Комплексное обследование при атипичных гиперкинезах и атрофии головного мозга (Гентингтоноподобное заболевание 2, 4 типа, ДРПЛА)

Гентингтоноподобные заболевания представляют собой фенокопии хореи Гентингтона и клинически неотличимы от данного заболевания, однако обусловлены иными генетическими аберрациями. В данную группу заболеваний входят гентингтоноподобное заболевание 2 типа (ГПЗ 2), гентингтоноподобное заболевание 4 типа (ГПЗ 4), а также дентаторубро-паллидолюисова атрофия (ДРПЛА). Данные заболевания встречаются достаточно редко и ассоциированы с определенными этническими группами. Так, ГПЗ 2 типа наиболее распространено среди лиц с африканским происхождением, ГПЗ 4 типа – среди населения Европы, а ДРПЛА наиболее распространена среди населения Японии.

Помимо общих клинических проявлений, данные заболевания объединяет схожий патогенез, в основе которого лежит экспансия тринуклеотидных повторов в различных генах. Причиной самой болезни Гентингтона (БГ) является экспансия кодона CAG в гене HTT. Данный триплет кодирует аминокислоту глутамин, в связи с чем патологическое увеличение количества СAG-повторов приводит к синтезу аномального белка с удлиненным полиглутаминовым участком. Таким образом, БГ входит в группу полиглутаминовых заболеваний. 

При ГПЗ 2 типа отмечается экспансия CTG-повторов во 2А экзоне гена JPH3, который кодирует белок юнктофилин-3. Данный белок в норме экспрессируется преимущественно в полосатом теле и коре головного мозга и участвует в стабилизации белковых комплексов, связывающих кальциевые каналы цитоплазматической мембраны и эндоплазматического ретикулума. Патологическая экспансия приводит к снижению экспрессии функционального юнктофилина-3, а также к продукции его аномальных форм с удлиненными полиаланиновым или полилейциновым участками. Кроме того, известно, что с антисмысловой нити гена JPH3 экспрессируется транскрипт, содержащий CAG-повторы, в результате чего образуется мутантный белок с удлиненным полиглутаминовым участком. 

При ГПЗ 4 типа наблюдается экспансия тринуклеотидных CAG/CAA-повторов в 3 экзоне гена TBP, который кодирует ТАТА-бокс связывающий белок. Оба из указанных кодонов также кодируют аминокислоту глутамин,  что позволяет отнести ГПЗ 4 типа к группе полиглутаминовых болезней. При ГПЗ 4 типа патологическая экспансия в гене ТВР приводит к нарушению способности ТАТА-бокс связывающего белка связывать ДНК и инициировать транскрипцию ряда генов. Кроме того, аберрантная структура повышает склонность белка к агрегации и формированию нерастворимых нейротоксичных внутриядерных включений в нейронах.

Также в группу полиглутаминовых заболеваний входит ДРПЛА, при которой экспансия CAG-повторов происходит в гене ATN1 и приводит к формированию удлиненного полиглутаминового участка на N-конце молекулы атрофина-1. Данный белок в норме является ко-супрессором транскрипции, то есть взаимодействует с ДНК-связывающими белками и регулирует активность ряда генов. В результате патологической экспансии также образуется мутантный белок, который приобретает склонность к накоплению в ядрах нейронов, а также нарушает работу активаторов транскрипции, что приводит к клеточной гибели. 
Клиническая картина описанных заболеваний характеризуется  типичной для БГ триадой, в которую входят моторные нарушения по типу хореи и других гиперкинезов, а также нарушения когнитивной и психической функции. 

Проявления ГПЗ 2 типа неотличимы от хореи Гентингтона, однако в периферической крови у части пациентов отмечается акантоцитоз – появление эритроцитов со множественными выростами цитоплазмы. 
На первый план клинической картины ГПЗ 4 типа в 95% случаев выходит мозжечковая атаксия, что позволяет отнести данное заболевание к группе спиноцеребеллярных атаксий (СЦА 17 типа). Также могут наблюдаться пирамидальные знаки, ригидность, психиатрические нарушения (депрессия, агрессивность). 
В группу спиноцеребеллярных атаксий также входит дентаторубро-паллидолюисова атрофия. Для пациентов, у которых заболевание дебютировало в возрасте младше 20 лет, характерен миоклонус, эпилепсия, атаксия, задержка умственного развития и поведенческие изменения. При взрослых формах ДРПЛА к основным клиническим проявлениям относятся атаксия, хореоатетоз, деменция и психические нарушения. 

Интерпретация

В основе диагностики гентингтоноподобных заболеваний лежит выявление экспансии в генах JPH3, ТВР, ATN1. Необходимо отметить, что для всех описанных заболеваний характерна прямая корреляция размера экспансии со  степенью выраженности клинических проявлений и изменений при инструментальном исследовании. При этом возраст дебюта заболевания имеет обратную корреляцию с количеством повторов. Также для гентингтоноподобных заболеваний характерен феномен антиципации, который заключается в увеличении тяжести клинических проявлений от поколения к поколению. Тип наследования данных патологий - аутосомно-доминантный, однако также описаны случаи возникновения экспансий de novo при отсутствии семейного анамнеза.
Исследование проводится с помощью методов ПЦР и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics от 2014 года, а также European Molecular Genetics Quality Network от 2013.

Критерии оценки CTG –повторов в гене JPH3 (ГПЗ 2 типа) по результатам фрагментного анализа

Критерии оценки CAG-повторов в гене ATN1 (ДРПЛА) по результатам фрагментного анализа