- Подозрение на болезнь Гентингтона;
- Хорея и другие гиперкинезы неясной этиологии;
- Психоэмоциональные нарушения и деменция;
- Дифференциальная диагностика гиперкинезов и деменции;
- Планирование семьи.
Болезнь Гентингтона (БГ) – наследственное аутосомно-доминантное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, проявляющееся двигательными нарушениями, расстройством когнитивных функций и психоэмоциональными отклонениями. Распространенность заболевания в европейской популяции составляет от 7 до 10 человек на 100000 населения. В основе патогенеза заболевания лежит патологическая экспансия тринуклеотидных CAG повторов в локусе 4p16.3 на 5-конце 1-го экзона гена HTT, кодирующего белок гентингтин (ГЕНТ). Экспансией называется патологическое увеличение количества нуклеотидных последовательностей в нестабильных участках генома, приводящих к нарушению функции кодируемого белка и других протеинов. Причиной появления экспансии при БГ называют образование аномальных и неклассических ДНК форм, таких как инвертированные повторы и «шпильки», триплекс и квадриплекс нуклеотидные пары. Данные структуры нарушают нормальную репликацию ДНК, приводя к остановке репликационного аппарата или «проскальзованию» и дальнейшему увеличению количества повторов. Кроме этого было показано, что нарушение различных механизмов репарации и рекомбинации ДНК также приводит к появлению патологических экспансий.
В случае с БГ в норме в гене HTT количество CAG-повторов не превышает 35, хотя при умеренном увеличении CAG-повторов в пределах 27-35 существует риск до 10 % развития БГ у последующих поколений. Патологическая экспансия более 36 CAG-повторов приводит к образованию аномального белка ГЕНТ с удлиненным полиглутаминовым участком на N-конце молекулы. Изменение первичной структуры ГЕНТ приводит к дестабилизации молекулы, повышению склонности к агрегации и образованию внутриядерных отложений. Некоторые авторы называют данный механизм главной причиной селективной гибели ГАМК-ергических шипиковых нейронов полосатого тела при БГ, однако значимую роль играет и нарушение убиквинтин-протеасомной системы деградации белков, аксонального транспорта, транскрипции ДНК, а также эксайтотоксичность, вызванная мутантным белком, и появление токсичного N-фрагмента белка ГЕНТ с экспансионной полиглутаминовой последовательностью.
Было показано, что уровень экспансии находится в обратной корреляции с временем начала первых неврологических симптомов и скоростью прогрессии. Количество CAG повторов мутантной аллели объясняет только 50 – 70 % вариаций в возрасте манифестации и тяжести БГ. Другие генетические, а также внешне-средовые факторы могут оказывать влияние на течение БГ.
В 56% случаев БГ начинается с моторных расстройств, таких как хорея, дистония, паркинсонизм, тремор, миоклония. На более поздних этапах развития заболевания может наблюдаться нарушение равновесия, координации и походки, а также тяжелая деменция. В 36% случаев первыми проявлениями БГ являются когнитивные и психиатрические нарушения, однако в большинстве случаев на ранних продромальных стадиях болезни могут наблюдаться эмоциональная лабильность, депрессия, агрессивность и раздражительность. Смешанные типы манифестации болезни составляют 10% всех случаев. При проведении МРТ головного мозга наблюдается атрофия головки хвостатого ядра, проявляющаяся увеличением фронтальных рогов латеральных желудочков головного мозга, а также уменьшение объема коры головного мозга.
Интерпретация
Диагностика болезни Гентингтона основана на выявлении экспансией CAG-триплетных повторов в 1 экзоне гена HTT, располагающегося на коротком плече 4 хромосомы и кодирующего белок гентингтин. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития заболевания у потомков при обнаружении мутации пациента. Для болезни Гентингтона характерен феномен антиципации – утяжеление клинических проявлений заболевания из поколения в поколение в пределах одной родословной (более ранняя манифестация, быстрое прогрессирование, появление более тяжелых симптомов). Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания. При передаче мутантной аллели от отца у потомков наблюдается утяжеление симптоматики.
Наличие экспансии тринуклеотидных CAG-повторов в гене HTT проводится с помощью методов ПЦР с праймингом тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics от 2014 года, а также European Molecular Genetics Quality Network от 2013.
Критерии оценки CAG-повторов по результатам фрагментного анализа
Количество повторов |
Диагностический тест |
Прогностический тест |
Риск развития у детей |
---|---|---|---|
6-26 – нормальная аллель |
БГ исключена |
БГ не разовьется |
Невысокий риск развития БГ |
27-35 – умеренное увеличение |
БГ очень маловероятна |
Маловероятно, что БГ разовьется |
Риск развития БГ (<10%) |
36-39 – умеренная экспансия |
Диагноз БГ подтвержден. Возможна легкая форма проявлений |
Может развиться БГ со сниженной пенетрантностью |
Повышенный риск развития БГ |
40 и более – выраженная экспансия |
Диагноз БГ подтвержден |
БГ разовьется |
Повышенный риск развития БГ |