Аутоиммунные заболевания

Определение, основные признаки

Иммунный ответ, направленный против антигенов нормальной человеческой ткани и органов называют «аутоиммунным». Аутоиммунный ответ является основой патогенеза большого числа аутоиммунных заболеваний (АИЗ) и аутоиммунных реакций.

Хотя термин «аутоиммунное заболевание» или «аутоиммунная реакция» используется в литературе уже несколько десятилетий, однако в связи с разнообразием иммунных механизмов и нозологических проявлений однозначного медицинского понимания того, что означает этот термин, не существует. В связи с этим, в большинстве академических определениях патогенеза ревматологических заболеваний отсутствует понятие «аутоиммунное», вместо него используется термин «иммуно-воспалительное» или «воспалительное». Действительно, при ряде АИЗ, таких как ревматоидный артрит или системные васкулиты иммунное воспаление выражено чрезвычайно ярко. Однако при некоторых АИЗ, например, миастении или сахарном диабете 1 типа, признаки системного и тканевого воспаления минимальны или отсутствуют.

Для научной классификации аутоиммунных процессов используются медико-биологические критерии (Rose, Bona, 1993). Этот набор критериев сложно использовать в клинической практике, так как для их понимания требуется большой объем научных данных, которые получены преимущественно на животных и клеточных моделях.

Вместе с тем, можно выделить ряд четких клинических характеристик, встречающихся при большинстве АИЗ:

• процессы неизвестной этиологии с хроническим системным/тканевым воспалением;
• возникают у лиц с особым набором генов иммунного ответа (генов системы HLA);
• в крови и биологических жидкостях обнаруживаются аутореактивные клетки и аутоантитела;
• большинство заболеваний поддаются терапии иммуносупрессивными препаратами;

Эти характеристики аутоиммунных процессов широко используются в клинической диагностике. Исключение инфекционной или иной этиологии системного или местного воспаления всегда ставит вопрос об аутоиммунной природе заболевания.

Аутоиммунные реакции иногда сложно отличить от аллергических реакций, так как в их развитии принимают участие основные иммунные механизмы. Строго говоря, аллергические реакции запускаются и поддерживаются присутствием причинного экзогенного аллергена. При аутоиммунных реакциях обычно действие внешнего фактора только запускает аутоагрессивный иммунный ответ и не требуется для дальнейшего развития и поддержания аутоиммунного заболевания.

Классификация

Наиболее известная классификация АИЗ приведена в большинстве руководств по иммунологии и подразделяет АИЗ на органонеспецифические и органоспецифические АИЗ. Согласно этой классификации, органоспецифические АИЗ поражают конкретные органы или ткани, что происходит, например, при тиреоидите Хашимото или сахарном диабете 1 типа. Органо-неспецифические иммунные реакции может поражать несколько систем органов, как это происходит при ревматических заболеваниях. В последнем случае нередко клиницисты определяют аутоиммунный ответ как «системный», примером которого служит системная красная волчанка. Другие АИЗ расположены между этими крайними формами.

По мере изучения АИЗ эта классификация постепенно стала утрачивать свое значение и уже не отражает современное понимание АИЗ. Деление на «системные» и «органные» болезни упрощает многие нозологические формы и не соответствует ряду иммунологических феноменов, которые часто встречаются при АИЗ. Так при многих «органоспецифичных» аутоиммунных процессах обычно находят аутоиммунные заболевания других органов. В качестве примера можно привести артриты на фоне воспалительных заболеваниях кишечника, частое развитие аутоиммунного гастрита и витилиго на фоне тиреоидита, что рассматривается как одна из форм аутоиммунных полиэндокринопатий. Эти примеры демонстрируют, как «типичные» органспецифические АИЗ объединяются в аутоиммунных синдромы, которые, по своей сути, имеют многие черты системных «орган-неспецифических» заболеваний.

Выделяют несколько характерных нозологических «кластеров» АИЗ. Хорошо охарактеризованы следующие:

• Системные заболевания соединительной ткани: системная красная волчанка, подострая кожная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани, диффузная склеродермия, дерматомиозит, синдром Шегрена
• Серонегативные спондилоартропатии: анкилозирующий спондилит, синдром Рейтера, псориатический артрит, воспалительные заболевания кишечника, реактивный артрит, синдрое Шегрена
• Аутоиммунные полиэндокринопатии: аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет 1 типа, аутоиммунный гастрит, целиакия, витилиго, алопеция, болезнь Аддисона, гипопаратиреоидизм, аутоиммунный гипогонадизм, аутоиммунная тромбоцитопения, дискоидная красная волчанка, аутоиммунный гепатит
• Воспалительные заболевания кишечника: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, первичный склерозирующих холангит, синдром Шегрена, аутоиммунный панкреатит.

Эпидемиология

На данный момент описано около 140 аутоиммунных заболеваний. Каждый десятый человек в мире страдает тем или иным АИЗ. По данным британского исследования 2023 г, охватившего популяцию в 22 млн. человек за период с 2000 г. по 2019 г., суммарная частота встречаемости 19 наиболее частых аутоиммунных заболеваний составила 10,2% (13,1% среди женщин и 7,4% среди мужчин).

Распространенность наиболее часто встречающихся аутоиммунных заболеваний в британской популяции

Нозологическая форма АИЗ	Общее число больных с 2000 по 2019 г.	Стандартизованная частота встречаемости на 100 тыс. населения (в период с 2017 г. по 2019 г.)
Все АИЗ	978 872	700,8
Тиреоидит Хашимото	284 755	161,5
Псориаз	236 027	149,2
Ревматоидный артрит	107 559	94,0
Ревматическая полимиалгия	90 853	62,5
Болезнь Грейвса	75 524	66,0
Воспалительные заболевания кишечника	66 173	49,0
Пернициозная анемия	62 582	34,9
Васкулиты	58 919	42,5
Целиакия	31 447	29,6
Витилиго	27 638	18,4
Рассеянный склероз	15 634	10,4
Системная красная волчанка	14 164	9,4
Анкилозирующий спондилит	12 663	11,8
Синдром Шегрена	12 292	10,7
Сахарный диабет 1 типа	9022	5,9
Первичный билиарный холангит	5683	3,6
Склеродермия	4880	3,3
Болезнь Аддисона	4319	4,0
Миастения	3655	2,8

Было подтверждено, что АИЗ чаще встречаются у женщин, чем у мужчин: в 63,9% случаев АИЗ были диагностированы у женщин, 36,1% - у мужчин. Самыми частыми АИЗ среди женщин являются синдром Шегрена, СКВ и склеродермия. Только три АИЗ встречаются чаще у мужчин, чем у женщин: анкилозирующий спондилит, сахарный диабет 1 типа, дебютирующий в детстве, и миастения.

За контрольный период наблюдения (2000-2019 г.г.) отмечается рост частоты следующих АИЗ: целиакия (2,19 [2,05–2,35]), синдром Шегрена (2,09 [1,84–2,37]), болезнь Грейвса (2,07 [1,92–2,22]).

Отмечается снижение частоты пернициозной анемии (0,79 [0,72–0,86]) и тиреоидита Хашимото (0,81 [0,75–0,86]).

АИЗ часто сочетаются друг с другом, особенно синдром Шегрена, СКВ и склеродермия.

Также было показано, что у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, дебютирующим в детстве, чаще встречается болезнь Аддисона (IRR 26,5 [95% CI 17∙3–40,7]), целиакия (28,4 [25,2–32,0]), АИЗ щитовидной железы (тиреоидит Хашимото 13,3 [11,8–14,9], болезнь Грейвса 6,7 [5,1–8,5]). Рассеянный склероз наиболее редко сочетается с другими АИЗ.

Эпидемиология АИЗ зависит от многих расовых, географических, национальных, климатических и культурных факторов, многие из которых остаются недостаточно понятыми. Существует градиент распространенности аутоиммунных и аллергических заболеваний по линии Север-Юг. Так встречаемость сахарного диабета 1 типа в странах Скандинавии достигает 30 человек на 100 тыс. жителей, в то время как в странах Латинской Америки она составляет 1-3 человека на 100 тыс. жителей. В целом, в странах с экваториальным и тропическим климатом отмечается максимальная частота инфекционных заболеваний и минимальная частота аутоиммунных и аллергических заболеваний. В северных странах – наоборот. Эти закономерности могут быть объяснены «гигиенической гипотезой», которая говорит о том, что воздействие в раннем детстве определённых организмов (таких как кишечная флора и гельминты) защищает от аллергических и аутоиммунных заболеваний, способствуя своеобразной «тренировке» иммунной системы. Считается, что недостаточный контакт с микроорганизмами может приводить к нарушениям в формировании иммунной толерантности.

Этиология и патогенез

Этиологическая причина аутоиммунных процессов в большинстве случаев не ясна. Некоторые нозологические формы АИЗ, например ревматическая лихорадка, обусловлены четко определенным инфекционным агентом. В то же время, аутоиммунные заболевания могут быть обусловлены сложной комбинацией целого ряда экзогенных и эндогенных факторов (рис. 1).

Рис. 1. Возможные причины и факторы риска развития аутоиммунных заболеваний

1. Роль наследственной предрасположенности

Наследственная предрасположенность в разной степени присуща всем АИЗ.

Известны редкие АИЗ, которые имеют моногенную природу, например связанные с геном AIRE (autoimmune regulator element), дефект которого приводит к полиэндокринопатии 1 типа.

В большинстве случаев АИЗ являются полигенными заболеваниями с неполной пенетрантностью, то есть на их возникновение влияют внешние причины. Так у однояйцевых близнецов конкордантность развития сахарного диабета 1 типа составляет 30-70%. У 10% больных ревматоидным артритом заболевание имеет близкий родственник.

Предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям и их наследование обусловлены индивидуальными генетическими особенностями иммунной системы.

Наиболее частой причиной предрасположенности к АИЗ является гаплотип генов основного комплекса гистосовместимости человека (HLA), которые отвечают за распознавание внешних и внутренних антигенов. Так как в иммунной системе продукты генов системы HLA презентируют антигенные пептиды Т-клеткам, набор генов HLA определяет направленность иммунного ответа. Врожденные особенности презентации чужеродных антигенов могут приводить к аутоиммунным реакциям. Выделяют аллели HLA, которые предрасполагают к развитию того или иного аутоиммунного заболевания, а также аллели HLA, при носительстве которых вероятность развития аутоиммунного заболевания мала – так называемые «протективные» аллели.

Несмотря на разные иммунные функции, предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям может быть связана как с HLA 1-го так и 2-го типов. В качестве примеров аутоиммунных заболеваний, патогенез которых тесно связан с HLA необходимо упомянуть HLA-B27, антиген-связывающий домен которого имеет крайне высокую аффинность к пептидам ряда микроорганизмов. Другим характерным примером является «общий эпитоп», который представляет собой короткую последовательность 5 аминокислот (70-74), общую для генов HLA-DRB1 и DRB4.

Описаны полиморфизмы других генов иммунной системы, которые часто отмечаются при аутоиммунных заболеваниях. К ним относят ряд генов цитокинов, рецепторных молекул, врожденные дефекты факторов комплемента, селективный дефицит IgA.

2. Нарушение механизмов иммунологической толерантности

Аутореактивные Т- и В- лимфоциты присутствуют в организме и являются компонентом иммунной системы. В норме их количество и активность контролируется механизмами центральной и периферической толерантности, функциональной анергией, иммунопривелигированностью ткани и рядом других иммунных механизмов.

Основные механизмы иммунологической толерантности и их нарушения при аутоиммунных заболеваниях

Название	Механизм
Доза, характер и путь поступление антигена	Высокие дозы антигена формируют иммунный ответ, низкие дозы ведут к анергии. Толерантность вызывают водорастворимые антигены, пероральный путь введения
Сегрегация и демаскирование аутоантигенов	В норме контакт с антигенами иммунопривелигерованных органов отсутствует. Обычно реакция против аутоантигенов возникает при воспалении
Антиидиотипический ответ	Ответ иммунной системы против новых белковых антигенов, которые являются частью Т-клеточных рецепторов и антител в ходе рекомбинации генов при иммунном ответе
Клональная делеция	Апоптоз клонов аутореактивных лимфоцитов. Является основным механизмом центральной толерантности
Центральная (тимическая) толерантность	Апоптоз при активации Т-клеток собственными антигенами в комплексе с собственными HLA
Периферическая толерантность	Феномен присутствия вне костного мозга аутореактивных Т- и В-лимфоцитов
Т- и В-клеточная анергия	Отсутствие пролиферативного ответа аутореактивных В-клеток
Т-регуляторные клетки	Популяция Т-клеток, поддерживающая периферическую толерантность. Фенотип CD4+CD25+, экспрессируют ген FoxP3
Редактирование рецепторов В клеток	Аутореактивные лимфоциты в составе В-клеточного рецептора несут аутоантитела. Связывание их с аутоантигенами ведет к реранжировка генов мембранных Ig
Т-зависимые гуморальные ответы	Для развития иммунного ответа необходима костимуляция В-клеток Т-лимфоцитами
Костимулирующий или «второй сигнал» для Т-клеточных ответов	Кроме стимуляции Т-клеточного рецептора необходимо связывание CD28 и воздействие цитокинов Т хелперов 1 типа
Костимулирующий или «второй сигнал» для гуморальных ответов	Кроме стимуляции В-клеточного рецептора необходимо связывание CD40 и воздействие цитокинов Т хелперов 2 типа
Т-независимые гуморальные ответы	Костимуляция В-клеток, Т-лимфоцитами не требуется
Toll-like рецепторы	Врожденный механизм реакции на основные бактериальных или вирусных компоненты. Активация Toll-like рецепторов антиген-презентирующих снижает активность Т-регуляторных клеток и активирует синтез цитокинов и презентацию антигенов
Изменение синтеза цитокинов	Влияние преобладающего синтеза цитокинов Т-хелперов на активность гуморального иммунного ответа
Клональное истощение	Уменьшение численности клона после окончания воспаления
«Профессиональные» антиген-презентирующие клетки	Индукция Т-клеточных ответов только дендритными клетками и В-клетками несущими HLA2 класса. Незрелые дендритные клетки участвуют в формировании анергии
«Непрофессиональные» антиген-презентирующие клетки	Под действием провоспалительных цитокинов ряд стромальных клеток (эпителоциты, синовиоциты, эндотелиоциты и т.д.) представляют антигены Т-клеткам с развитием иммунного ответа
Опсонизация патогенов и клиренс иммунных комплексов	Связывние анитетел с Fc-рецепторами и рецепторами комплемента позволяет быстро избавиться от длительной воспалительной стимуляции иммунной системы
Комплемент-фиксирующие антитела	Синтезируются в ходе Тх1 ответов и обеспечивают эффективный и быстрый клиренс иммунных комплексов
Комплемент-нефиксирующие антитела	Возникают при Тх2 ответах и менее быстро удаляются из циркуляции. Иммунные комплексы способны связываться с Toll-рецепторами и играть иммунорегуляторную роль

3. Роль инфекционных агентов и других внешних факторов

Для развития АИЗ необходимо участие внешних факторов, среди которых инфекция рассматривается в качестве ведущей причины. Одной из наиболее известных АИЗ, спровоцированных инфекционным агентом, является острая ревматическая лихорадка и ревматическое поражение сердца после пренесенной инфекцией бета-гемолитическим стрептококком. Механизмом преодоления аутотолерантности при ревматизме является феномен «молекулярной мимикрии», основанной на сходстве М-белка клеточной стенки стрептококка и собственных белков человеческого организма. Наличие перекрестно реагирущих антител к стрептококковому белку М и ряду белков сердечной мышцы, а также появление Т-клеточных клонов, аутореактивных по отношению к белкам соединительной ткани сердечных клапанов подтверждает аутоиммунный генез ревматизма.

Аутоиммунная реакция в разной степени протекает при различных инфекционных заболеваниях, в том числе сифилисе, боррелиозе, болезни Чагаса, туберкулезе. Изучен ряд механизмов, которые провоцируют развитие аутоиммунных реакций при инфекционных процессах. Бактериальные и вирусные «суперантигены» способны неспецифически связывать HLA и Т-клеточные рецепторы, взаимодействуя с консервативными последовательностями молекул, что приводит к иммуноактивации аутореактивных Т-клеток. Иммуноактивация Т клеток под действие «суперантигенного» токсина S.aureus лежит в основе патогенеза ряда васкулитов, в частности болезни Вегенера и болезни Кавасаки.

Роль инфекционных агентов и факторов внешней среды в развитии ряда основных аутоиммунных заболеваний

Заболевание	Фактор	Вероятный механизм
Острая ревматическая лихорадка, ревматизм, постстрептококковый гломерулонефрит	Бета- гемолитические стрептококки группы А	Молекулярная мимикрия
Аутоиммунный тиреоидит	Высокое потребление иода	Презентация скрытых эпитопов
Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвза)	Yersinia enterocolica	Молекулярная мимикрия
Сахарный диабет 1 типа	Coxakie группы B	Гиперпродукция интерферона
Системная красная волчанка	Вирус Эпштейна-Барр, инсоляция	Апоптоз, суперантигены
Анкилозирующий спондилит	Klebsiella pneumoniae	Презентация артритогенных пептидов в комплексе с HLA B27
Реактивный артрит	Chlamydia pneumoniae	Персистенция в суставе
Ревматоидный артрит	Курение	Цитруллинирование белков бронхиальной стенки на фоне хронического воспаления
Гранулематоз Вегенера	Staphilococcus aureus	Продукция токсина токсического шока TSST-1 с функциями суперантигена
Синдром Гийена-Барре	Campilobacter jejuni	Молекулярная мимикрия

4. Роль Toll-like рецепторов

Важным механизмом контроля иммунного ответа является неспецифическая стимуляция дендритных клеток через Toll-подобные рецепторы, которая позволяет направить иммунный ответ по гуморальному или клеточному пути. Прежде всего, это относится к запуску В-клеточных ответов против Т-независимых антигенов. Несовершенство системы Toll-подобных рецепторов у больных сахарным диабетом и СКВ приводит к индукции иммунных реакции против собственных антигенов на фоне неспецифического воспаления.

5. Роль эндогенных ретровирусов

Кроме вирусов, которые попадают в организм извне, определенное участие в развитии АИЗ могут принимать эндогенные ретровирусы, которые присутствуют в генетической информации человека. В геноме человека насчитывается около 20 разновидностей эндогенных ретровирусов, а также ретротранспозонов и ретропозонов. Индукция их репликации при апоптозе клеток, воспалении, инфекции экзогенным ретровирусом приводит к формированию иммунного ответа против внутриядерных белков. Значительное количество исследований посвященных роли эндогенных ретровирусов при СКВ и других системных ревматических заболеваниях выявили репликацию эндогенных ретровирусов на фоне обострения заболевания и появление аутоантител против ретровирусных белков.

6. Роль интерферонов

Немаловажную роль при аутоиммунных процессах играет повышение синтеза интерферонов. Интерфероны приводят к стимуляции экспрессии HLA во многих клеточных популяциях, активной презентации внутриклеточных антигенов, стимуляции апоптоза ряда популяций клеток. Низкоаффинные антитела, присутствующие в норме, способны реагировать с выделившимися из клеток аутоантигенами. Образующиеся иммунные комплексы являются иммунногенными и способны в свою очередь усиливать Т-клеточные ответы.

7. Расширение спектра эпитопов

В ходе иммунного ответа часто происходит так называемое «расширение спектра эпитопов», при котором иммунная реакция против минорного эпитопа антигена переключается на другие эпитопы или белки структурно связанные с исходной мишенью. Расширение спектра эпитопов представляет собой один из механизмов прогрессии иммуного ответа. Так в ходе сахарного диабета первым антигеном часто является эндогенный инсулин, после чего появляются аутоантитела против остальных антигенов островков поджелудочной железы. По мере прогрессирования аутоиммунной реакции аутоагрессивные клоны Т- и В- клеток претерпевают антиген-зависимую дифференцировку, в ходе которой они становятся менее зависимыми от механизмов иммунного контроля.

8. Аутореактивные лимфоциты и аутоантитела

В результате воздействия триггерного (индуцирующего) фактора иммунная система утрачивает аутотолерантность и развивается иммунный ответ, направленный против собственных антигенов организма. Само по себе воспаление позволяет преодолеть нахватку костимулирующего «второго» сигнала» для аутореактивных Т- и В-лимфоцитов. Воспаление приводит к высвобождению аутоантигенов и усилению их презенатации Т-клеткам.

Аутореактивные клетки могут быть обнаружены в крови и тканях больных с аутоиммунными заболеваниями. Большинство иммуносупрессивных препаратов, которые используются для терапии АИЗ используются для подавления функций именно аутореактивных иммунных клеток. Несмотря на большую роль клеточного иммунитета в патогенезе аутоиммунных заболеваний, возможности лабораторных методов оценки специфичности клеточных ответов очень ограниченны. Поэтому исследовать аутоиммунные клеточные ответы у пациентов для диагностических целей при современном развитии иммунологии все еще не возможно.

Аутоантитела, направленные против собственных молекул организма, также играют большую роль в патогенезе аутоиммунных реакций. В то же время, аутоантитела зачастую не связаны с непосредственным повреждением ткани при АИЗ и они являются лишь «свидетелями» аутоиммунных реакций. Благодаря большому набору надежных серологических методов обнаружение аутоантител позволяет широко их использовать для практической лабораторной диагностики аутоиммунных заболеваний. По аналогии с инфекционными процессами, где серодиагностика играет одну из ведущих ролей, серодиагностика аутоиммунных процессов является важным инструментом в выявлении и последующем ведении пациентов. Серологические методы часто используются в клинико-лабораторных критериях как основной метод объективизации диагноза. Особое значение приобретает их выявление на ранних этапах заболевания, когда морфологические проявления разрушения ткани еще отсутствуют.