Генетика тромбофилии: выявление полиморфизмов генов F2, F5, F7, F13, FGB, ITGA2, ITGB3, PAI-1 (код 01.02.05.270)
Окулофарингеальная миодистрофия (код 01.02.15.255)
Окулофарингеальная миодистрофия (ОФМД) – представляет собой наследственное поздно манифестирующее нейромышечное заболевание, характеризующееся увеличением количества GCN-повторов (N-A,T,G,C) в первом экзоне гена PABPN1, располагающегося на коротком плече 14 хромосомы и кодирующего полиаденилат-связывающий белок 1 (ПАСБ1).
Белок ПАСБ1 является распространенным ядерным белком и участвует в полиаденилировании и разрушении молекул мРНК, экспорту мРНК из ядра в цитоплазму. Кроме этого было показано, что ПАСБ1 взаимодействует с рядом трансляционных факторов. Существует несколько теорий токсичности мутантного белка ПАСБ1 с полиаланиновой последовательностью. Теория агрегации/аккумуляции предполагает, что экспансия количества GCN-повторов и появление увеличенной полиаланиновой последовательности приводит к уменьшению стабильности белка ПАСБ1, его последующей полимеризации, повышению стойкости к деградации и образованию внутриядерных филаментов, которые могут быть токсичными для клетки. С другой стороны, данные отложения могут быть ответом клетки на перегрузку измененным белком. Другая теория предполагает, что появление экспансии нарушает экспрессию множества генов, особенно участвующих в процессинге мРНК. Предполагается, что измененный ПАСБ1 белок захватывает мРНК ряда генов и не дает им нормально функционировать.
Характеристики наследования:
Существует несколько генетических форм данной патологии: аутосомно-доминантная (гетерозиготная и гомозиготная) форма и аутосомно-рецессивная гомозиготная форма. При аутосомно-доминантной гетерозиготной форме заболевания имеется 50% риска развития заболевания у потомков. При аутосомно-доминантной гомозиготной форме заболевания имеется 100% риска развития заболевания у потомков. При аутосомно-рецессивной гомозиготной форме заболевания риск развития ОФМД у потомков крайне низок. Уровень пенетрантности данной формы заболевания зависит от возраста и составляет 100% у пациентов старше 69 лет. Для ОФМД не характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.
Клинические проявления и признаки:
|
- Неврологические нарушения –двусторонний птоз, дисфагия, симметричная слабость и атрофия поясно-конечностных мышц (проксимальная группа), атрофия мышц языка, слабость лицевых мышц. - Общие – истощение,связанное с затруднениями питания. |
Показания к проведению лабораторного исследования:
Генетическое исследование на ОФМД проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. Наличие экспансии тринуклеотидных GCN-повторов в гене PABPN1 определяется с помощью методов ПЦР и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2010 года. Данному типу мутации не характерен феномен антиципации – нарастание количества GCN-повторов из поколения в поколение.
Критерии оценки GCN -повторов по результатам фрагментного анализа.
|
Количество GCN -повторов |
Диагностическая значимость |
|
10 - нормальные аллели |
Нормальные аллели. |
|
11 - умеренное увеличение |
При гетерозиготном состоянии заболевание не развивается. При гомозиготном состоянии развивается легкая форма заболевания. |
|
12-17 - выраженная экспансия |
Выраженная экспансия. При гетерозиготном состоянии развивается классическая форма заболевания. При гомозиготном состоянии развивается тяжелая форма заболевания. |