Нейрогенетика и генетика наследственных заболеваний
Моногенные причины отставания развития (код 01.02.15.880 и 01.02.05.290)
Синдром ломкой Х-хромосомы(Синдром Мартина-Белла)(СМБ) – наследственное заболевание, являющееся наиболее частой причиной нарушения интеллектуального развития у мальчиков. Данное заболевание характеризуется экспансией тринуклеотидных повторов, состоящих из цитозина и гуанина (CGG-повторов), в 5-нетранслируемом участке FMR1 гена, расположенного на коротком плече 19-ой хромосомы, который кодирует белок FMRP. Увеличенное количество повторов приводит к аберрантному паттерну метилирования промоутерной зоны FMR1 гена, что приводит к блокированию синтеза мРНК белка FMRP. Заболевание характеризуется умственной отсталостью, задержкой физического развития и рядом соматических патологий. СМБ – X-сцепленное заболевание и наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска наследования данного заболевания от больной матери. Определение измененного паттерна метилирования промоутера гена FMR1 подтверждает диагноз СМБ.
Синдром Ретта.Классическая форма синдрома Ретта представляет собой генетическое Х-сцепленное заболевание психомоторного развития. Данный синдром считается самой распространенной моногенной причиной отставания в развитии у девочек. Заболевание ассоциировано с различными видами мутаций в гене MECP2. Синдрома Ретта характеризуется коротким периодом стагнации в развитии на 18-ом месяце жизни, за которым следует резкое ухудшение моторных и языковых функций ребенка, а впоследствии стабилизация патологического процесса. Основными проявлениями классической формы данного синдрома являются частичная или полная потеря приобретенных речевых и моторных навыков, нарушение походки, стереотипные движения руками, нарушение интеллектуального развития. Кроме этого, заболевание у пациента может проявляться судорожными припадками, бруксизмом, эпизодическим апноэ, атаксией походки, тремором, спастичностью, характеристиками нозологий аутистического спектра. Помимо классической формы синдрома Ретта мутации в гене MECP2 могут вызывать атипичные варианты с более серьезной симптоматикой и быстрой прогрессией, либо с более мягким течением. Мутации в описанном гене у мальчиков вызывают тяжелую неонатальную энцефалопатию. Примерно 99,5% мутаций в гене MECP2 возникают de novo, то есть возникают впервые в данной семье. Редко патологическая мутация может передаться от носителя-матери, у которой симптомы заболевания либо отсутствуют, либо сглажены. Риск передачи мутации следующему поколению составляет 50%. Отсутствие мутаций в гене MECP2 не исключает синдром Ретта в связи с возможностью нахождение генетической аберрации в другом регионе генома.
ARX-ассоциированное отставание развития. Х-сцепленное отставание в развитии представляет собой гетерогенную группу наследственных заболеваний, вызываемых мутациями генов, располагающихся на Х-хромосоме. Считается, что данная группа нозологий является причиной 10-15% всех причин нарушений интеллектуального развития у мальчиков. Мутации в гене ARX являются причиной широкого спектра гетерогенных нозологий, которые чаще всего характеризуются нарушением интеллектуального развития и судорожными состояниями. Наиболее частыми мутациями в гене ARX являются инсерции во 2-ом экзоне (c.428_451dup24 и c.315_335dup21), которые приводят к увеличению количества аминокислоты аланина в последовательности белка (полиаланиновая экспансия). Кроме этого, описаны делеции и более длинные инсерции в этих регионах гена ARX. Мутации в гене ARX могут являться причиной как несиндромального отставания в развитии, так и определенных нозологических форм: ранняя инфантильная эпилептическая энцефалопатия 1, Х-сцепленный синдром инфантильных спазмов, синдром Веста; Х-сцепленная лиссэнцефалия; синдром Прауда; синдром Партингтона. Исследование мутаций в гене ARX рекомендовано для пациентов мужского пола с отставанием в развитии и наличием судорожных припадков. Выявление мутаций в гене ARX подтверждает этиологию клинических проявлений у пациента. Мутации в гене ARX чаще всего возникают de novo. ARX-ассоциированные синдромы представляют собой X-сцепленные заболевания и наследуются по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска наследования данного заболевания от больной матери.