Онкогенетика: выявление онкогенов в материале опухолей
Микросателлитная нестабильность (MSI) (01.02.05.245)
Репарация ошибочно спаренных нуклеотидов представляет собой систему детекции и репарации вставок, делеций и ошибочных включений нуклеотидов, появляющихся в процессе репликации и рекомбинации ДНК, а также в результате некоторых типов повреждений ДНК. Микросателлитная нестабильность (MSI) представляет собой молекулярный фенотип дефектной системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов т.н. DNA (m)is(m)atch (r)epair, сокращенно MMR. Опухоли, несущие дефектную систему MMR, имеют высокий уровень MSI (MSI-H). Такая аберрантная функция возникает в результате мутаций или эпигенетических альтераций в одном из нескольких генов системы MMR, чаще всего MLH1 или MSH2. Клетки с нарушением способности к репарации ДНК из-за “выключения” генов MMR накапливают ошибки по всему геному. Биологическим «маркером» дефектной системы является накопление аномалий в коротких последовательностях нуклеотидных оснований, которые повторяются в геноме от десятков до сотен раз, эти последовательности называются микросателлитами. Злокачественные новообразования, у которых отсутствует данные альтерации, имеют фенотип микросателлитной стабильности (MSS).
При синдроме Линча (наследственный неполипозный рак толстой кишки), а также при многих спорадических злокачественных новообразованиях ключевым звеном туморогенеза служит нарушение функции ферментов системы MMR. .Определение MSI рекомендовано всем пациентам с наследственной отягощенностью для определения синдрома Линча (СЛ) (NCCN, 2019). Синдром Линча обусловлен герминальными мутациями в генах системы MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EpCAM), которые приводят к появлению MSI (NCCN, 2019). Для постановки диагноза синдрома Линча введены критерии Amsterdam II, Bethesda. Однако наличие MSI встречается также и при спорадических злокачественных новообразованиях.
Определение микросателлитной нестабильности MSI рекомендовано всем пациентам с колоректальным раком. MSI является биологическим признаком не только наследственного неполипозного рака толстой кишки, но также обнаруживается примерно в 19% спорадических случаевколоректального рака (КРР).Таким образом, определение MSI рекомендовано всем пациентам с раком толстой и прямой кишки. При наличии MSIи подозрении на синдром Линча, составляющий 2-4% всех случаев КРР, рекомендовано проведение медико-генетического консультирования. СЛ составляет 2-4% всех случаев колоректального рака . Однако наличие MSI встречается также и при спорадическом колоректальном раке. Опухоли с MSI имеют сниженную способность к метастазированию (NCCN, 2019). У пациентов со II стадией наличие MSI-H ассоциировано с благоприятным прогнозом и с отсутствием доказанной эффективности применения адъювантной химиотерапии фторпиримидинами (NCCN, 2019). Следует отметить, что низкодифференцированная опухоль не является достоверным показателем высокого риска рецидивирования у пациентов со II стадией заболевания и MSI-H (NCCN, 2019). Однако, у пациентов с III стадией аденокарциномой кишечника данный фенотип не был значимо связан с благоприятным исходом (Klingbiel D et al., 2015; Sinicrope FA et al., 2013).
Колоректальный рак, ассоциированный с наличием MSI, имеет сниженную способность к метастазированию. Наличие MSI-H у пациентов со IIстадией заболевания связано с благоприятным прогнозом и с отсутствием доказанной эффективности применения адъювантной химиотерапии фторпиримидинами. При этом, низкодифференцированная опухоль не является достоверным показателем высокого риска рецидивирования у пациентов со II стадией заболевания с наличием MSI. Наличие MSI является показанием для назначения иммунотерапии у пациентов с метастатическим КРР. Также FDA было одобрено проведение иммунотерапии анти-PD1 антителами у пациентов с метастатическим злокачественным новообразованием вне зависимости от локализации при наличии MSI.
Наличие MSI-H также является показанием для назначения иммунотерапии у пациентов с метастатической стадией злокачественных новообразований различных локализаций.
Показания к назначению исследования:
- Рекомендовано всем пациентам с колоректальным раком для персонализации тактики ведения пациентов.
- Рекомендовано всем пациентам со злокачественным новообразованием (рак тела матки, рак яичников, рак желудка, рак билиарного тракта и др.) при подозрении на синдром Линча.
- Рекомендовано пациентам с метастатическим злокачественным новообразованием вне зависимости от локализации для определения показаний к проведению иммунотерапии.
Подготовка к исследованию: специальной подготовки не требуется.
Материал для исследования: фиксированные формалином и залитые парафином блоки тканей со стеклами.
Метод исследования: полимеразная цепная реакция
Сроки исполнения: 5 рабочих дней
Форма представления результата: качественный.
Референсные значения: Геном характеризуется микросателлитной стабильностью (MSS).
Интерпретация результата:
Отсутствие MSI свидетельствует об эффективности применения адъювантной химиотерапии фторпиримидинами у пациентов с колоректальным раком II стадии.
Отсутствие MSI не свидетельствует об отсутствии эффективности применения иммунотерапии у пациентов с метастатическим заболеванием.
Наличие MSI свидетельствует об отсутствии эффективности применения адъювантной химиотерапии фторпиримидинами у пациентов с колоректальным раком II стадии.
Наличие MSI свидетельствует об эффективности применения иммунотерапии у пациентов с метастатическим колоректальным раком, а также у пациентов с метастатическим злокачественным новообразованием вне зависимости от локализации.
Основная литература:
1. Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С., Рыков И.В., Трякин А.А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2019 (том 9). С. 324–364.
2. NojadehJN, SharifSB, SakhiniaE. Microsatellite instability in colorectal cancer. EXCLI J 2018. doi:10.17179/excli2017-948.
3. Cortes-Ciriano, I., Lee, S., Park, W. Y., Kim, T. M., & Park, P. J. (2017). A molecular portrait of microsatellite instability across multiple cancers. Nature communications, 8, 15180. https://doi.org/10.1038/ncomms15180.
4. Li, K., Luo, H., Huang, L. et al. Microsatellite instability: a review of what the oncologist should know. Cancer Cell Int 20, 16 (2020). https://doi.org/10.1186/s12935-019-1091-8.
5. Baudrin LG, Deleuze J-F and How-Kit A (2018) Molecular and Computational Methods for the Detection of Microsatellite Instability in Cancer. Front. Oncol. 8:621. doi: 10.3389/fonc.2018.00621.
6. Bonneville R, Krook MA, Kautto EA, Miya J, Wing MR, Chen H-Z, et al. Landscape of Microsatellite Instability Across 39 Cancer Types. JCO Precis Oncol 2017:1–15. doi:10.1200/PO.17.00073.
7.Kim SY, Kim TW. Current challenges in the implementation of precision oncology for the management of metastatic colorectal cancer. ESMO Open 2020. doi:10.1136/esmoopen-2019-000634.