Нейрогенетика для диагностики неврологической патологии
Комплексная генодиагностика гентингтоноподобных заболеваний (код 01.02.15.835).
Тест используется для выявления причин хореи и атрофии головного мозга.
Гентингтоноподобные заболевания (ГПЗ) 2 и 4 типа, а также дентаторубропаллидолюисова атрофия (ДРПЛА) возникают вследствие экспансии тринуклеотидных повторов в различных генах. Клинически они напоминают болезнь Гентингтона, однако в основе их патогенеза лежат иные генетические изменения. Так, причиной болезни Гентингтона является экспансия кодона СAG в гене HTT.
При ГПЗ 2 типа, чаще всего встречающегося у лиц африканского происхождения, отмечается экспансия CТG-повторов во 2А экзоне гена JPH3, который кодирует белок юнктофилин-3. Данный белок участвует во взаимодействии ионных каналов и поверхности клетки. Увеличение повторов CTG до 40 и более приводит к развитию характерной клинической симптоматики, причиной которой может быть полиаминокислотная токсичность, нарушение функции белка, нейротоксичность формируемой РНК.
При ГПЗ 4 типа наблюдается экспансия тринуклеотидных повторов CAG/CAA в 3 экзоне гена TBP, который кодирует ТАТА-бокс связывающий белок, принимающий участие в регуляции активности многих генов. При увеличении количества кодонов более 40 формируется удлиненный протеин с полиглутаминовым «хвостом», обладающий нейротоксичностью.
Причиной ДРПЛА является экспансия CAG-повторов в гене ATN1, кодирующего белок атрофин – 1, предположительно являющийся ко-супрессором транскрипции. При увеличении количества кодонов более 48 формируется аномальный белок с полиглутаминовым участком, накапливающийся в ядре нейронов и приводящий к нарушению работы активаторов транскрипции и разрушению клеток.
Клинически данные заболевания характеризуются нарушением моторной, когнитивной и психической функции.
При ГПЗ 2 типа основными моторными нарушениями является хорея, дистония, брадикинезия, тремор, ригидность. Когнитивные нарушения представлены деменцией, также характерно развитие депрессии, агрессивности. При анализе крови у части пациентов отмечается акантоцитоз – наличие в периферической крови эритроцитов со множественными выростами цитоплазмы. При МРТ головного мозга наблюдается атрофия базальных ганглиев (хвостатое ядро, скорлупа, бледный шар), уменьшение объема коры.
При ГПЗ 4 типа характерными симптомами является атаксия, деменция, непроизвольные движения (хорея и дистония). Также могут наблюдаться пирамидальные знаки, ригидность, психиатрические нарушения (депрессия, агрессивность). При МРТ отмечается вариабельная атрофия большого мозга, ствола и мозжечка.
При ДРПЛА основными проявлениям у взрослых пациентов относятся атаксия, хореоатетоз, деменция, психические нарушения. Для молодых пациентов (младше 20 лет) характерен миоклонус, эпилепсия, атаксия, задержка умственного развития, поведенческие изменения. При МРТ наблюдаются очаги атрофии в области мозжечка и покрышки моста. У взрослых пациентов при Т2 исследовании могут отмечаться очаги симметричного диффузного повышения МР-сигнала в глубоких структурах мозга (таламус и бледный шар).
Необходимо отметить, что при всех заболеваниях степень выраженности клинических проявлений и изменений при инструментальном исследовании зависит от размера экспансии.
Тип наследования: аутосомно-доминантный. Для описанных заболеваний характерен феномен антиципации, то есть увеличение тяжести клинических проявлений от поколения к поколению.
Показания к проведению лабораторного исследования
· Наличие характерной симптоматики и изменений при инструментальном обследовании на фоне отрицательного результата генетического анализа на болезнь Гентингтона
· Генетическое консультирование родственников больного
Подготовка к исследованию: специальной подготовки не требуется. Взятие крови желательно проводить не ранее 4 часов после приема пищи.
Материал для исследования: цельная кровь (с ЭДТА).
Метод исследования: полимеразная цепная реакция.
Форма представления результата: количественный
Референсные значения:
ГПЗ 2 типа: в норме количество повторов CGG в гене JPH3 составляет менее 40.
ГПЗ 4 типа: в норме количество повторов CAG/CAA в гене TBP составляет менее 41.
ДРПЛА: в норме количество повторов CAG в гене ATN1 составляет менее 48.
Интерпретация результата:
ГПЗ 2 типа:
|
Количество CAG/CAA –повторов |
Диагностическая значимость |
|
25-40 |
Норма |
|
41-48 – умеренная экспансия |
Диагноз «гентингтоноподобное заболевание 4 типа» подтвержден. Заболевание развивается позднее, наиболее выраженными являются когнитивные нарушения, моторные симптомы проявляются в более легкой форме. |
|
≥49 выраженная экспансия |
Диагноз «гентингтоноподобное заболевание 4 типа» подтвержден. |
ГПЗ 4 типа:
|
Количество CAG/CAA –повторов |
Диагностическая значимость |
|
25-40 |
Норма |
|
41-48 – умеренная экспансия |
Диагноз «гентингтоноподобное заболевание 4 типа» подтвержден. Заболевание развивается позднее, наиболее выраженными являются когнитивные нарушения, моторные симптомы проявляются в более легкой форме. |
|
≥49 выраженная экспансия |
Диагноз «гентингтоноподобное заболевание 4 типа» подтвержден. |
ДРПЛА:
|
Количество CAG –повторов |
Диагностическая значимость |
|
6-35 |
Норма |
|
36-47 – умеренная экспансия |
Норма Повышен риск развития заболевания у потомков. |
|
≥48 - выраженная экспансия |
Диагноз «Дентаторубропаллидолюисова атрофия» подтвержден |
Основная литература:
1. Margolis R.L., Rudnicki D.D., Holmes S.E., Huntington’s Disease-like 2,Encyclopedia of Movement Disorders, Academic Press, 2010, 36-38, doi: 10.1016/B978-0-12-374105-9.00404-4.
2. Margolis, R. L., Holmes, S. E., Huntington’s disease-like 2: a clinical, pathological, and molecular comparison to Huntington’s disease. Clinical Neuroscience Research,2003; 3(3), 187–196. doi:10.1016/s1566-2772(03)00061-6
3. Toyoshima Y, Takahashi H. Spinocerebellar Ataxia Type 17 (SCA17). Adv Exp Med Biol. 2018;1049:219-231. doi:10.1007/978-3-319-71779-1_10
4. Nethisinghe, S., Lim, W. N., Ging, H. et al. Complexity of the Genetics and Clinical Presentation of Spinocerebellar Ataxia 17. Frontiers in Cellular Neuroscience, 12, 2018. doi:10.3389/fncel.2018.00429
5. Tsuji, S. Dentatorubral–pallidoluysian atrophy. Ataxic Disorders, 2012, 587–594. doi:10.1016/b978-0-444-51892-7.00041-3
6. Yamada, M. Dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA). Neuropathology, 2010; 30, 453–457. doi:10.1111/j.1440-1789.2010.01120.x