Диагностика васкулитов и поражения почек, Антитела к цитоплазме нейтрофилов
HLA B51 типирование для диагностики болезни Бехчета (код 01.02.15.1185)
Болезнь Бехчета (ББ) является хроническим мультисистемным заболеванием, которое характеризуется афтозным стоматитом, язв гениталий, поражением кожи, офтальмологическими, неврологическими или ревматологическими проявлениями. Болезнь Бехчета уникальна среди васкулитов в том, что она обладает способностью поражать мелкие, средние и крупные сосуды. Так как ББ также чаще всего выявляется у населения Средиземноморья и Азии, поэтому это заболевание получило название «болезнь Шелкового пути».
Диагноз основывается на клинических критериях, так как специфичные для данной патологии диагностические тесты отсутствуют. Критерии, наиболее часто используемые для диагностики, были разработаны Международной исследовательской группой по болезни Бехчета в 2012 году (Таблица 1).
Таблица 1. Международные критерии болезни Бехтчета: ≥ 4 баллов указывает на диагноз болезни Бехчета
|
Симптом |
Балл |
|
Поражение глаз |
2 |
|
Генитальные язвы |
2 |
|
Афтозный стоматит |
2 |
|
Поражение кожи |
1 |
|
Неврологические проявления |
1 |
|
Сосудистые проявления |
1 |
|
Положительный тест патергии |
1* |
Примечание: * Тест патергии не является обязательным.
Болезнь Бехчета распространена во всем мире, но при этом чаще всего выявляется в Турции (1 на 250 жителей) и в Японии (11,9 пациентов на 100 000 жителей). Данная патология относительно редко встречается в северной Европе (от 0,27 до 1,18 пациентов на 100 000 жителей) и США (5,2 пациента на 100 000 жителей). Клиническая картина заболевания развивается, как правило, на третьем-четвертом десятилетиях жизни. Мужчины, как правило, имеют более тяжелое клиническое течение.
Типирование гена HLA-B51 - определение варианта одного из генов системы HLA, ассоциированного с развитием у людей с иными предрасполагающими факторами аутоиммунного васкулита, характеризующегося мультиорганным поражением.Система лейкоцитарных антигенов человека (HLA – от английского Human Leukocyte Antigens) – это комплекс генов, играющих ведущую роль в функционировании иммунной системы. Кластер HLA располагается на 6-й хромосоме и содержит сотни генов, отличающихся чрезвычайным разнообразием – полиморфизмом. Молекулы системы HLA бывают двух классов – I и II. К первому классу относятся молекулы HLA-A, HLA-B и HLA-C. Их главной функцией является предоставление клеткам иммунной системы фрагментов чужеродных белков, а иногда и белков собственного организма для запуска иммунного ответа. Благодаря этому молекулы HLA I класса являются важнейшим компонентом системы приобретенного иммунитета.
Ген HLA B-51 обнаруживается у 52-70% пациентов с ББ, а носительство данного гена значительно увеличивает риск развития заболевания. HLA-B51 является одним из двух отдельных сплит-антигенов серотипа HLA-B5 и в первую очередь связан с риском развития ББ, хотя в некоторых случаях сообщалось также о возможной связи со вторым сплит-антигеном, HLA-B52. Было описано несколько подтипов HLA-B51, из которых, в частности, B*51: 01, B*51: 02(01), B*51: 08, B*51:09 и B*51:22, по-видимому, ассоциированы с ББ. Из 200 подтипов HLA-B51 наиболее распространенным является HLA-B51:01.
Роль HLA-B51 в патогенезе ББ до конца не изучена. Вероятно, это может быть связано с селективным связыванием определенных пептидов и активацией CD8 Т-лимфоцитов и NK-клеток вследствие взаимодействия HLA-B51-гетеротримера и Т-клеточных рецепторов, а также иммуноглобулиноподобных рецепторов NK-киллеров. Т - клетки γδ также играют роль в патогенезе ББ, и их чрезмерная активация наблюдалась исключительно у HLA-B51-позитивных пациентов. Также сама молекула HLA-B51 может опосредовать, по крайней мере частично, гиперфункцию нейтрофилов при ББ. Спонтанная активация HLA-B51-позитивных нейтрофилов приводит к повреждению периваскулярных тканей и стимулирует иммунный ответ с вовлечением Т-хелперов 1 типа. Сообщалось также о повышении продукции супероксида нейтрофилами у носителей HLA-B51. Также представляется возможным, что HLA-B51 не вовлечен в развитие заболевания непосредственно, но тесно связан с генами, ассоциированными с ББ. Гены-кандидаты локализованы в 6 хромосоме и включают в себя связанный главным комплексом гистосовместимости Iкласса ген A (MICA), ген PERB, ген NOB, ассоциированный HLA-В, транспортер, связанный с генами процессинга антигена (TAP). Другие гипотезы предполагают, что HLA-B51 может способствовать возникновению ББ, выступая в качестве гетерологичного антигена, либо посредством необычной презентации антигена, либо посредством вирусной или бактериальной молекулярной мимикрии. Были предложены различные инфекционные агенты, которые могли бы быть вовлечены в патогенез ББ (Streptocossussanguis, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Mycoplasma fermentans), однако данные микроорганизмы не были обнаружены у пациентов с ББ.
Что касается клинического значения, несмотря на то, что типирование HLA не входит в международные критерии болезни Бехчета, чувствительность данного теста составляет 51%, а специфичность - 71%. Типирование HLAB51 рекомендуется использовать как подтверждающий тест при Болезни Бехчета. Возможная прогностическая ценность была приписана HLA-B51: было показано, что носители HLA-B51 имеют более высокий риск генитальных язв, а также поражения глаз или кожи. Положительный результат теста на HLA-B51 чаще выявляется у пациентов мужского пола Определенные подтипы могут быть связаны с различными клиническими проявлениями, например, HLA-B*51:03-позитивные пациенты имеют более высокий риск развития неврологических симптомов, а HLA-B*51:09 может снизить риск развития папулопустулярных поражений.
Клиническая картина
Афтозный стоматит (рис. 1) часто является самым ранним симптомом и необходимым диагностическим признакомББ. Количество язв полости рта обычно колеблется в пределах от 3 до 10 или более поражений, но могут возникать единичные поражения на слизистой оболочке щеки, десны, губ и языка. Вначале афты представляют собой болезненные папулы, которые быстро изъязвляются. Часто белые или желтые псевдомембраны покрывают поверхность изъязвления. Oни обычно заживают спонтанно, без рубцов в течение от 1 до 3 недель.
Рисунок 1 . Язвы в ротовой полости при Болезни Бехчета
Генитальные язвыобычно появляются на мошонке и половом члене у мужчин и на слизистой вульвы или влагалища у женщин. Эти афты похожи на поражения в ротовой полости, но имеют большую тенденцию к образованию рубцов в течение 2-4 недель и реже рецидивируют. Прежде чем учитывать данные повреждения в качестве диагностического критерия ББ, герпесвирусная инфекция должна быть исключена методом культивирования или ПЦР.
Кожные проявления
При ББ описаны эритема, узловатые очаги, пиодермия, гангренозоподобные поражения, синдром Свита, кожные васкулиты мелких сосудов и пустулезные повреждения. Очень характерным является кожное поражение, вызванные травмой, так называемый положительный тест патергии. Положительный тест патергии означает развитие эритематозных пустул или папул в течение 24-48 месте укола стерильной иглой. Гистопатологический анализ этих поражений демонстрирует нейтрофильную сосудистую реакцию. Акнеформные или псевдофолликулярные поражения следует рассматривать как неспецифические кожные проявления при угревой сыпи и фолликулите.
Рисунок 2. Пустулезный васкулит, обусловленный нейтрофильной сосудистой реакцией
Поражения глаз
Различные глазные проявления были зарегистрированы у пациентов с ББ, включая передний и задний увеит, васкулит сетчатки и гипопион с вторичной глаукомой, формирование катаракты, снижение остроты зрения и синехии (Рис.2). Поражение глаз возникает в 83-95% случаев у мужчин и от 67% до 73% у женщин с ББ. Чаще всего офтальмологические проявления развиваются в первые несколько лет болезни, и несмотря на что, что они не очень характерны для ББ, . Тщательное офтальмологическое обследование и последующее наблюдение имеют решающее значение предотвратить слепоту у этих пациентов. Если порадения глаз не возникают в течение нескольких лет от манифестации заболевания, вероятность развития серьезных осложнений уменьшается.