Диагностика синдрома Жильбера

Обнаружение неконъюгированной гипербилирубинемии возможно в трех клинических ситуациях: 

• повышенная деструкция эритроцитов;
• нарушенный захват билирубина гепатоцитами;
• нарушенное образование конъюгированного билирубина печенью.

Заболевания, которые приводят к повышенной деструкции эритроцитов и гемолизу из-за  биохимических отклонений  в эритроцитах , таких как дефицит глюкозо-6-фостфат дегидрогеназы (тест 01.02.15.950) или врожденный сфероцитоз (тест 01.02.15.930)  могут приводить к быстрому образованию больших объемов неконъюгированного билирубина, что может на короткое время превзойти возможности печени по конъюгации билирубина, вызывая транзиторную желтуху. Желтуха при резорбции гематомы или возникающая после  переливания крови вызывается сходным механизмом. Состояния такие как талассемия (тест 01.02.15.1135), множественная миелома или дефицит В12, кобальта, фолата или железа,  приводящие к неэффективному эритропоэзу, могут предрасполагать к преждевременной деструкции эритроцитов и поэтому увеличивать содержание неконъюгированного билирубина в крови.

Захват печенью неконъюгированного билирубина может быть нарушен при таких состояниях , как хроническая сердечная недостаточность, сепсис, после введения контрастных средств или  назначения некоторых лекарств, таких как рифампицин , никотиновая кислота, пробенецид и других.

Скрининг здорового населения обнаружил, что у 3 - 5% лиц имеется нарушенная конъюгация билирубина из-за недостаточной активности фермента , что типично для синдрома  Жильбера. Этот синдром, описанный в 1901 году Жильбером и Леребуйе (2), является результатом полиморфизма гена UGT1A1, локализованного на хромосоме 2, приводящему к сниженной активности фермента UGT (уридиндифосфат - глюкоронилтрансферазы 1A1, ответственного за конъюгацию билирубина в печени. В результате при синдроме Жильбера в крови возрастет содержание  неконъюгированного билирубина. У детей активность фермента может оказаться достаточной для глюкоронизации, поэтому синдром чаще выявляется у подростков и молодых людей, направляемых для исключения патологии печени из-за периодически наблюдаемой желтухи склер (3). Клинические последствия непрямой билирубинемии могут быть самыми серьезными  у новорожденных и при болезни Криглера-Найяра у малолетних детей.

Нарушение способности к конъюгации билирубина, имеющему в популяции высокую частоту и доброкачественную природу,  иногда рассматривается скорее как вариант нормы, чем как состояние болезни. Более того,  антиоксидантные свойства  неконъюгированного билирубина могут иметь кардиопротективный эффект, подобно тому как дефицит глюкозы-6 фосфат дегидрогеназы защищает носителей гена в жарких странах от малярии. Однако выраженность гипербилирубинемии при синдроме колеблется. При ограничении калорий,  физическом переутомлении, назначении никотиновой кислоты или рифампицина  уровень билирубина в крови возрастает, что использовалось до недавнего времени для функциональной диагностики заболевания.

В настоящее время необходимость в функциональных тестах и лекарственных нагрузках рифампицином  и никотиновой кислотой отпали, поскольку имеется возможность подтверждения синдрома Жильбера путем точного генетического анализа. Больным рекомендуется соблюдение  частого  питания и профориентации с ограничением избыточных физических нагрузок. Постепенно выявляются все новые особенности синдрома. Установлена повышенная наклонность к желчнокаменной болезни особенно у мужчин. Поэтому показан регулярный мониторинг билирубина для лечебных рекомендаций.  Установлено, что больные с синдромом Жильбера не способны быстро выводить цитостатик иринотекан, поэтому подвержены угрозе тяжелой нейтропении и диарреи. При наличии  гомозиготного полиморфизма в UGT1A1 гене, *28 вариант, требуется использовать пониженные дозы препарата. Назначение иринотекана  является первым случаем выбора дозы,  согласно генотипа больного. 

Поэтому синдром должен быть не только заподозрен по отсутствию признаков болезни печени и гемолиза, но и доказан лабораторным путем.  Диагностические критерии согласно Bosma et al (1) включают 

• повышение общего билирубина в сроки более полугода в пределах от 20 до 90 mmol/L  с уровнем неконъюгированного билирубина до ≥99%;

• положительный генетический тест мутации гена  UGT1A1;

• нормальные показатели функции печени, отсутствие признаков холестаза или гемолиза.