Генетический скрининг на заболевания, ассоциированные с синдромом Х-ломкой хромосомы (синдром тремора/атаксии)

Синдром тремор/атаксии (СТА), ассоциированный с синдромом ломкой  Х-хромосомы – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, развивающееся в позднем возрасте и связанное с экспансией CGG-тринуклеотидных повторов в 5-нетранслируемой области гена FMR1 на длинном плече хромосомы Xq27.3.У пациентов с синдромом тремора-атаксии количество CGG триплетов в пределах 55-200.  Полная мутация (количество GCC повторов ≥ 200) вызывает синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белла, СМБ, FRAXA).

Распространенность премутации среди различных популяций составляет 1: 400-850 у мужчин и 1 на 150-300 у женщин. Но следует помнить о том, что непосредственно сам синдром тремор/атаксии развивается лишь у 40 % мужчин и 16% женщин, являющихся носителями патогенной мутации.

В основе патогенеза заболевания лежит усиление активности гена FMR1 и опосредованный этим  феномен РНК-токсичности, который возникает при появлении экспансии в некодирующих, но в транскрибирующихся участках генома. В результате этого происходит аберрантное связывание различных аффинных к РНК белков с экспансионной РНК, что ведет к нарушению их функции,  синтезу патологического белка, дисрегуляции Ca-каналов с последующей митохондриальной дисфункцией и ,в конечном счете, к нейродегенерации. В клетке формируются характерные эозинофильные внутриядерные включения, блокирующие защитную убиквитин-протеасомную систему. Их обнаружили не только в клетках центральной нервной системы (нейроны и астроциты), но и в клетках ПНС, вегетативных ганглиев, пищевода, надпочечников, гипофиза, щитовидной железы.  

Стоит заметить, что при и экспансии CGG-тринуклеотидных повторов более 200 наблюдается уменьшение количества или полное отсутствие FMR протеина,  ген выключается путем метилирования ДНК и мРНК не синтезируется, что приводит к развитию синдрома ломкой X-хромосомы (синдром Мартина-Белла), который является одной из самых распространенных наследственных причин умственной отсталости.
В отличие от СМБ, в котором размер CGG-экспансии никак не влияет на фенотип заболевания, при СТА наблюдается сильная корреляция фенотипа (уровень атрофии головного мозга, уровень когнитивных и психических нарушений, уровень моторных нарушений) и генотипа (т.е. размеру экспансии). Пенетрантность заболевания увеличивается с возрастом пациента и зависит от размера экспансии. Носительство экспансии, ассоциированной с СТА, связано с риском развития синдрома Мартина-Белла у последующих поколений, в связи с чем рекомендуется генотипирование членов семьи.
Заболевание встречается чаще у мужчин, а манифестация симптомов обычно происходит в возрасте 50-60 лет. Клинические проявления очень разнообразны: акционный тремор – постуральный и кинетический, мозжечковая атаксия, паркинсонизм, который обычно не чувствителен к препаратам леводопы, периферическая нейропатия, вегетативная дисфункция. Кроме того, могут наблюдаться мигренозные головные боли, вестибулярная дисфункция, ухудшение слуха и обоняния, когнитивные и психиатрические нарушения и как итог  - деменция.
У женщин, вследствие наличия и случайной инактивации второй X-хромосомы, данный синдром развивается реже и с меньшей тяжестью, однако известно, что носители женского пола чаще страдают от депрессии и тревожных расстройств, фибромиалгии, гипотиреоза. Также у них отмечается повышенный риск развития первичной яичниковой недостаточности, ассоциированный с мутациями в гене FMR1.
При проведении МРТ головного мозга обнаруживают следующие признаки: гиперинтенсивный симметричный сигнал в обеих  средних ножках мозжечка, в мозолистом теле и перивентрикулярно, генерализованную атрофию головного мозга.

Интерпретация

Диагностика синдрома тремора/атаксии, ассоциированного с синдромом ломкой Х-хромосомы, основана на сочетании клинических, инструментальных и лабораторных критериев.
В соответствии с диагностическими критериями детекция премутации в гене FRM1 является обязательным для подтверждения диагноза СТА, ассоциированного с синдромом ломкой  Х-хромосомы. Для заболевания характерен феномен антиципации, т.е. утяжеление клинических проявлений заболевания из поколения в поколение в пределах одной родословной. 
Здоровые люди имеют менее 45 повторов CGG.  Увеличение количества повторов в размере 45-54 представляет собой промежуточную, «серую» зону. При синдроме тремора-атаксии число тринуклеотидных повторов находится в пределах 55-199.
Наличие экспансии тринуклеотидных CGG-повторов  в гене FMR1 проводится с помощью методов ПЦР с праймингом тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics от 2014 года, а также European Molecular Genetics Quality Network от 2013.
Количество CGG-тринуклеотидных повторов менее 55 исключает заболевание.