Онкогенетика: выявление онкогенов в материале опухолей
Исследование мутаций в ткани при колоректальном раке (MSI, мутации в генах KRAS, NRAS, BRAF) (01.02.15.1230)
Колоректальный рак (КРР) является одним из наиболее распространенных среди злокачественных новообразований: как с точки зрения заболеваемости, так и смертности. При этом, менее 10% случаев КРР представляет собой наследственный характер заболевания. Одним из наиболее распространенных наследственных опухолевых синдромов является синдром Линча (СЛ) (наследственный неполипозный рак толстой кишки), который составляет 2-4% (NCCN, 2019). Данное заболевание обусловлено наличием герминальных мутаций в генах системы MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EpCAM) обуславливают появление микросателлитной нестабильности (MSI).
Микросателлитная нестабильность (MSI) представляет собой молекулярный фенотип дефектной системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (DNA mismatch repair (MMR). Опухоли, несущие дефектную систему MMR, имеют высокий уровень MSI (MSI-H) (NCCN, 2019). Злокачественные новообразования, у которых отсутствует данные альтерации, имеют фенотип микросателлитной стабильности (MSS) (NCCN, 2019).
Однако MSI встречается также и при спорадическом КРР (ESMO, 2016). Определение MSI рекомендовано всем пациентам с колоректальным раком (NCCN, 2019).
Опухоли с MSI имеют сниженную способность к метастазированию (NCCN, 2019). У пациентов со II стадией наличие MSI-H ассоциировано с благоприятным прогнозом и с отсутствием доказанной эффективности применения адъювантной химиотерапии фторпиримидинами (NCCN, 2019). Следует отметить, что низкодифференцированная опухоль не является достоверным показателем высокого риска рецидивирования у пациентов со II стадией заболевания и MSI-H (NCCN, 2019). Однако, у пациентов с III стадией КРР данный фенотип не был значимо связан с благоприятным исходом (Klingbiel D et al., 2015; Sinicrope FA et al., 2013). Наличие MSI-H является показанием для назначения иммунотерапии у пациентов с метастатическим КРР.
Мутации в гене KRAS встречаются в 40% всех случаев колоректального рака, а аберрации в гене NRAS- в 4-9% случаев (NCCN, 2019). В соответствии с ESMO и NCCN всем пациентам с 4 стадией заболевания рекомендовано определение аберраций во 2, 3, 4 экзонах генов KRAS, NRASдля определения дальнейшей тактики ведения пациента. Наличие мутации в гене KRAS, NRASассоциировано с резистентностью к терапии анти-EGFR антителами, такими как цетуксимаб и панитумумаб, у пациентов с метастатическим КРР (RUSSCO, 2018; NCCN, 2019). При наличии у KRAS/NRAS-положительных пациентов потенциально резектабельных метастатических очагов рекомендовано применение стандартных режимов химиотерапии в сочетании с бевацизумабом (RUSSCO, 2018, ESMO, 2018).
Мутация V600E в гене BRAF встречается при 5-9% всех случаев колоректального рака (КРР) (NCCN, 2019). Наличие мутации в гене BRAF является причиной резистентности к терапии анти-EGFR антителами, такими как цетуксимаб и панитумумаб, у пациентов с метастатическим КРР (RUSSCO, 2018; NCCN, 2019). Мутация BRAF V600E у пациентов с метастатическим КРР является показанием к назначению BRAF-ингибитора (NCCN, 2019). При наличии у BRAF-положительных пациентов потенциально резектабельных метастатических очагов рекомендовано использование тройного режима химиотерапии в сочетании с бевацизумабом (ESMO, 2018, RUSSCO, 2018). BRAF V600E является негативным прогностическим маркером у пациентов с метастатическим КРР вне зависимости от терапии (ESMO, 2018). BRAF-положительные пациенты имеют значительно ниже показатели общей выживаемости в сравнении с пациентами с наличием мутаций в гене KRAS или диким типом гена BRAF и KRAS (NCCN, 2019). BRAF-положительные опухоли имеют характерный паттерн метастазирования: достоверно чаще отмечается перитонеальный карциноматоз, а также метастазирование в отдаленные лимфатические узлы (ESMO, 2018; Tran B. et al, 2011). Также была показана ассоциация мутации в гене BRAF и наличием неблагоприятных клинико-морфологических характеристик опухоли (NCCN, 2019).
Показания к назначению теста:
• Рекомендовано проведение молекулярно-генетического тестирования для определения показаний к проведению иммунотерапии и таргетной терапии.
Материал для исследования:
• Фиксированные формалином и залитые парафином блоки тканей (прием материала осуществляется ТОЛЬКО СО СТЕКЛАМИ, соответствующими анализируемым блокам).
Метод определения:ПЦР.
Сроки исполнения:5-7 рабочих дней
Референсное значение:мутации не выявлены.