщения об аутоантителах против эпителиальных клеток толстого кишечника при ЯК. С тех пор был идентифицирован ряд аутоантител, антимикробных антител и антител к пептидным антигенам, включая антигликановые антитела, антинейтрофильные цитоплазматические антитела, антитела к бокаловидным клеткам кишечника, антитела к экзокринной части поджелудочной железы и ряд других, которые связаны с БК и ЯК. Определение данных антител позволяет выявлять группы лиц с высоким риском развития ВЗК, дифференцировать БК и ЯК (особенно в случаях неклассифицируемого колита), а также индивидуально прогнозировать течение уже имеющегося заболевания, тем самым, в ряде случаев, позволяя оптимизировать базисную терапию.

Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА) при ВЗК

Антитела к цитоплазме нейтрофилов представляют собой группу аутоантител против антигенов, локализованных в азурофильных и специфических гранулах нейтрофилов и моноцитов. При выявлении АНЦА методом непрямой иммунофлюоресценции (нРИФ) в зависимости от присутствующих аутоантител микроскопически определяется несколько типов свечения нейтрофилов: цитоплазматический (цАНЦА), перинуклеарный (пАНЦА), а также так называемый атипичный вариант свечения или «хАНЦА». Основной антигенной мишенью цАНЦА выступает протеиназа 3 (PR3), пАНЦА – миелопероксидаза (MPO), которые классически являются высокоспецифичными маркерами АНЦА-ассоциированных васкулитов (см. соответствующий раздел). Атипичный паттерн свечения АНЦА определяется различными антигенами нейтрофильных гранул, включая эластазу, катепсин G, лактоферрин, лизоцим, бактерицидный, увеличивающий проницаемость белок (BPI), азурозидин, и отмечается у 50% пациентов c аутоиммунным гепатитом, 40% – первичным склерозирующим холангитом (ПСХ), 5% – первичным билиарным холангитом, 5-10% – ревматоидным артритом и ВЗК [Kyriakidi KS, Tsianos VE, Karvounis E et al., 2016; Schulte-Pelkum J, Radice A, Norman GL et al., 2014]. У здоровых родственников первой степени родства пациентов с ЯК обнаружены повышенные титры АНЦА. При этом северо-американское и немецкое исследования показали распространенность АНЦА 15-30% у родственников первой степени родства, другие исследования, проведенные в Европе, не смогли обнаружить АНЦА у непораженных членов семей. По-видимому, эта связь зависит от этнических характеристик изучаемых популяций. Например, АНЦА реже встречаются среди китайских и японских пациентов с ВЗК [Hisabe T, Matsui T, Sakurai T, et al. 2003; LawranceI C, Murray K, Hall A, et al. 2004]. С другой стороны, серопозитивность по АНЦА была характерана для всех пациентов с ЯК мексикано-американского происхождения в сравнении только с 40% пациентами «кавказского» происхождения [LawranceI C, Murray K, Hall A, et al. 2004]. Эти данные требуют от клиницистов учета этнического фактора при использовании биомаркеров при ВЗК [LiX, Conklin L, Alex P, 2008].

Показано, что распознавание антигенов в слизистой оболочке кишечника сопровождается локальной продукцией АНЦА. Механизм появления АНЦА при ВЗК может быть обусловлен перекрестной реактивностью антигенов кишечной микрофлоры с нейтрофильными антигенами человека. Белки анаэробных бактерий Bacteroides caccae (100кДа) и Escherichia coli (OmpC) были идентифицированы Cohavy O. в качестве перекрестно-реактивных эпитопов АНЦА для колит-индуцированного Т-клеточного иммунного ответа. Большинство целевых антигенов АНЦА играют физиологическую роль в антимикробной системе фагоцитов. Поскольку антигены АНЦА являются компонентами гранул нейтрофилов, то главный фокус их действия приходится на функцию нейтрофилов. Показано, что АНЦА могут связываться с ядерными антигенами нейтрофилов, подвергшихся апоптозу, с формированием экстрацеллюлярных ловушек (NETs), комплекс которых является сильным иммуногенным материалом и способен усиливать воспалительный ответ при ВЗК.

Впервые хАНЦА класса IgG у пациентов с ЯК были обнаружены еще в 1990 году двумя независимыми друг от друга группами исследователей из Калифорнийского и Фрайбургского университетов, сообщившими о встречаемости аутоантител в 84% и 59% случаев соответственно. У пациентов с БК позитивные титры хАНЦА составляют 10-20% и достигают 50-85% среди пациентов с внекишечными проявлениями ВЗК в виде ПСХ.

Среди наиболее распространенных и изученных аутоантител хАНЦА выступают ДНК-лактоферриновые комплексы, PR3 и катепсин G. Лактоферрин – железосвязывающий белок, локализованный в цитоплазматических гранулах полиморфноядерных нейтрофилов, который обладает выраженным бактериостатическим действием, способностью предотвращать активацию комплемента и образование гидроксил-радикалов, а также служит неспецифическим противовоспалительным фактором защиты слизистых оболочек, в том числе кишечника. Молекулы лактоферрина, связанные с ДНК, обладают высокой конформационной устойчивостью, что при проведении идентификации антигенных мишеней xАНЦА обуславливает высокую специфичность определения аутоантител к ДНК-лактоферриновым комплексам. Частота обнаружения данных аутоантител у пациентов с ЯК составляет 72%, БК – 6,3%, ПСХ – 22% и здоровых лиц – 2%. При этом у половины пациентов с ПСХ обнаружение антител к ДНК-лактоферриновым комплексам в 100% случаев было ассоциировано с наличием ЯК [Teegen B, Niemann S, Probst C, et al. 2009; Roozendaal C, de Jong MA, van den Berg AP, et al. 2000].

Золотым стандартом для определения АНЦА в настоящее время является метод нРИФ на этанол-фиксированных нейтрофилах (тесты 01.02.15.010 и 01.02.15.460) в комбинации с определением антигенной направленности антител – MPO, PR3, катепсин G, эластаза, лактоферрин, лизоцим, бактерицидный, увеличивающий проницаемость белок (BPI) с помощью иммуноферментного анализа (тест 01.02.15.415), а также определение антител к комплексу лактоферрин-ДНК на нейтрофилах методом нРИФ (тест 01.02.15.915).

Антитела к Saccharomyces cerevisiae (ASCA) при ВЗК

Иммунный ответ на комменсальные бактерии имеет решающее значение для поддержания гомеостаза слизистой оболочки кишечника, нарушение которого является ключевым фактором патогенеза ВЗК. Потеря иммунологической толерантности к антигенам микробного происхождения и нарушение барьерной функции кишечника индуцируют аутоиммунные реакции адаптивного иммунитета и продукцию антител, направленных против бактериальных компонентов, поддерживая тем самым воспалительное повреждение слизистой оболочки кишечника при ВЗК. Примерами таких антител являются антигликановые антитела, включая антитела против Saccharomyces cerevisiae (ASCA), анти-маннобиозидные (AMCA), анти-ламинариозидные (ALCA), анти-хитобиозидные (ACCA), анти-ламинариновые (Anti-L) и анти-хитиновые антитела (Anti-C).

Гликаны представляют собой моно-, олиго- и полисахариды, которые являются преобладающими поверхностными компонентами эритроцитов, иммунных клеток и микроорганизмов, включая бактерии и дрожжи. Обладая структурно-модулирующими свойствами, гликаны участвуют в защите белка от протеолиза, межклеточных взаимодействиях, молекулярном распознавании гликан-связывающими белками, а также поддержании барьерной функции кишечника. В 1988 году в шотлансдком исследовании J. Main с соавторами впервые было описано наличие ASCA у пациентов с БК. Антигенной мишенью ASCA выступает водорастворимый термостабильный фосфопептидоманнан массой 200 кДа – основной компонент клеточной стенки пекарских дрожжей S. сerevisiae. Sendid B. с соавторами выяснили в последующем, что эпитопом для ASCA является фосфопептидоманнан с α-1,3-маннозой c n=1,2-сахарными остатками [Sendid B, Colombel JF, Jacquinot PM, et al. 1996].

Sacharomyces cerevisiae являются дрожжами, обычно используемыми в пищевой индустрии для выпечки и пивоварения, и, вероятно, напрямую не связаны с патогенезом БК. Хотя механизм появления ASCA при ВЗК по-прежнему неясен, маннозо-индуцированный иммунологический ответ может объясняться перекрестной реакцией с дрожжевым грибком Сandida albicans. Показано появление ASCA у Candida albicans-инфицированных кроликов, но не мышей, подтверждая их потенциально перекрестно-реагирующую природу, которая зависит от особенностей организма хозяина [Standaert-Vitse A, Jouault T, Vandewalle P, et al. 2006; Schaffer T, Mu Ёller S, Flogerzi B, Seibold-Schmid B et al 2007].

Индукция ASCA и других антигликановых антител была установлена при различных аутоиммунных заболеваниях, включая ВЗК, первичный билиарный холангит (ПБХ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и целиакию. В частности, AMCA, ALCA, ACCA, несмотря на то, что их встречаемость у пациентов с БК составляет не более 20%, отмечаются преимущественно при начале заболевания в раннем возрасте, его осложненном течении и потребности в хирургическом лечении. Высокие уровни AMCA и ALCA сочетались с вовлечением в процесс тонкой кишки при БК, Anti-L – илеоколитом, Anti-C – пенетрирующим фенотипом и перианальным поражением [Zhou G, Song Y, Yang W, et al. 2016]. Серопозитивность по ACCA и Anti-L была связана со стероидозависимостью при БК, а сочетанное обнаружение ASCA, AMCA, ACCA в концентрациях более 63 Ед/мл, 77 Ед/мл и 50 Ед/мл соответственно ассоциировалось с высоким риском развития тяжелого обострения БК, при содержании АМСА и ACCA более 52 Ед/мл и 25 Ед/мл соответственно – тяжелой атаки ЯК [Kamm F, Strauch U, Degenhardt F, et al. 2018].

Частота обнаружения ASCA классов IgA и/или IgG у пациентов с БК составляет 39-70%, ЯК – 10-15% и здоровых лиц – 1-2%. Кроме того, ASCA встречается у 53% пациентов с ПСХ, 18,9% – ПБХ, а также среди 55,8% пациентов с целиакией, не придерживающихся безглютеновой диеты. Повышенная частота обнаружения ASCA была показана у здоровых родственников пациентов с БК. Более того, положительные результаты ASCA превалировали в семейных, а не в спорадических случаях БК. Повышенная встречаемость ASCA (20-25%) у родственников больных БК первой степени родства сравнима с ролью этих антител как маркеров генетической предрасположенности. Всемирная организация здравоохранения и международные консенсусы ECCO-ESGAR в отношении клинической значимости ASCA при ВЗК допускают использование антител для подтверждения диагноза БК, но не при проведении дифференциальной диагностики БК толстой кишки и ЯК.

Для обнаружения ASCA применяется метод иммуноферментного анализа (ИФА), реже – реакции непрямой иммунофлуоресценции (нРИФ) или иммуноблоттинг. Поскольку точная структура эпитопов антител против S. сerevisiae еще не установлена, в качестве источника антигенов в ИФА используются очищенные и разрушенные S. сerevisiae (Inova Diagnostics, USA), олигопептидоманнаны из клеточной стенки дрожжей (Prometheus Laboratories, USA) или манноза (Medipan, Germany), что может определять некоторые различия в интерпретации результатов обнаружения ASCA.

Диагностическое и прогностическое значение АНЦА и ASCA при ВЗК

Суммируя известные литературные данные, можно подтвердить, что показатели диагностической чувствительности (ДЧ) и диагностической специфичности (ДС) (95% доверительный интервал, ДИ) ASCA у пациентов с БК vs. ЯК составляют 56,6% (51,9-61,3) и 88,1% (85,8-90,0), БК vs. других заболеваний ЖКТ (синдром раздраженного кишечника, дивертикулит, инфекционный, псевдомембранозный и ишемические колиты) – 52,8% (44,4-61,1) и 90,9% (77,2-96,7), БК vs. контрольной группы (без клинических признаков ВЗК) – 53% (44,6-61,3) и 90,9% (75,6-104,7) соответственно [Kaul A, Hutfless S, Liu L, et al. 2012]. При оценке диагностической эффективности изолированного определения хАНЦА у пациентов с ВЗК было установлено, что показатели ДЧ и ДС у пациентов с ЯК vs. БК варьируют в пределах 50-71% и 75-98%. Эти данные демонстрируют, что при ограниченной чувствительности ASCA и АНЦА являются высокоспецифичными маркерами ВЗК, использование которых наиболее эффективно при проведении дифференциальной диагностики БК с ЯК и другими воспалительными заболеваниями кишечника, и может служить дополнительным подтверждающим тестом в диагностике БК и ЯК. Вместе с тем наиболее интересным представляется использование данных антител при оценке индивидуального риска развития, клинического течения и прогнозирования осложнений, требующих проведения более ранней агрессивной стратегии лечения ВЗК.

Показано, что положительные по xАНЦА пациенты с ВЗК имели более молодой возраст на момент постановки диагноза – 29,2±11,8 года по сравнению с серонегативными пациентами – 43,5±15,3 года [Abu-Freha N, Badarna W, Sigal-Batikoff I, et al., 2018]. Было установлено, что серопозитивные по xАНЦА пациенты с ЯК имели высокую вероятность левостороннего поражения кишечника, тяжелого прогрессирующего и часто-рецидивирующего течения [Papp M, Norman GL, Altorjay I, et al., 2007]. Пациенты с диагностическим титром xАНЦА имели большую длительность заболевания, частоту стула и гипертермии. Кроме того, у них чаще встречался тромбоцитоз, лейкоцитоз и гипоальбуминемия. Изолированное обнаружение АНЦА при отрицательном результате ASCA и других антимикробных антител у пациентов с БК ассоциировано с локализацией поражения в толстой кишке, ЯК-подобным фенотипом БК, отсутствием стриктур и пенетраций [Vasiliauskas EA, Plevy SE, Landers CJ, et al., 1996]. При ЯК высокие сывороточные уровни АНЦА служат предиктором агрессивного рецидивирующего течения заболевания, необходимости раннего хирургического лечения и возникновения резервуарита после формирования тонкокишечных резервуаров [Александрова ЕН, Новиков АА, Лукина ГВ, Парфенов АИ, 2021]. Однако в других исследованиях не удалось обнаружить присутствие клинических различий между серопозитивными и серонегативными по xАНЦА пациентами с ЯК и БК.

Не меньший интерес представляют результаты исследований относительно связи между АНЦА и прогнозированием ответа на терапию ВЗК. Показано, что положительные по xАНЦА пациенты имели высокий риск развития левостороннего, рефрактерного к сульфаниламидной и гормональной терапии ЯК, требующего проведения хирургического лечения. Отрицательный статус xАНЦА у пациентов с ЯК был независимым предиктором раннего клинического ответа на прием инфликсимаба, однако не влиял на достижение ремиссии заболевания [Sandborn WJ, Landers CJ, Tremaine WJ, et al., 1996; Jürgens M, Laubender RP, Hartl F, et al., 2010]. Вместе с тем, в отличие от АНЦА-ассоциированных васкулитов, титры аутоантител при ЯК были стабильны на всем протяжении заболевания и не зависели от эффективности медикаментозного и хирургического лечения, что не позволяет использовать обнаружение АНЦА для мониторинга и прогнозирования воспалительной активности заболевания.

Согласно результатам исследований J. Schulte-Pelkum и M.P. Horn с соавторами, антитела к PR3, ассоциированные с хАНЦА, являются высокоспецифичным маркером ЯК (ДЧ=58%, ДС=93%). Частота встречаемости PR3-хАНЦА у пациентов с ЯК составила 31-39%, БК – 1,9-6%, целиакией – 2%, здоровых лиц – 1,5-2% [Takedatsu H, Mitsuyama K, Fukunaga S, et al., 2018]. Высокие титры PR3-хАНЦА прямо коррелировали с тяжелой степенью атаки ЯК согласно индексу Мейо. Показано, что данные антитела встречались у 58,3% пациентов с более короткой про-должительностью заболевания (0–3 года) по сравнению пациентами с длительностью заболевания 17–20 лет (22,7%; р = 0,0001), а также значительно чаще определялись у пациентов с тотальным ЯК (37,3%) vs. левосторонним поражением (20,6%, р=0,01) и проктитом (15,4%, р=0,04) [Mahler M, Bogdanos DP, Pavlidis P, et al., 2013]. Важно отметить, что PR3-хАНЦА были обнаружены у 48,1% пациентов с сочетанием БК и ПСХ и 40,5% – ЯК и ПСХ [Stinton LM, Bentow C, Mahler M, et al., 2014], что позволяет рассматривать данные аутоантитела при атипичном паттерне свечения АНЦА в качестве неблагоприятного прогностического маркера внекишечных проявлений ВЗК в виде ПСХ.

Антитела против катепсина G были обнаружены у 40,6% пациентов с активным ЯК, и их частота была значительно выше у пациентов с тяжелым колитом по данным эндоскопии. Кроме того, антитела к катепсину G встречались у 35% пациентов с ПСХ, из которых у 80% был диагностирован ВЗК [Koch TR, 2002]. Вместе с тем, некоторые результаты исследований демонстрируют отсутствие корреляций аутоантител к ДНК-лактоферриновым комплексам, PR3, катепсину G, BPI и эластазе с клиническими признаками ВЗК.

Отдельного внимания заслуживают возможности использования ASCA в прогнозировании тяжести течения и выборе адекватной тактики лечения БК. В исследовании E. Israeli ASCA были обнаружены у 31% пациентов за 36 месяцев до установления клинического диагноза БК. При этом на протяжении всего течения БК концентрация ASCA была стабильна и не зависела от приема сульфаниламидных и гормональных препаратов или хирургического лечения [Forcione DG, Rosen MJ, Kisiel JB, et al., 2004; Müller S, Styner M, Seibold-Schmid B, et al., 2005]. Однако M. Ferrante (2007) с соавторами установили, что содержание антител увеличивалось в зависимости от продолжительности заболевания – до трех лет значения составили 44 Ед/мл, при длительности более 15 лет – 91 Ед/мл.

Повышенное содержание ASCA как IgG, так и IgA классов вносит равнозначный вклад в диагностическую и прогностическую значимость при БК. У серопозитивных по ASCA классов IgA и/или IgG пациентов с БК отмечался ранний дебют (до 40 лет), прогрессирующее течение, поражение подвздошной кишки и развитие осложненных (пенетрирующая и стенозирующая) форм заболевания. Вместе с тем пациенты, положительные по ASCA класса IgG, достоверно чаще имели локализацию БК в верхних отделах ЖКТ, илеит и илеоколит, тогда как класса IgA – терминальный илеит и перианальные поражения [Kaur M, Panikkath D, Yan X, et al., 2016].

Выявление ASCA у пациентов с БК служило прогностическим маркером ранней потребности в лечении стероидами и азатиоприном – в течение 30 дней и 3 лет соответственно с момента постановки диагноза [Lakatos PL, Sipeki N, Kovacs G, et al., 2015]. Установлена ассоциация ASCA класса IgG с неэффективностью тиопуринов и отсутствием клинической ремиссии БК. Серопозитивные по ASCA пациенты с БК с вероятностью 70% имели необходимость в раннем проведении анти-ФНО терапии по сравнению с серонегативными пациентами [Olbjørn C, Cvancarova Småstuen M, Thiis-Evensen E, et al., 2017]. Положительные по ASCA пациенты имели более эффективный ответ на прием биологической терапии и более низкую частоту обострений БК. В то же самое время, обнаружение ASCA, особенно класса IgA, служит независимым предиктором необходимости проведения хирургического лечения в течение 5 лет после постановки диагноза и послеоперационного рецидива БК, а сочетание серопозитивности по ASCA с наличие определенного микросателлитного гаплотипа TNF А2В1С2D4Е1 позволяет предсказать резистентность к медикаментозной терапии БК [Peyrin-Biroulet L, Panés J, Sandborn WJ, et al., 2016].

Комбинированное определение АНЦА и ASCA при ВЗК

Постановка диагноза БК и ЯК основана на результатах клинических, рентгенологических, эндоскопических и патоморфологических методов исследований. У 10-15% пациентов колит не может быть классифицирован как БК или ЯК, и они рассматриваются как пациенты с недифференцированным колитом (НК). Диагноз НК обычно является временным, и заболевание позднее окончательно дифференцируется в БК или ЯК. Однако почти у 14% пациентов с течением времени происходит смена первоначального диагноза ЯК на БК и наоборот [Nuij VJ, Zelinkova Z, Rijk MC, et al., 2013].Точный и ранний диагноз в этих случаях может иметь клиническое значение для принятия терапевтического решения и дальнейшего прогноза. В пересмотренных ESPGHAN диагностических критериях (Porto criteria) ВЗК у детей и подростков указано, что комбинированное тестирование на ASCA и хАНЦА может выполняться в нетипичных случаях ВЗК для проведения дифференциальной диагностики БК, ЯК и неклассифицируемого колита [Levine A, Koletzko S, Turner D, et al., 2014]. Из этого следует, что комплексное определение ASCA и хАНЦА позволяет повысить предсказательную ценность обоих тестов в диагностике БК и ЯК, особенно в тех случаях, когда диагноз не может быть установлен с помощью традиционных клинических и лабораторно-инструментальных методов обследования, а также служит информативным маркером при проведении дифференциальной диагностики и прогнозировании особенностей клинического течения ВЗК.

Комбинированное определение АНЦА и ASCA оценивалось в нескольких исследованиях и было подтверждено как релевантный диагностический метод при ЯК и БК. Quinton et al. (1996) и Peeters et al. (2001) обнаружили, что комбинация АНЦА-положительного и ASCA-негативного результатов обеспечивает 44-57% чувствительность, но 97% специфичность для ЯК, в то время как АНЦА-негативный результат в сочетании с ASCA позитивностью имеет 49-56% чувствительность и 94-97% специфичность для БК. В этих исследованиях комбинированное использование обоих тестов снижало ДЧ примерно на 10%, но увеличивало ДС более чем до 95%, обеспечивая очень высокое предсказательное значение для диагноза ЯК или БК.

В южнокорейском исследовании было показано, что 49,4% пациентов с БК, 61,9% родственников пациентов с БК и 41,7% пациентов с болезнью Бехчета имели серопозитивные результаты определения ASCA по сравнению с условно здоровыми лицами контрольной группы (10%). Серопозитивность по АНЦА у пациентов с ЯК отмечалась в 44,2% против 0% контрольной группы. Комбинация положительного теста на ASCA и отрицательного результата по АНЦА продемонстрировала ДЧ – 48,2% и ДС –87% для БК, а при сочетании положительного результата на АНЦА и отрицательного по ASCA составила 36,4% и 97,6% соответственно для ЯК. Авторами сделано заключение, что оба теста могут быть использованы при проведении дифференциальной диагностики БК и ЯК, а также ВЗК с другими колитами, сопровождающимися диарейным синдромом [Kim BG, Kim YS, Kim JS et al, 2002].

В польском исследовании с участием 71 пациента с ЯК, 31 – БК и 23– НК и 45 функциональными расстройствами ЖКТ было показано, что частота обнаружения АНЦА была значительно выше у пациентов с ЯК , чем при БК (68% и 29% соответственно). ASCA обнаруживались значимо чаще при БК (80,6%), чем при ЯК (26.8%). Показатели ДЧ, ДС предсказательной ценности положительного результата (ПЦПР) и предсказательной ценности отрицательного результата (ПЦОР) АНЦА для диагноза ЯК составили 68%, 84%, 75% и 78% соответсвенно, ASCA для диагноза БК – 81%, 78%, 45,5% и 95% соответственно. Комбинированное использование двух маркеров позволило повысить диагностичесую точность теста: при серопозитивном результате АНЦА и отрицательном ASCA в диагностике ЯК значения ДЧ, ДС, ПЦПР и ПЦОР составили 42%, 100%, 100% и 43% соответсвенно, при отрицательном результате АНЦА и положительном ASC в диагноститке БК – 52%, 98,6%, 94% и 82% соответственно. Схожие результаты были продемоснтрированы в итальянском исследовании, где показано, что АНЦА детектировались у 20% пациентов с БК против 50% пациентов с ЯК (p < 0,05), тогда как ASCA, наоборот, отмечались у 61% пациентов с БК против 16% пациентов с ЯК. Комбинация позитивного результата по ASCА и отрицательного результата по АНЦА позволила получить такие значения ДЧ, ДС и ПЦПР как 45%, 91% и 75% соответственно в диагностике БК, а сочетание позитивного результата АНЦА и отрицательного результата ASCA – 44%, 95% и 94% соответственно в диагностике ЯК.

Таким образом, ASCA принципиально чаще выявляются у пациентов с БК, напротив пАНЦА строго ассоциируются с ЯК. Ограниченная чувствительность и высокая специфичность комбинированного выявления АНЦА и ASCA позволяет использовать данные маркеры при проведении дифференциальной диагностики ЯК и БК, а также служит дополнительным лабораторным обследованием при проведении первичной диагностики ВЗК, особенно в случаях НК. Могут ли АНЦА и ASCA оказаться более информативными при проведении семейного и популяционного скринига ВЗК необходимо подтвердить в проспективных исследованиях. Поскольку изучение данных серологических маркеров продолжается, возможно их использование в клинической практике будет более эффективным при проведении индивидуального долгосрочного прогнозирования БК и ЯК.

Заключение

Серологические маркеры могут использоваться  клиницистами как важный элемент лабораторной диагностики поражений кишечника, а также для изучения механизмов развития и клинических проявлений ВЗК. Высокая специфичность АНЦА и ASCA для БК и ЯК подтверждает, что индукция данных антител представляет собой сложный феномен воспалительного повреждения слизистой оболочки кишечника.

В настоящее время клинико-диагностическая ценность отдельных антител имеет ограниченное значение, но комбинированное определение нескольких стандартизованных серологических маркеров представляет собой информативное лабораторное обследование, позволяющее проводить дифференциальную диагностику БК и ЯК, прогнозировать риск развития, особенности клинического течения ВЗК, включая фенотип, локализацию воспалительного процесса и тяжесть поражения, тем самым оптимизируя базисную терапию заболеваний.

Мы предлагаем для этих целей тесты Дифференциальная диагностика болезни Крона и язвенного колита (тест 01.02.15.256) и Комбинированное обследование при воспалительных заболеваниях кишечника (тест 01.02.15.260).

Рекомендации по тестированию на АНЦА при ВЗК отражены в Международных рекомендациях по выявлению АНЦА при прочих заболеваниях, помимо системного васкулита (2020) и  Диагностических критериях ESPGHAN (Porto criteria) ВЗК у детей и подростков (2014).