Детекция дупликации/делеции гена РМP22 при болезни Шарко-Мари-Тута 1А и наследственной нейропатии с подверженностью параличу от сдавления

Болезнь Шарко-Мари-Тута 1А типа и наследственная нейропатия с подверженностью параличам от сдавления представляют собой аутосомно-доминантные периферические нейропатии, которые являются результатом мутаций в гене PMP22.

Болезнь Шарко-Мари-Тута включает в себя гетерогенную группу врожденных нейропатий с различными типами наследования. Распространенность БШМТ составляет примерно 1:2500 в популяции. Традиционно выделяют три большие подгруппы данного заболевания по электронейромиографическим и морфологическим признакам: демиелинизирующий тип (со снижением скорости проведения нервного импульса), аксональный (характеризуется нормальной скоростью проведения импульса), а также промежуточный, при котором присутствуют черты как первого, так и второго типа. Кроме того, БШМТ классифицируют на подтипы в зависимости от гена, патогенная мутация в котором обусловливает нейропатию. На сегодняшний день открыто более 60 генов, мутации в которых могут приводить к развитию БШМТ.

Наиболее распространенным подтипом заболевания является БШМТ 1А типа, который относится к демиелинизирующей сенсорно-моторной нейропатии и составляет около 70-80% всех случаев. В основе патогенеза данного заболевания лежит дупликация участка короткого плеча 17 хромосомы (17р11.2-12), на котором располагается ген PMP22, кодирующий периферический миелиновый белок 22 (peripheral myelin protein - PMP22). Белок PMP22 является главным компонентом миелиновой оболочки, составляет порядка 2-5% миелина в периферической нервной системе и продуцируется преимущественно Шванновскими клетками. В результате дупликации и увеличения копийности гена PMP22 происходит увеличение количества данного белка. Однако известно, что концентрация PMP22 у пациентов с БШМТ 1А типа с течением времени может колебаться и достигать нормальных значений. Это может быть объяснено сменяющими друг друга периодами демиелинизации и ремиелинизации, которые имеют место при данном заболевании. В результате пролиферации Шванновских клеток образуются так называемые «луковые кольца». Данные изменения приводят к структурным и функциональным нарушениям миелиновой оболочки, в частности, к снижению скорости проведения нервного импульса по вовлеченным периферическим моторным и чувствительным нервам.

Клинические проявления болезни ШМТ 1А типа появляются, как правило, на первом-третьем десятилетии жизни. Симптоматика включает симметричную, медленно прогрессирующую дистальную мышечную слабость нижних, а затем и верхних конечностей, деформацию стоп по типу pes cavus («свисающая стопа») с высоким сводом и молоткообразной деформацией пальцев, а также прогрессирующую атрофию мышц голени («ноги аиста»). Моторные проявления часто сочетаются со снижением болевой, температурной и вибрационной чувствительности в конечностях по типу «перчаток» и «носков».

Наследственная нейропатия с подверженностью параличам от сдавления (ННППС) также представляет собой наследственную нейропатию, в основе которой лежит мутация гена PMP22. Распространенность ННППС по разным оценкам составляет от 7 до 16 случаев на 100 000 населения, однако полученные цифры могут быть занижены в связи с гиподиагностикой данного заболевания. В отличие от БШМТ 1А типа, вызванной дупликацией гена PMP22, причиной развития ННППС является делеция в данном гене. В результате этой мутации снижается количество продуцируемого белка, что также приводит к нарушению структуры миелиновой оболочки и снижению скорости проведения нервного импульса.

ННППС клинически проявляется рецидивирующими транзиторными параличами и парезами, вызванными компрессией периферических нервов. Часто ННППС дебютирует с безболевой сенсорно-моторной нейропатии лишь в одном периферическом нерве, как правило, в возрасте около 20-30 лет. Основной особенностью данного заболевания является повреждение нервных волокон вследствие несоразмерно малого по силе воздействия – непродолжительного сдавления в результате опоры на локти/скрещивания ног/ношения рюкзака, незначительной травмы или стереотипной физической нагрузки. Чаще всего поражаются структуры, расположенные вблизи костных образований – малоберцовый, локтевой нервы, также частым проявлением заболевания является синдром запястного канала, вызванный компрессией срединного нерва. В пораженной области возникает онемение и чувство покалывания, вслед за которыми развивается слабость и частичная атрофия иннервируемых мышц.

Клинические проявления могут варьировать от незначительных до инвалидизирующих. В целом, фенотип заболевания во многом схож с проявлениями БШМТ и других нейропатий. Однако симптоматика может регрессировать с течением времени, более того, в 50% случаев возникает полное восстановление за период от нескольких дней до месяцев.

Интерпретация

Болезнь ШМТ1А типа и ННППС наследуются по аутосомно-доминантному типу, то есть существует 50% риск наследования патогенной аллели от больного родителя. Кроме того, для развития болезни у потомства достаточно дефектного гена, передавшегося лишь от одного из родителей. Тем не менее, в ряде случаев заболевание возникает вследствие мутации de novo (около 10% случаев для БШМТ 1А типа и 20% для ННППС), поэтому отсутствие семейного анамнеза не исключает возможности его развития.

Исследование проводится методом ПЦР или фрагментным анализом.

• Дупликация гена PMP22 (наличие трех копий гена) подтверждает диагноз болезни Шарко-Мари-Тута 1А типа.

• 
  

• Делеция гена PMP22 (наличие одной копии PMP22) подтверждает диагноз наследственной нейропатии с подверженностью параличам от сдавления.

Однако отсутствие изменений копийности гена PMP22 не исключает диагноза Шарко-Мари-Тута и наследственной нейропатии с подверженностью параличу сдавления, поскольку данные заболевания являются гетерогенными, и патогенная мутация может быть обнаружена при дальнейшем исследовании.