Нейрогенетика и наследственные заболевания

Генетика – наука о генах, изменчивости и наследственности организмов. Генетика рассматривается частью биологии, но на сегодняшний день ее можно определить как междисциплинарное направление, которое затрагивает  медицину, информационные технологии, химию, физику. Основой генетики, медицинской генетике и генодиагностике является учение о генетической информации.

Генодиагностика - раздел медицинской генетики, который занимается лабораторным выявлением генотипов, характерный для наследственных заболеваний и заболеваний с наследственной предрасположенностью (например аутоиммунных реакций). Одним из важных разделов медицинской генетики является генетика неврологических заболеваний или нейрогенетика.

Генетические неврологические заболевания (ГНЗ) представляют собой гетерогенную группу нозологий. К ним относится ряд нейродегенеративных и нейромышечных патологий, заболеваний с поражением периферической нервной системы, деменции, а также полиорганные синдромы, характеризующиеся дисэмбриогенезом нервной системы и отставанием в развитии.

Рассуждая о ГНЗ важно понимать некоторые основные генетические понятия. 

• Ген представляет собой участок ДНК, задающий последовательность определённого полипептида либо функциональной РНК. 
• Экзоном гена называется кодирующую аминокислоты часть гена. 
• Интроном гена назывется некодирующий участок ДНК, располагающийся между двумя экзонами. 
• Аллелями называют различные формы одного и того же гена, расположенные в одинаковых участках (локусах)гомологичных хромосом и определяющие альтернативные варианты развития одного и того же признака. 

Существуют несколько типов наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с полом доминантный, сцепленный с полом рецессивный и митохондриальный. Пенетрантностью заболевания называют вероятность того, что мутация будет иметь любые клинические проявления у ее носителя.

В основе патогенеза всех ГНЗ лежат мутации – стойкие преобразования генотипа, происходящие под воздействием внешней или внутренней среды. В результате патогенных мутаций происходит изменение или снижение функциональной способности кодируемого белка или других белков. Существует несколько типов мутаций, характерных для неврологических патологий. Хромосомными мутациями называются изменения числа или структуры хромосом. При точечных мутациях происходит замена одного азотистого основания другим. При делециях в молекуле ДНК выпадает один или несколько нуклеотидов. При инсерции в молекулу ДНК встраивается один или несколько нуклеотидов. К мутациям изменения копийности генов относятся дупликации и делеции. Дупликацией гена называют увеличение количества копий гена или его участка, что приводит к повышению продукции гена в результате «эффекта дозы гена» либо нарушению его функции. Делецией, в свою очередь, называют уменьшение количества копий гена либо его участка. Отдельный тип мутаций, характерный для ГНЗ, является экспансия нуклеотидных повторов. Экспансией называется патологическое увеличение количества нуклеотидных последовательностей в нестабильных участках генома, приводящих к нарушению функции кодируемого белка и других протеинов. 

Экспансионные заболевания имеют ряд характерных признаков: 

• Корреляция между тяжестью клинических проявлений, временем появления первых симптомови количеством нуклеотидных повторов в различных семьях и у больных в одной и той же семье; 

• Парадокс Шермана — возможность увеличения количества пораженных лиц в каждом последующем поколении в зависимости от того, кто из родителей передал мутацию потомкам; 

• Антиципация- утяжеление клинических проявлений заболевания из поколения в поколение в пределах одной родословной (более ранняя манифестация, быстрое прогрессирование, появление более тяжелых симптомов ).

Основные понятия генетики наследственных заболеваний

Одним из основных субстратов изучения генетики является дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК). ДНК – представляет собой макромолекулу полинуклеотидной цепи, состоящую из большого числа мономеров 4-х типов — нуклеотидов, специфичность которых определяется одним из 4-х азотистых оснований: аденин (А), гуанин (Г), цитозин (Ц) и тимин (Т). Обычно она существует в виде двухцепочечной молекулы, свернутой в двойную спираль. ДНК является  универсальной молекулой для хранения генетической информации почти всех организмов (исключение: некоторые вирусы). Структурной и функциональной единицей генетической информации является ген, то есть  локус (определенный участок) молекулы ДНК, несущий элементарную информацию о структуре или функции РНК или белка.

Возможна вариативная изменчивость формы генов, занимающих идентичные локусы в гомологичных хромосомах и обусловливающие фенотипические различия одного и того же признака. Аллель – отличные друг от друга формы одного гена, каждая из которых характеризуется уникальной последовательностью нуклеотидов. Наличие множества аллелей  гена (2 аллели и более) определяет возможность развития альтернативного признака в популяции, то есть является одной из основ фенотипического различия особей внутри вида. Каждый ген может находиться, по крайней мере, в двух состояниях, одно из которых обычно обеспечивает максимальное развитие признака — доминантный аллель, другое приводит к частичной или полной утрате его проявления или к изменению в его проявлении — рецессивный аллель. Доминантные и рецессивные аллели могут присутствовать в состоянии гомозиготы (одинаковые аллели в гомологичных хромосомах одного организма) или геторозиоты (различные аллели в гомологичных хромосомах).

РНК (рибонуклеиновая кислота)является еще одной значимой макромолекулой, участвующей в процессах хранения и реализации генетической информации в организмах. Так же, как ДНК, РНК представляет собой  нуклеотидный полимер, мономерами которого являются 4 вида нуклеотидов. Несмотря на то, что РНК и ДНК кажутся очень похожими на первый взгляд, между ними существуют некоторые различия.  Молекулы ДНК в живых организмах состоят из двух цепей полинуклеотидов, РНК чаще всего представляет собой одноцепочечную молекул. Также обычно молекулы РНК короче ДНК. В составе РНК вместо тимина присутствует близкий по строению урацил. В нуклеотид ДНК входит углевод дезоксирибоза, в то время как в нуклеотид РНК — рибоза. У рибозы, в отличие от дезоксирибозы, есть еще одна гидроксильная группа. Ферменты, обеспечивающие синтез ДНК и РНК, различны. В определенной степени отличается и механизм синтеза. После синтеза РНК подвергается модификации в соответствии со своими функциями, для одноцепочечных РНК характерны разнообразные пространственные структуры за счет образования водородных связей.

Существует три основных вида РНК: информационная (иРНК), или матричная (мРНК), рибосомная (рРНК) и транспортная (тРНК). Они различаются по величине молекул и функциям. Все типы РНК синтезируются на ДНК при участии ферментов РНК-полимераз, данный процесс носит название трансляция. Изначально мРНК транскрибируется на основе гена в ДНК и полностью ему соответствует по порядку расположения нуклеотидов и по размеру Такая абсолютно идентичная ДНК последовательность называется первичный транскрипт. Чтобы мРНК стала активной и смогла полноценно выполнять свою функцию происходит ее посттранскрипционная модификация (процессинг). Из первичного транскрипта вырезаются интроные последовательности и сшиваются экзоны (сплайсинг РНК), поли(А)-полимераза присоединяет от 100 до 200 остатков адениловой кислоты 3'-концу (полиаденилирование), присоединение к 5'-концу транскрипта метилгуанозина  и метилирование остатков рибозы двух первых нуклеотидов (кэпирование). Зрелая мДНК содержит информацию о последовательности аминокислот полипептида. рРНК является наряду с белками основным компонентом клеточных оранелл – рибисом, специализирующихся на синтезе полипептидных цепи. Основная функция тРНК - транспортировка аминокислот к месту синтеза белка. Существует так же особая разновидность РНК – микроРНК (мкРНК), регулирующая многие внутриклеточные процессы, в том числе направленность реализации генетической информации.

Структурный ген эукариотических клеток включает в себя:

• Некодирующую часть, содержащая регуляторные последовательности, оп­ределяющие, когда, при каких обстоятельствах и в каких типах тканей будет работать этот ген. Существует множество различных регуляторных последовательностей с разным механизмом действия, например:

Промотер, в состав которого входит TATA-бокс,  который распознается и связывается с факторами транскрипции, в результате чего происходит присоединение  РНК-полимеразы и инициация транскрипции;

Последовательность терминирования  (в т.ч. поли-А сайт), узнаваемая РНК-полимеразой как сигнал к прекращению синтеза молекулы РНК и диссоциации транскрипционного комплекса;

Интроны – участки ДНК, «вырезаемые» в дальнейшем из первичного транскрипта;

5′-нетранслируемая  и 3′-нетранслируемая область;

• Кодирующую часть, которая состоит из экзонов, образующих открытую рамку считывания. В результате сплайсинга РНК транскрибируемая с отдельных экзонов формирует мРНК. В пределах одного гена, в зависимости от воздействия различных регуляторных факторов, возможен синтез различных мРНК с помощью таких механизмов как альтернативный сплайсинг, наличие нескольких промоторных/терминаторных областей или др.

Кодирование информации о последовательности аминокислот в полипептидной цепи (первичная структура белка) в генах осуществляется с помощью генетического кода. Кодон – это единица данного генетического кода, которая состоит из трех последовательно идущих нуклеотидов (триплета) и кодирует определенную аминокислоту.

В эукариотических клетках ДНК сосредоточена в следующих органеллах:

• Ядро. В ядре ДНК входит в состав линейных хромосом.  Помимо полинуклеотидной последовательности в состав хромосом входят структурные и регуляторные белки. Нормальная соматическая клетка человека содержит диплоидный набор хромосом - 23 пары, которые разделены на основании размера и центромерного индекса на 7 групп, обозначаемых буквами английского алфавита (от А до G).Например, наибольшая хромосома человека (1-ая) составляет около 247 МВ (мегабаз, или млн п.о.)
• Митохондрии, в которых содержится несколько копий молекул ДНК. Митохондриальная ДНК (мтДНК) человека имеет  кольцевую структуру и относительно небольшой размер 16,7 КВ  (килобаз, или тыс. п.о.) и включает в себя 37 структурных гена: 13 генов, кодирующих информацию о полипептидной цепи, 22 гена тРНК и 2 гена рРНК; гаплоидна.

Термин «геном» имеет значение полного набора наследственного материала определенного организма.

Генотипом  называют совокупность всех аллелей генов данного организма. Генотип является одним из трех факторов, которые определяют фенотип (два других фактора – эпигеном и влияние окружающей среды). Фенотип – совокупность всех признаков организма.

Фундаментальными в генетике являются понятия наследственности и изменчивости. Наследственностью называют феномен передачи признаков и генетической информации в ряде поколений, что является причиной того, что  все особи одного вида имеют сходные признаки. Изменчивость – это разнообразие признаков среди представителей данного вида, а также свойство потомков приобретать отличия от родительских форм.

Генотипическая изменчивость  характеризуется возможностью изменения генетической информации. Делится на два крупных варианта:

Комбинативная изменчивость – это изменчивость в основе, которой лежат кроссинговер, произвольная ориентация бивалентов в метафазе I, вероятностный характер оплодотворения.

Мутационная изменчивость - обусловленная таким феноменом, как мутации, которые могут происходить как в процессе деления клетки (или половых клеток) так и в соматических клетках между эпизодам деления (интерфазе).

Генетические аберрации (мутации) – это качественные изменения генетического материала. 

Эпигеномная изменчивость -  устойчивые наследуемые признаки, которые не могут быть объяснены изменением в ДНК. Основные варианты эпигеномной изменчивости:

• Модификация нуклеотидов (напр., метилирование Ц)

• Модификация регуляторных и структурных белков (напр., фосфорилирование и ацетилирование гистонов)

• Регуляция с помощь мкРНК

Существует множество различных классификаций генетических мутаций:

Стоит отметить, что в настоящее время во всем мире стараются избегать термина «мутация», так как далеко не все структурные изменения в гене приводят к патологическому изменю функции. Наиболее предпочтительно использования термина «аллельный вариант».