Ревматоидный артрит (РА) и другие артропатии (ранний РА, серонегативные артропатии, кристаллические артропатии)

Ревматоидный артрит - это воспалительное заболевание, характеризуемое деградацией хряща и эрозиями субхондральной кости (Goldring S.R., 2003). В основе процесса заболевания лежит хроническое системное аутоиммунное воспаление с преимущественным поражением суставов кистей и стоп. Прогрессирующая деструкция и деформация суставов сопровождается также поражением кожи, сердца, лимфатических узлов, селезенки и легких. Распространённость заболевания оценивается от 0.5% до 1%, что в пересчете составляет около 30 случаев на 100 000 жителей, делая это заболевание наиболее частой формой хронических аутоиммунных заболеваний. Пик инвалидности вследствие РА приходился на самый трудоспособный возраст в 40-50 лет. Среди женщин заболевание встречается в три-четыре раза чаще, чем у мужчин.

Эффективные методы терапии РА появились относительно недавно, и несмотря на свою эффективность, имеют значительное количество побочных эффектов. К таким методам относят базисную терапию т.е. лекарства, которые нужно принимать постоянно,  болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (DMARD – англ.) или генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) (Quinn M.A. et al., 2005). Ранний и точный диагноз становится важнейшим условием успеха терапии, поскольку чем раньше начата базисная терапия, тем лучше эффект проводимого лечения (Combe B. et al., 2007). Высокая эффективность ранней терапии РА подтверждена в ходе более 20 рандомизированных клинических исследований (Anderson J.J., 2000). Пока нет окончательных сведений относительно ширины терапевтического окна во времени от начала заболевания. Метаанализ опубликованных данных обнаружил, что задержка терапии на 9 месяцев после начала заболевания (которая соответствует средним срокам окончательной диагностики РА в развитых странах (Chan K.W., 1994)), значительно ухудшает долговременный исход (Finckh A., 2006).

В настоящее время достигнут существенный прогресс в визуальной диагностике РА с внедрением ультразвуковых методов и магнито-резонансной томографии (МРТ). Но в научной и практической работе, по-прежнему, ренгенологический метод остается основным методом инструментальной диагностики и динамического наблюдения. Это связано с тем, что ежегодно удается обнаружить примерно равномерное нарастание рентгенологических изменений за исключением ускоренной динамики между вторым и третьим годами наблюдения (Jayakumar K., 2007). Однако измерение толщины хряща при малых интервалах времени недостаточно точно, и существующие комплексные системы оценки активности, в том числе DAS28, не удовлетворяют ревматологов. Немедленное назначение терапии ГИБП позволяет предупредить прогрессирование заболевания и деструкцию суставов у лиц с ранним РА (один год от начала болезни), а также уменьшить число тяжелых форм РА с внесуставными проявлениями (Turesson С., 2007). Но эти препараты ГИБП, в том числе ингибиторы фактора некроза опухолей (анти-ФНО), дороги и небезопасны. Поэтому они должны назначаться, прежде всего, лицам с высокой активностью и неблагоприятным прогнозом из-за опасности быстрого разрушения суставов. Однако клинический ответ больных РА на терапию нейтрализующими антителами к анти-ФНО отличается большой индивидуальностью. Для выхода из данной проблемы приходится прибегать к сложным лабораторным исследованиям. Так фармакогеномный анализ показаний терапии анти-ФНО ГИБП показал, возможность исследований тканевой экспрессии генов для отбора пациентов для индивидуализации терапии. Для оценки экспрессии была использована Illumina 300K chip technology (Matsubara T., 2007). В биоптатах синовиальной оболочки, полученной при артроскопии, у 18 больных РА с активным течением РА и с DAS28≥3.2 перед началом лечения инфликсимабом было проведен анализ экспрессии генов (Large-scale gene expression profiling). Всего 12 больных ответило на терапию, а у 6 больных положительного результата получено не было. Лечение привело у части больных к уменьшению индекса DAS28 ≥1.2, а у не-отвечающих он остался <1.2. Исследование показало, что больные с высоким уровнем тканевого воспаления, скорее всего, получат положительный ответ на терапию инфликсимабом (van der Pouw Kraan T.C., 2008 ).

Поэтому представляется перспективным использовать серологические биомаркеры для ранней диагностики, определения активности и выделения больных с неблагоприятным прогнозом.

Ревматоидный фактор (РФ) представляет собой антитела разных классов к молекуле IgG и используется для диагностики  ревматоидного артрита более чем 60 лет. Однако он малоспецифичен (70%) и, встречается при других заболеваниях, которые протекают с поликлональной активацией В-лимфоцитов, например СКВ, с-ме Шегрена, криоглобулинемии, хронических инфекциях. Кроме того, ревматоидный фактор появляется в крови большинства больных только к концу 1 года от начала заболевания, и малоинформативен в диагностике дебюта ревматоидного артрита.

Антикератиновые антитела и антиперинуклеарный фактор реагируют с белком эпителиоцитов - филаггрином, который после синтеза подвергается дезаминированию с помощью фермента PAD с образованием в структуре белка остатков цитруллина. Исследование иммунодоминантных последовательностей этих антител показало, что аминокислота цитруллин является основной мишенью антител при РА. Действительно, в синовиальной мембране при РА отмечается высокая активность нейтрофильного фермента PAD, в результате чего в белках синовиальной оболочки и фибрине образуется множество остатков цитруллина, которые становятся мишень аутоантител. Разработано несколько методов выявления аутоантител к цитруллину, основным из которых является выявление антител к циклическому цитруллин-содержащему пептиду (АЦЦП или anti-ССР англ.), который обладает наилучшими диагностическими параметрами. Антитела к циклическому цитруллиновому пептиду обладают отмечаются у 75% пациентов уже на этапе раннего ревматоидного артрита и обладают специфичностью достигающей 95%. Это позволило включить антитела к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП или анти ССР) наряду с ревматоидным фактором в пересмотренные критерии ревматоидного артрита 2010 года. Кроме высокой специфичности в дебюте артрита (недифференцированного артрита) антитела к цитрулиновому пептиду (АЦЦП) определяют пациентов с высокой вероятностью деструктивного артрита. Таким образом, уже на этапе ранней диагностики антитела к цитруллиновому пептиду позволяют установить прогноз заболевания и назначить высокоэффективную иммуносупрессивную терапию.

Антитела к модифицированному цитруллиновому виментину (анти MCV) направлены против рекомбинантного антигена, содержащего большое количество цитруллиновых остатков. Как и антитела к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП или ССР) они используются в диагностике ревматоидного артрита, однако антитела к MCV обладают большей чувствительностью, в том числе при серонегативном ревматоидном артрите. Это позволяет рекомендовать выявление антител к модифицированому цитрулинированному виментину (MCV) для скрининга пациентов с недифференцированным суставным синдромом. В то же время предполагают, что антитела к модифицированному цитруллиновому виментину (MCV) не позволяют предказывать пациентов с высокой вероятностью деструкций суставов в отличии от антител к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП или ССР).

Тест 01.02.15.015 Ревматоидный фактор (РФ)

Обнаруживается у 80% больных с ревматоидным артритом, нередко отсутствует в дебюте заболевания. Встречаемость низких концентраций достигает 5% у пожилых более 65 лет. Деструктивный ревматоидный артрит обычно отмечается на фоне высоких концентраций (> 40 IU/мл).

Тесты 01.02.15.075 Антикератиновые антитела (АКА) и антиперинуклеарный фактор (АПФ)

Являются первыми изученными антицитруллиновыми антителами. Встречаемость при РА составляет 30-50%. Данные антитела несколько более специфичны по сравнению с антителами к циклическому цитруллин-содержащему пептиду. Серопозитивность по АКА указывает на высокий риск развития деструкций при РА

Тест 01.02.15.080 Антитела к циклическому цитруллин-содержащему пептиду (АЦЦП или CCP)

Обладает чувствительностью 65% и специфичностью 95% для диагностики раннего РА. У бессимптомных доноров встречаемость 0,5%, серонегативных артропатиях 5%, СКВ 2%.  Встречаются до развития заболевания на <1.5 лет.

Тест 01.02.15.405 Антитела к модифицированному цитруллиннированному виментину (MCV)

Представляют собой антитела против генетически-модифицированного белка виментина, который содержит много цитруллиновых остатков, в отличие от пептидного антигена АЦЦП. Встречается при РА несколько чаще чем АЦЦП, однако менее специфичен. Может быть рекомендован для скрининга РА сочетанно с РФ - тест 003303.

Тест 01.02.15.530 Выявление HLAB27 методом ПЦР

Система HLA представляет чужеродные антигены в иммунной системе. Ее гены отличаются разнообразием, поэтому спектр генов HLA играет большую роль в индукции иммунных ответов, в том числе аутоиммунных. Популяционная встречаемость HLA-B27 в Северной Европе составляет 8.5%, в то время как при болезни Бехтерева HLA-B27 обнаруживается в 95-100%, при других серонегативных артропатиях (в том числе псориатической) в 60-70%. Риск развития б.Бехтерева у здоровых лиц, положительных по HLA-B27 равен 2%.

Тест 01.02.15.385  Исследование кристаллов в синовиальной жидкости

Нарушение обмена пуриновых оснований в организме при подагре приводит к повышению содержания мочевой кислоты в крови и синовиальной жидкости. Острый приступ подагрического артрита сопровождается кристаллизацией солей с образованием кристаллов моноурата натрия. Методом их выявления является поляризационная микроскопия. Так кристаллы моноурата натрия имеют игловидную форму и обладают отрицательным двойным лучепреломлением. Кристаллы пирофосфота кальция при пирофосфатной артропатии, толще и короче и обладают положительным лучепреломлением.