Нейрогенетика и генетика наследственных заболеваний
Наследственный боковой амиотрофический склероз (код 01.02.15.860)
Боковой амиотрофический склероз (БАС) представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, при котором специфично поражаются верхние моторные нейроны, располагающиеся в моторной зоне фронтальных долей головного мозга, и нижние моторные нейроны, находящиеся в стволе головного мозга и в спинном мозге. В большинстве случаев БАС представляет собой спорадическое заболевание. Около 10% пациентов с БАС имеют семейный анамнез данной нозологии (семейный БАС – сБАС), то есть хотя бы один из близких родственников также болеет БАС.
У 5% пациентов с БАС в независимости от семейного анамнеза заболевания наблюдается симптоматика фронтотемпоральной деменции (ФТД).
Существует ряд мутаций, которые могут приводить к развитию спорадического или семейного БАС и БАС/ФТД.
Мутации в SOD1 гене:
У 12-23% пациентов с сБАС и у 3% пациентов со спорадическим БАС имеется патологическая мутация в гене SOD1, располагающегося на коротком плече 21 хромосомы и кодирующего белок супероксиддисмутазу 1 (СОД1). Заболевание с мутацией в гене SOD1 наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития заболевания у потомков.
Экспансия в гене C9orf72:
Экспансия G4C2-повторов в гене C9orf72, располагающегося на длинном плече 9 хромосомы и кодирующего одноименный белок C9orf72, на данный момент является наиболее частой генетической аберрацией при семейной и спорадической форме БАС, при БАС/ФТД и при ФТД. Заболевание с мутацией в гене C9orf72 наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития заболевания у потомков.
При семенной форме БАС данная мутация обнаруживается у 20-40% пациентов, при спорадическом у 7-12% пациентов, при семейной форме БАС/ФТД у 72% пациентов, при спорадической форме БАС/ФТД у 17%, при спорадической ФТД у 66%.
Клинические проявления и признаки:
|
Боковой амиотрофический склероз – - Верхние моторные нейроны– гиперрефлексия, повышение мышечного тона, положительный рефлекс Бабинского. - Нижние моторные нейроны– топографическая ассиметричная слабость и атрофия мышц, гипорефлексия, фасцикуляция, мышечные судороги, дизартрия, дисфагия. Фронтотемпоральная деменция – - Когнитивный дефицит, прогрессирующая афазия, апраксия, психоэмоциональные нарушения. Инструментальное обследование-признаки поражения верхних и нижних моторных нейронов при проведении электронейромиографии. |
Показания к проведению лабораторного исследования:
Генетическое исследование на БАС и ФТД проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. Наличие экспансии GGGGCC-повторов в гене C9orf72определяется с помощью методов ПЦР и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2010 года. Наличие мутации в гене SOD1 определяется с помощью метода секвенирвоания.
Критерии оценки G4C2 -повторов по результатам фрагментного анализа.
|
Количество G4C2 повторов |
Диагностическая значимость |
|
≤29 G4C2 |
Нормальные аллели. |
|
30-59 G4C2 |
Экспансия неясной значимости |
|
≥60 G4C2 |
Выраженная экспансия |