Диагностика рака предстательной железы (PCA3 и TMPRSS2-ERG)
PCA3: молекулярная биология и клиническое применение. PCA3, первоначально именуемый DD3, был обнаружен Bussemakersи др. в 1999. Данной группой исследователей было показано, что маркер специфически экспрессируется в тканях РПЖ в 10-100 раз выше в сравнении с окружающей здоровой, немалигнизированной, тканью предстательной железы у 53 из 56 пациентов, которым была проведена РПЭ. PCA3 представляет собой некодирующую РНК, расположенную на хромосоме 9q21-22, и содержит высокую плотность стоп-кодонов, биологическая функция которых неизвестна. Недавнее исследование показало, что PCA3 модулирует транскрипционную активность генов-мишеней андрогеновых рецепторов, которые могут играть роль в контроле клеточного выживания РПЖ.
PCA3 как диагностический маркер. В первоначальном исследовании Fradet и др. была показана чувствительность метода 74%, специфичность 91%, прогностическая ценность положительных результатов (PPV) - 75% в качестве диагностики рака предстательной железы (РПЖ) у пациентов со значением ПСА менее 4 нг/мл. В свою очередь, PPV при использовании оПСА составил всего 38%. После этих многообещающих результатов были предприняты попытки в установлении пороговых значений для PCA3. В проспективном многоцентровом исследовании, включавшим 463 мужчин с предшествующей отрицательным результатом биопсии предстательной железы, Haese и др. обнаружили высокую вероятность положительных результатов гистологического исследования при повторной биопсии при уровне PCA3 ≥35 (39%) по сравнению с пациентами со значением PCA3 <35 (22%, р <0,0001). В ходе однофакторного и многопараметрического анализа было продемонстрировано, что PCA3 является независимым предиктором обнаружения РПЖ при повторной биопсии (р <0,007) и имеет более высокую диагностическую точность по сравнению с %сПСА. Не показана зависимость значения PCA3 от уровня оПСА, возраста и объема простаты. В другом европейском многоцентровом исследовании, включавшим 516 пациентов со значением ПСА 2.5-10 нг/мл, повышенные средние значения PCA3 наблюдались у пациентов с положительным результатом биопсии (69,6 против 31,0, р <0,0001). Авторы обнаружили наивысшую диагностическую точность при пороговом значении PCA3 35: чувствительность составила 64%, специфичность - 76%. AUC был сходным как у пациентов с уровнем оПСА <4 нг/мл (AUC = 0,754), так у мужчин с уровнем ПСА ≥4 нг/мл (AUC = 0,760). В однофакторной логистической регрессионной модели было продемонстрировано, что PCA3 имеет высокую точность в диагностике как индолентных, так и агрессивных форм РПЖ и превосходит в этом показателе оПСА, плотность ПСА и %сПСА. В недавнем исследовании было показано, что PPV для значения PCA3 >60 перед проведением первичной биопсии составляет 80%, а прогностическая ценность отрицательного результата (NPV) для уровня PCA3 <20 перед проведением повторной биопсии составляет 88%. Авторы пришли к выводу, что уровень PCA3 >60 значительно увеличивает вероятность обнаружения РПЖ при первичной биопсии.
Практические рекомендации: Исследование уровня PCA3 является наиболее полезным для определения необходимости повторной биопсии у пациентов с отрицательными результатами гистологического исследования первичных биоптатов (EAU, 2018). Использование PCA3 позволяет уменьшить число повторных биопсий наполовину (NCCN, 2019). Применение PCA3 также позволяет определить необходимость проведения первичной биопсии у мужчин с отсутствием патологических изменений предстательной железы при пальцевом ректальном исследовании (ПРИ) и с уровнем ПСА в пределах от 2 до 10 нг/мл (EAU, 2018).
Несмотря на существующие некоторые ограничения в применении PCA3, он все еще является ключевым методом в диагностике РПЖ, особенно диагностическая точность PCA3 увеличивается в комбинации с другими маркерами, такими как химерный ген TMPRSS2-ERG, который является еще одним биомаркером РПЖ.
Транслокация TMPRSS2-ERG: молекулярная биология, эпидемиология. Предполагается, что геномные перестройки являются основным механизмом развития туморогенеза предстательной железы. Транслокация TMPRSS2-ERG является специфичным химерным геном для РПЖ, который приводит к аберрантной экспрессии фактора транскрипции ERG. TMPRSS2-ERG может являться опухоль-инициирующим событием, так как он может экспрессироваться как на уровне РНК, так и на уровне белка в стволовых клетках РПЖ. Недавние исследования показали, что химерный ген может играть важную роль в активизации сигнального пути трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). Стоит отметить, что сигнальный путь TGF-β участвует в клеточной пролиферации, дифференцировке, миграции, адгезии и апоптозе. TMPRSS2-ERG является наиболее частой аберрацией в РПЖ и детектируется в 50% случаев РПЖ, преимущественно в западных странах. Стоит отметить, что данная транслокация не обнаружена при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Однако распространенность химерного гена TMPRSS2-ERGу мужчин с РПЖ из стран Азии несколько ниже, чем в Европе. Так, частота встречаемости данной транслокации в Японии составляет 20-28%, в Корее- 21% и 11% в Китае, что указывает на расовые или этнические различия в эпидемиологии перестройки TMPRSS2-ERG.
TMPRSS2-ERG: диагностическая значимость. мРНК продукт химерного гена TMPRSS2-ERGбыл впервые обнаружен в моче с помощью ОТ-ПЦР. Показатель TMPRSS2-ERG в моче статистически значимо коррелировал с экспрессией ERG в ткани РПЖ. Определение данной транслокации в моче для диагностики РПЖ показало чувствительность 37%, а специфичность 93%. Такая специфичность теста обусловлена тем, что TMPRSS2-ERG является ранним геномным событием, которое обнаруживается как в локализованном РПЖ, так и в простатической эпителиальной неоплазии высокой степени (HGPIN) (до 15% случаев), но не определяется в здоровой ткани. Park K. и его коллеги продемонстрировали, что у пациентов, имеющих HGPIN по результатам гистологического исследования, с наличием TMPRSS2-ERG статистически значимо выше вероятность обнаружения РПЖ в ходе последующего наблюдения.
Использование ПСА в комбинации с TMPRSS2-ERGлибо PCA3 позволяет снизить число повторных биопсий более чем наполовину. При этом, не было показано негативных последствий с точки зрения 10-летней общей выживаемости либо 15-летней раково-специфической выживаемости. Следовательно, использование данного подхода позволит избежать большого числа ненужных инвазивных процедур. Комбинация двух биомаркеров, таких как TMPRSS2-ERG и PCA3 в моче, может улучшить диагностику РПЖ. Применение интегративного подхода позволило увеличить чувствительность до 88%, а диагностическую точность до 84%, что значительно превышает данный показатель у ПСА. В ходе проспективного исследования 516 мужчин использование комбинации PCA3 и TMPRSS2‐ERGдля обнаружения агрессивных форм РПЖ показало чувствительность 95%, а специфичность- 39%. При этом, применение двух маркеров позволило избежать 42% ненужных биопсий.
Также добавление PCA3 и TMPRSS2‐ERGв калькуляторы риска позволяет значительно повысить диагностическую точность. Так, добавление данных маркеров в калькулятор риска ERSPC(EuropeanRandomizedStudyofScreeningforProstateCancer) увеличило показатель AUCс 0.799 до 0.842. В ходе проспективного исследования было показано, что включение PCA3 и TMPRSS2‐ERGв калькулятор риска PCPT(Prostate Cancer Prevention Trial) позволило увеличить AUCс 0.639 до 0.762, в свою очередь, AUCдля обнаружения РПЖ высокого риска составил 0.779.
Практические рекомендации: Использование TMPRSS2-ERG в сочетании с определением уровня экспрессии PCA3 в моче и уровня простатического специфического антигена (ПСА) в крови позволяет значительно увеличить точность диагностики РПЖ (NCCN, 2019). Использование комбинации данных маркеров позволяет определить необходимость проведения как первичной, так и повторной биопсии у мужчин с отсутствием патологических изменений предстательной железы при пальцевом ректальном исследовании (ПРИ) и с уровнем ПСА в пределах от 2 до 10 нг/мл (EAU, 2018; NCCN, 2019).