Нейрогенетика и генетика наследственных заболеваний
Генетические аспекты задержки развития и нарушения интеллектуальных функций (коды 01.02.05.300; 01.02.05.330; 01.02.05.295;01.02.15.880; 01.02.05.290)
Распространенность задержки общего развития (ЗР) и нарушения интеллектуальных функций (НИФ) составляет 1-4% в популяции, что делает их значимой социальных проблем современного общества. Так, НИФ характеризуется значительным снижением когнитивных функций (уровень IQ менее 70 баллов), а также нарушением двух или более адаптивных характеристик. Оценка уровня IQ невозможна у детей в возрасте до 5 лет, поэтому для пациентов данной возрастной категории используется понятие ЗР. В соответствии с определением, общая ЗР характеризуется значительной задержкой достижения основных этапов психического и физического развития в двух или более областях: когниция, речь, моторные навыки, социальная адаптивность. В случаях отставания в развитии только в одной из перечисленных областях ЗР может подразделяться на следующие формы: отставание когнитивного развития, отставание речевого развития, отставание моторного развития.
В 40-60% случаев ЗР и НИФ являются симптомами широкого спектра генетических заболеваний. Генетическое подтверждение нозологий, ведущих к ЗР и НИФ, является одним из основных этапов работы с пациентами данной группы. Использование комплексных генетических исследований с учетом клинических проявлений пациента позволяет с высокой точностью определить этиологию заболевания, спрогнозировать его дальнейшее течение, учесть появление отсроченных осложнений и назначить требуемую терапию.
В зависимости от наличия сопутствующих проявлений ЗР и НИФ делят на несиндромальную форму (наличие только симптоматики ЗР и НИФ) и синдромальную форму (наличие дисморфизмов, пороков развития, нарушения функции различных органов и систем и так далее).
Наиболее частыми генетическими аберрациями, характерные для синдромальных форм ЗР и НИФ являются хромосомные аномалии (трисомия по 21, 18, 13 хромосоме и изменение числа копий Х хромосом), а также микроизменения в геноме, характеризующиеся увеличением или уменьшением количества копий определенных участков хромосом (микроделеционные и микродупликационные синдромы). Комплексное генетическое обследование на основные формы анеуплоидий и синдромы изменения копийности генов должно быть первым этапом лабораторного скрининга пациентов с отставанием развития и НИФ. Методика мультиплексного генетического анализа, основанная на амплификации лигированных зондов, позволяет проводить скрининг на 24 формы микроделеционных и микродупликационных синдромом, таких как синдром ДиДжорджи, синдром Прадера-Вилли, синдром Рубенштейна-Тейби и другие. Кроме этого, данная система способна распознавать основные анеуплоидии и изменения копийности Х-хромосом, но данные аберрации требуют дальнейшего подтверждения альтернативными методами.
При отрицательном результате на первичный генетический скрининг рекомендуется проведения исследования на распространенные моногенные причины синдромальных форм НИФ и ЗР. Для пациентов мужского пола, наиболее частой моногенной причиной НИФ и ЗР является синдром Мартина-Белла (синдром ломкой Х-хромосомы), характеризующийся экспансией CGG-тринуклеотидных повторов в нестабильном участке гена FRM1. У пациентов женского пола синдром Мартина-Белла является редкой причиной ЗР и НИФ. Увеличение количества CGG-повторов более 200 ведет к нарушению импринтинга промоутерной зоны гена FRM1 и ингибированию его функций. Использование методики полимеразной цепной реакции с праймингом тройных повторов позволяет проводить первичный скрининг на наличие патологической экспансии как у пациентов мужского пола, так и женского.
У пациентов женского пола наиболее частой моногенной причиной НИФ и ЗР является синдром Ретта, ассоциированный с мутациями в гене MECP2 и проявляющийся серьезной задержкой развития с 18-го месяца жизни и судорожными припадками. Автоматическое секвенирование гена MECP2 по методу Сэнгера является основным подходом к выявлению мутаций при синдроме Ретта.
Наиболее частыми генетическими причинами несиндромальных форм отставания в развитии является синдром Мартина-Белла, а также синдромы, ассоциированные с изменением числа Х-хромосом, такие как синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского-Тернера, синдром тройной Х-хромосомы. Комплексное обследование на данные формы ЗР и НИФ должно быть первым шагом при лабораторном обследовании пациентов с несидромальным отставанием развития.
