Онкогенетика: выявление онкогенов в материале опухолей
Мутации гена c-KIT (меланома)
Тест используется для определения наличия мутации в гене с-Kitдля решения вопроса о проведении таргетной терапии.
Протоонкоген c-Kit расположен в области длинного плеча хромосомы 4 (4q11–4q13) и кодирует рецептор CD117/KIT. Рецептор KIT принадлежит к семейству тирозинкиназных рецепторов III класса, который также включает структурно родственные белки PDGFRA (тромбоцитарный рецептор фактора роста A), PDGFRB, FLT3 (FMS-подобная тирозинкиназа 3) и CSF1R (рецептор колониестимулирующего фактора 1). Белки этого семейства имеют три домена: гидрофобный трансмембранный домен, внеклеточный лиганд-связывающий домен и цитоплазматический домен с тирозинкиназной активностью. Обычно лигандом для KITслужит колониестимулирующий фактор, который связывается с рецептором и активирует его, вызывая димеризацию, аутофосфорилирование и инициирование передачи сигналов по нижележащим путям.
В физиологических условиях рецептор участвует в ключевых процессах организма человека, таких как фертильность, гомеостаз и меланогенез. Тем не менее, ранние исследования показали, что c-Kit может играть роль онкогена. В некоторых типах опухолей, в частности в отдельных типах меланом и гастроинтестинальных стромальных опухолей, соматически активирующие мутации в KIT стимулируют независимую от лиганда конститутивную активность. Это приводит к уклонению от апоптоза и к индукции клеточной миграции и пролиферации за счет активации сигнального пути PI3K/AKT/mTOR.
Мутации в гене c-Kit наблюдаются в 10-15% случаев меланом слизистых оболочек и акральных лентигинозных меланом, а также в 2-3% случаев меланомы кожи, возникшей в результате хронического солнечного воздействия. Аберрации в гене KIT имеют различную чувствительность к KIT-ингибиторам, иматинибу и сунитинибу. Так, мутации в 11 и 13 экзонах (W557, V559, L576P, K642E) имеют наибольшую чувствительность к данной группе ингибиторов. Мутации в 17 экзоне, например, D816H, имеют либо минимальный ответ к данной терапии, либо отсутствие чувствительности к KIT-ингибиторам. Пациенты с меланомой слизистых оболочек и акральной лентигинозной меланомой, которые содержат мутации в гене KIT, имеют более плохой прогноз по сравнению с аналогичными пациентами без мутаций в гене KIT, хотя у первых отмечаются более высокие показатели частоты ответов и выживаемости при лечении иматинибом или другими ингибиторами KIT.
Аберрации в гене KIT встречаются до 85% всех гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО). Наличие делеций в 11 экзоне, затрагивающих кодоны 557/558, ассоциированы с агрессивным, метастатическим фенотипом и, как следствие, являются индикатором плохого прогноза при ГИСО желудка вне зависимости от стратификации риска прогрессирования. В свою очередь, дупликации и точечные мутации в 11 экзоне ассоциированы с благоприятным прогнозом при ГИСО желудка. Наибольшая эффективность применения иматиниба при метастатической ГИСО было показано при наличии мутаций в 11 экзоне, меньшая- при мутациях в 9 экзоне. В свою очередь, отсутствие ответа на терапию KIT-ингибитора отмечается у пациентов с мутациями в 13 и 17 экзонах гена KIT.
Показания к назначению исследования:
Рекомендовано пациентам с гастроинтестинальными стромальными опухолями для определения возможности применения KIT-ингибитора.
Рекомендовано пациентам с меланомами слизистых оболочек и акральными лентигинозными меланомами для определения возможности применения KIT-ингибитора.
Подготовка к исследованию: специальной подготовки не требуется.
Материал для исследования: фиксированные формалином и залитые парафином блоки тканей со стеклами.
Метод исследования: полимеразная цепная реакция
Сроки исполнения: 8 рабочих дней
Форма представления результата: качественный.
Референсные значения: патогенных мутаций в гене c-KITне обнаружено.
Интерпретация результата:
Отсутствие мутаций в гене с-Kitможет свидетельствовать об отсутствии эффективности применения KIT-ингибитора у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (при нерезектабельных опухолях, рецидиве или метастатической заболевании) и у пациентов с меланомами слизистых оболочек и акральными лентигинозными меланомами (III (нерезектабельной) и IV стадий).
Наличие активирующей мутации в 11 или 13 экзонах гена с-Kitсвидетельствует об эффективности применения KIT-ингибитора у пациентов с меланомами слизистых оболочек и акральными лентигинозными меланомами (III (нерезектабельной) и IV стадий).
Наличие активирующей мутации в 17 экзоне гена с-Kitсвидетельствует об отсутствии эффективности применения KIT-ингибитора у пациентов с меланомами слизистых оболочек и акральными лентигинозными меланомами (III (нерезектабельной) и IV стадий).
Наличие активирующей мутации в 9 или 11 экзонах гена с-Kitсвидетельствует об эффективности применения KIT-ингибитора у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (при нерезектабельных опухолях, рецидиве или метастатической заболевании).
Наличие активирующей мутации в 13 или 17 экзонах гена с-Kitсвидетельствует об отсутствии эффективности применения KIT-ингибитора у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (при нерезектабельных опухолях, рецидиве или метастатической заболевании).
Основная литература:
1. Никулин М.П., Архири П.П., Владимирова Л.Ю., Жабина А.С., Мещеряков А.А., Носов Д.А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению гастроинтестинальных стромальных опухолей. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO#3s2, 2019 (том 9). С. 477–485.
2. Abbaspour Babaei M, Kamalidehghan B, Saleem M, Huri HZ, Ahmadipour F. Receptor tyrosine kinase (c-Kit) inhibitors: a potential therapeutic target in cancer cells. Drug Des Devel Ther. 2016;10:2443‐2459. Published 2016 Aug 1. doi:10.2147/DDDT.S89114.
3. Evans EK, Gardino AK, Kim JL, Hodous BL, Shutes A, Davis A, et al. A precision therapy against cancers driven by KIT/PDGFRA mutations. Sci Transl Med 2017;9:eaao1690. doi:10.1126/scitranslmed.aao1690.
4.Karmen Stankov, Stevan Popovic and Momir Mikov, “C-KIT Signaling in Cancer Treatment”, Current Pharmaceutical Design (2014) 20: 2849. https://doi.org/10.2174/13816128113199990593
5. Xu, Z., Huo, X., Tang, C. et al. Frequent KIT Mutations in Human Gastrointestinal Stromal Tumors. Sci Rep 4, 5907 (2015). https://doi.org/10.1038/srep05907
6. Строяковский Д.Л., Абрамов М.Е., Демидов Л.В., Новик А.В., Орлова К.В., Проценко С.А и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2019 (том 9). С. 243–258.