- Подозрение на болезнь Фабри;
- Хроническая болезнь почек неясной этиологии;
- Дифференциальный диагноз гипертрофии миокарда левого желудочка неясной этиологии, инсульта в молодом возрасте (до 40 лет);
- Подтверждение случаев болезни Фабри при положительном результате энзимологического исследования;
- Диагностика болезни Фабри у женщин;
- Планирование семьи.
Болезнь Фабри представляет собой системное Х-сцепленное заболевание, относящееся к группе лизосомных болезней накопления, обусловленное снижением или отсутствием активности фермента α-галактозидазы А.
Болезнь Фабри традиционно считается редким состоянием. Распространенность в различных популяциях значительно варьирует от 1: 50 000 до 1: 117 000 у мужчин. Однако скрининговое исследование в Италии показало высокую частоту данного заболевания: 1 на 3100 новорожденных мальчиков , что свидетельствует о возможной гиподиагностике болезни.
Причиной возникновения болезни Фабри являются мутации гена GLA, контролирующего структуру α-галактозидазы А. Ген GLA картирован на длинном плече хромосомы Хq22.1, имеет размер около 12 тысяч пар нуклеотидов и состоит из 7 экзонов. К настоящему времени идентифицировано более 900 вариантов мутаций в гене GLA, которые в зависимости от степени патогенности могут изменять свойства и стабильность α-галактозидазы А и ведут соответственно к потери её функции. Точечные мутации обнаруживаются у 95% пациентов с болезнью Фабри. У 5% пациентов обнаруживаются делеции и дупликации гена GLA. Большинство мутации уникальны для каждой семьи, но при это неизвестен механизм, почему течение болезни Фабри может варьировать даже у близких родственников.
Патогенез заболевания заключается в дефиците α-галактозидазы А, в норме участвующей в катаболизме гликосфинголипидов. Недостаточность фермента обуславливает накопление в лизосомах эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов, клеток почек (подоциты, клетки канальцев, гломерулярные клетки, мезангиальные клетки), сердца (кардиомиоциты и фибробласты), нервной системы (вегетативные и спинномозговые ганглии, клетки периневрия) глоботриаозилцерамида (GL-3) и глоботриаозилсфингозина (Lyso-GB3) . Этот процесс провоцирует воспаление и возникновение оксидативного стресса, что приводит к возникновению фиброза в тканях. Прогрессирующая аккумуляция гликосфинголипидов в эндотелии вызывает уменьшение просвета сосудов с последующей ишемией вовлеченного органа, что и вызывает различные клинические проявления.
Выделяют несколько основных форм болезни Фабри. Классический фенотип проявляется у мужчин в детском или юношеском возрасте при активности фермента менее 1 % и характеризуется системным поражением органов. Для данной формы болезни характерны следующие проявления и симптомы: от периодических болей в конечностях в виде покалывания или жжения (акропарестезии) до кризов Фабри, ангиокератомы, нарушения пототделения (ангидроз, гипогидроз и редко гипергидроз), протеинурия и последующая хроническая болезнь почек, офтальмологические нарушения (помутнение роговицы и катаракта), поражение сердца (гипертрофия левого желудочка, стенокардия, аритмия ), лимфедема, цереброваскулярная патология в виде транзиторных ишемических атак и инсультов. Неклассическая форма с активностью α-галактозидазы А от 2 до 20 % имеет позднее начало, изолированное поражение головного мозга, сердца или почек.
Клиническая картина у гетерозиготных носителей мутаций женского пола разнообразна: от кажущегося бессимтомного течения болезни до классической формы болезни Фабри. Причина, вероятнее всего, заключается в случайной инактивации Х-хромосомы (феномен лайонизации), в результате которой организм состоит из нормальных и мутантных клеток в различном соотношении.
При проведении МРТ головного мозга обнаруживают следующие признаки: лакунарные инфаркты в базальных ганглиях, таламусах, стволе мозга, белом веществе, лейкоэнцефалопатию в глубоком белом веществе и перивентрикулярно. При использовании КТ наблюдают гиперинтенсивный сигнал от латеральных отделов подушки таламуса, что отражает собой процесс отложения кальция.
Для первичного скрининга болезни Фабри используются биохимические тесты, в частности, определение активности α-галактозидазы А в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге, или в лейкоцитах крови. При классической форме заболевания у больных активность фермента крайне низкая или неопределяемая. У пациентов с атипичными формами болезни отмечается остаточная активность фермента – 5–32% от нормы. У гетерозиготных женщин активность мутантной α-галактозидазы А может варьировать от такой же низкой, как у гомозигот, до абсолютно нормальной.Интерпретация
Может быть использовано количественное определение концентрации глоботриаозилсфингозина (Lyso-GB3) в пятнах высушенной крови или плазме крови для подтверждения диагноза.
Многие неклассические случаи, а также гетерозиготные мутации у женщин с высокой остаточной активностью фермента могут давать ложноотрицательный результат при использовании данных тестов.
В связи с этим золотым стандартом подтверждения диагноза является секвенирование последовательности нуклеотидов кодирующей области гена GLA согласно в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology от 2015 года . При данном исследовании выявляют точечные мутации, делеции, инсерции, дупликации.
-
Выявление патогенной мутации в гене GLA подтверждает диагноз болезни Фабри.
-
Отсутствие мутаций в гене GLA значительно снижает вероятность заболевания у пациента.