Нейрогенетика для диагностики неврологической патологии
Наследственный боковой амиотрофический склероз, экспансия в гене C9orf72 (код 01.02.15.860)
Тест используется для диагностики наследственной формы бокового амиотрофического склероза и фронтотемпоральной деменции
Описание:
Боковой амиотрофический склероз (БАС) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, относящееся к группе болезней мотонейронов. Заболевание поражает как верхние, так и нижние мотонейроны, что клинически проявляется гиперрефлексией, спастичностью, фасцикуляцией и мышечной атрофией. Развивающаяся мышечная слабость приводит к нейромышечному параличу дыхательной мускулатуры спустя 3-5 лет после постановки диагноза. Состояние чаще всего развивается в возрасте после 60 лет. Распространённость достигает 5 случаев на 100 000.
Фронтотемпоральная деменция (ФТД) характеризуется нейродегенерацией участков лобной и височной коры, вызывая различные когнитивные и поведенческие нарушения, включая нарушение речевых функций с прогрессирующей афазией и семантической деменцией, а также личностные изменения с нарушением социальной адаптации. Данное состояние относят к одной из самых распространённых форм деменции у людей старше 65 лет, выявляемой с частотой 10 на 100 000 населения.
Исследования показали, что около половины пациентов с БАС имеет проявления ФТД, в то же время у 15% больных ФТД можно обнаружить симптомы БАС. Исходя из однородности клинических, генетических и невропатологических проявлений, в данный момент два этих состояния рассматриваются как часть единого спектра БАС/ФТД.
Известно, что одной из наиболее распространённых генетических причин этих заболеваний является изменение количества гексануклеотидных повторов GGGGCC в гене C9orf72. В здоровой популяции обычно встречается до 11 таких повторов, в то время как их экспансия выше 30 является предрасполагающим фактором к развитию БАС/ФТД, а её увеличение до 60 гексануклеотидов ведет к клинической манифестации заболевания. Патогенез описанных нарушений связан как с потерей функции кодирующего белка, участвующего в нейрональном транспорте и межклеточных взаимодействиях, так и с феноменом нейротоксичности синтезируемой экспансионной РНК.
Экспансия гексаповторов гена C9orf72 наследуется по аутосомно-доминантному типу, что создает высокий риск ее передачи потомкам. Аберрация встречается до 70% семейных форм БАС/ФТД и до 20% среди спорадических случаев. Кроме того, изменения в гене C9orf72 ассоциировано с более ранним дебютом и быстрой прогрессией заболевания, а также с появлением симптомов паркинсонизма и мозжечковой атаксии. Так же носительство экспансии может быть редкой причиной других нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона, прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальный синдром, Гентингтон-подобный сидром, болезнь Крейцфельда-Якоба и болезнь Альцгеймера.
Показания к назначению исследования:
· диагностика семейных и спорадических форм бокового амиотрофического склероза;
· диагностика семейных и спорадических форм фронтотемпоральной деменции;
· дифференциальная диагностика других болезней мотонейрона и деменций;
· генетическое консультирование и планирование беременности кровных родственников носителей экспансии в гене C9orf72.
Подготовка к исследованию:специальной подготовки не требуется. Взятие крови желательно проводить не ранее 4 часов после приема пищи.
Материал для исследования:цельная кровь (с ЭДТА).
Метод исследования:полимеразная цепная реакция, фрагментный анализ.
Форма представления результата: количественный.
Референсные значения: ≤59 G4C2-повторов
Интерпретация результата:
|
Количество повторов |
Диагностическая значимость |
|
≤ 29 |
Экспансии в гене C9orf72 не обнаружено. Вариант нормы. |
|
30 - 59 |
Экспансия неясной значимости. Возможен повышенный риск развития БАС и ФТД, а также риск передачи аберрации потомкам. |
|
≥ 60 |
Выраженная экспансия. Патогенный вариант, предрасполагающий к развитию БАС и ФТД. |
Основная литература:
1. Balendra R, Isaacs AM. C9orf72-mediated ALS and FTD: multiple pathways to disease. Nat Rev Neurol. 2018;14(9):544-558.
2. Babić Leko, M., Župunski, V., Kirincich, J., Smilović, D., Hortobágyi, T., Hof, P. R., & Šimić, G. (2019). Molecular Mechanisms of Neurodegeneration Related to C9orf72 Hexanucleotide Repeat Expansion. Behavioural Neurology, 2019, 1–18.
3. Souza, P. V. S. de, Pinto, W. B. V. de R., & Oliveira, A. S. B. (2015). C9orf72-related disorders: expanding the clinical and genetic spectrum of neurodegenerative diseases. Arquivos de Neuro-Psiquiatria, 73(3), 246–256.
4. Freibaum BD, Taylor JP. The Role of Dipeptide Repeats in C9ORF72-Related ALS-FTD. Front Mol Neurosci. 2017;10:35. Published 2017 Feb 13.