Аутоиммунный гепатит

Определение

Аутоиммунный гепатит - это воспаление печени, возникающее вследствие иммунного повреждения гепатоцитов. Точная причина заболевания не ясна, однако предполагается, что в основе патогенеза лежит взаимодействие генетических особенностей и факторов окружающей среды. Без лечения аутоиммунный гепатит может привести к фиброзированию печени (цирроз), что в конечном счете проявляется развитием печеночной недостаточности. Тем не менее, при ранней диагностике и своевременном лечении препаратами, подавляющими иммунную систему, аутоиммунный гепатит можно контролировать. При отсутствии эффекта от лекарственной терапии пересадка может быть единственным методом лечения у пациентов с выраженным поражением печени.

Этиология

Этиология аутоиммунного гепатита в настоящее время неизвестна. Тем не менее, предполагается, что некоторые факторы (вирусная инфекция, лекарственные препараты, воздействие внешней среды) могут запускать аутоиммунный процесс. Так, отмечено, что у ряда пациентов с аутоиммунным гепатитом заболевание развивалось после инфицирования вирусным гепатитом А, Bили вирусом Эпштейна-Барра. Также антитела часто выявляются у пациентов с хроническим гепатитом C, в частности, у них обнаруживаются антитела к микросомам печени и почек 1 типа (anti-LKM-1). Некоторые заболевания печени, ассоциированные с приемом лекарственных средств, имеют иммунную основу. Так, прием некоторых препаратов (метилдопа, нитрофурантоин, миноциклин, адалимумаб, инфликсимаб) может приводить к развитию клинической картины, схожей с проявлениями аутоиммунного гепатита. Несмотря на то, что большинство проявлений исчезают после отмены препарата, отмечаются случаи дальнейшего прогрессирования хронического заболевания. Кроме того, в недавних исследовании при биопсии печени у больных аутоиммунным гепатитом и язвенным колитом в 50% случаев обнаруживалась ДНК Helicobacter pylori. Хотя это может рассматриваться как результат нарушений всасывания и детоксикационной фукнции печени, однако роль бактерий ЖКТ в индукции аутоиммунных заболеваний нельзя исключить.  

Патогенез

Несмотря на то, что патофизиологические механизмы аутоиммунного гепатита в настоящее время не до конца изучены, имеющиеся данные позволяют предположить, что ключевыми факторами в развитии заболевания являются генетическая предрасположенность, молекулярная мимикрия между эпитопами инфекционного агента и компонентами клетки, а также нарушение баланса между эффекторными и регуляторными клетками иммунной системы. Кроме того, известно, что у больных аутоиммунным гепатитом чаще обнаруживаются другие аутоиммунные заболевания, что доказывает важную роль генетической предрасположенности, обусловленную преимущественно генами системы HLA. В целом, молекулы главного комплекса гистосовместимости и другие компоненты иммунной системы под воздействием вирусов, токсинов и микробиома стимулируют развитие T-клеточного иммунного ответа. Антиген-представляющие клетки (АПК, ДК) представляют антиген наивным CD4+ T-хелперам, что приводит к секреции провоспалительных цитокинов (IL-12, IL-6 и TGF-B), которые запускают дифференцировку Th1, Th2, Th17 лимфоцитов. Th1 секретируют IL-2 и IFN-y, что приводит к усилению экспрессии комплексов HLAI и II класса на гепатоцитах. Tregи Th2 секретируют IL-4, IL-10 и IL-13, стимулируя созревание B-лимфоцитов и плазмоцитов, вырабатывающих антитела. Th17 лимфоциты, чей уровень коррелирует со степенью фиброза печени, секретирует провоспалительные цитокины и подавляет действие регуляторных клеток. Количественное снижение регуляторных клеток проявляется нарушением толерантности к аутоантигенам, что приводит к развитию аутоиммунного поражения печени. Гистологически это проявляется обильной инфильтрацией лимфоцитами и плазмоцитами ткани печени вокруг портальных трактов.

Восприимчивость и устойчивость к развитию аутоиммунного гепатита ассоциирована с аллельным вариантом DRB1 в составе комплекса HLA  6 хромосомы, что выявлено в ходе исследований на малых когортах пациентов. Кроме того, европейские, американские и азиатские работы показывают, что существуют отдельные вариации данных аллелей, которые свойственны заболевшим в конкретном географическом регионе. Так, наличие аллелей DRB113 или DRB103 и DRB07 или DRB103 ассоциированы с предрасположенностью к аутоиммунному гепатиту в Южной Америке, азиатские исследования описывают повышенную восприимчивость у носителей DRB10405 и DRB10401. Особенно тяжелые варианты заболевания развиваются при наличии аллелей DRB10701 и DRB103-DRB1-04. Кроме того, по данным мета-анализа, проведенного в Латинской Америке, аллели DRB11302 и DQB10301увеличивают устойчивость к заболеванию. За пределами комплекса HLAисследованы отдельные однонуклеотидные замены, ассоциированные с развитием аутоиммунных заболеваний. Так, подобные однонуклеотидные вариации отмечаются в кодирующем регионе протеина 3, индуцированного фактором некроза опухоли (TNFIP3) и цитотоксическего Т‑лимфоцитассоциированного белка 4 (CTLA-4) у пациентов с аутоиммунным гепатитом, особенно у населения Китая. Тем не менее, последний мета-анализ показал, что позитивная связь между особой последовательностью CTLA-4 и развитием гепатита была получена лишь в одном исследовании.

Триггерная роль инфекционных агентов поддерживает гипотезу о молекулярной мимикрии и кросс-реактивности между чужими эпитопами и антигенами печени как важных звеньях патогенеза. Основными инфекционными агентами являются вирус гепатита А, вирус Эпштейна-Барр, вирусы кори и простого герпеса. Предполагается, что молекулярная мимикрия играет основную роль в развитии кишечных аутоиммунных реакций, ассоциированных с микрофлорой и различными лекарственными средствами. Изменения в составе микробиома могут приводить к повышению кишечной проницаемости, что в свою очередь облегчает проникновение бактерий в портальный кровоток. Нарушение кишечного барьера вследствие диеты или приема антибиотиков может запускать иммунное воспаление печени. Патогномоничные изменения в кишечной микрофлоре были недавно описаны в исследовании аутоиммунного гепатита на экспериментальный гуманизированной мышиной модели. Дальнейшее неинвазивное секвенирование генов и определение биомаркеров изменения микрофлоры у пациентов с аутоиммунным гепатитом могут служить важными задачами научных исследований. 

Кроме того, известна роль некоторых лекарств (например, миноциклина, нитрофурантоина, мелатонина, диклофенака, статинов и орнидазола) в качестве пусковых факторов аутоиммунного гепатита. Важно уточнить, что лекарственно индуцированный аутоиммунный гепатит существенно отличается от лекарственно индуцированного повреждения печени. Тем не менее, в 9% случаев симптомы схожи, и клинически заболевания сложно различить. Патогенез лекарственно индуцированного аутоиммунного гепатита сложен, однако известно, что метаболиты препаратов могут служить в качестве антигенов и приводить к продукции антител. Таким образом, стимулирование иммунной системы может происходить за несколько лет до развития клинических проявлений заболевания.

Независимо от пускового фактора, презентация аутоантигенного пептида CD4+ T-хелперам приводит к выработке провоспалительных цитокинов и созреванию нескольких подтипов Т-хелперов (TH1, TH2, и TH17). Так, экспериментальные данные показали, что активированные цитокинами Th1 и Th17 клетки стимулируют экспрессию печеночных хемокинов CXCL9 и CXCL10, запускающих прогрессию аутоиммунного гепатита у мышей. T-хелперы 17 типа также участвуют в удалении патогена в ходе защитной реакции организма и стимулируют воспаление печени путем супрессии регуляторных клеток. Хемокин CXCL10, также известный как IFN-y-индуцированный белок 10, секретируется в ответ на воздействие IFN-y различными типами клеток. Так как наблюдается корреляция между его концентрацией и степенью фиброза печени, возможно его использование в качестве индикатора степени тяжести течения аутоиммунного гепатита. Что касается регуляторных клеток, разница между высоким их содержанием в печени и низким в сыворотке крови может быть связана с аномальным хоумингом Treg в воспаленной печени, что также описано у пациентов при остром отторжении трансплантата. Кроме того, снижение уровня внутрипеченочных T-reg наблюдалось у больных, получающих терапию стероидами или азатиоприном.

Клиническая картина

Клиническая картина аутоиммунного гепатита очень полиморфна. У ряда пациентов на ранних стадиях заболевание течет бессимптомно, у других может возникать характерная клиническая картина. Основными симптомами аутоиммунного гепатита являются:

• слабость;

• дискомфорт в абдоминальной области;

• пожелтение кожи и склер глаз (желтуха);

• увеличение печени;

• телеангиоэктазии;

• кожная сыпь;

• боли в суставах;

• нарушение менструального цикла.