Цена исследования
5 000 ₽
Срок выполнения:
6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.05.335
Добавить

Генетическое обследование на обнаружение мутаций в гене NOTCH3 при церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ). Исследование экзонов 2-6 и 11

Цена исследования
5 000 ₽
Срок выполнения:
6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.05.335
Добавить
Показания:
  • Мигренозные головные боли с аурой;
  • Ишемический инсульт в молодом возрасте (до 40 лет);
  • Субкортикальные инфаркты и лейкоэнцефалопатия по данным МРТ;
  • Повторные ишемические инсульты, особенно ассоциированные с семейным анамнезом мигрени, инсульта или деменции;
  • Планирование семьи.
Биоматериал:
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, фиолетовая крышка, от 2 мл
Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется. Исследование проводится натощак (не принимать пищу 3 часа до исследования, можно пить воду).
Исследуемые показатели:
Патогенные варианты в 2-6 и 11 экзоах гена NOTCH3
Метод измерения:
Секвенирование
Единицы измерения:
Качественное исследование

Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ) считается одной из самых распространенных наследственных причин раннего инсульта и прогрессирующего поражения мелких сосудов. ЦАДАСИЛ вызывается мутацией в гене NOTCH3 на хромосоме 19p13. Ген представлен 33 экзонами, в которых к настоящему времени описано более 200 мутаций.

Традиционно было принято считать, что распространенность ЦАДАСИЛ составляет от 2 до 4 случаев на 100000 населения. Однако рядом авторов было показано, что реальные цифры могут быть намного выше: 2 на 1000 в популяции.

Данное состояние характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования и в 98% случаев развивается в результате миссенс-мутаций во 2-24 экзонах гена NOTCH3, кодирующих внеклеточные EGFR-подобные домены рецептора NOTCH3. В норме каждый из экстрацеллюлярных доменов трансмембранного рецептора гена NOTCH3 состоит из четного числа молекул цистеина, связанных между собой дисульфидными связями. Но при ЦАДАСИЛ появление аберраций в гене NOTCH3 приводит к потере или вставке цистеинового остатка, нарушению пространственной конформации внешнего домена, агрегации белка и его накоплению в базальной мембране гладкомышечных клеток сосудов и перицитов мозговых артерий и капилляров в виде гранулярных осмиофильных включений. В результате функция рецептора, который, как считается, участвует в процессах дифференцировки и созревания гладкомышечных клеток сосудов, нарушается. В редких случаях у пациентов обнаруживают мутации, не изменяющие число молекул цистеина во внешнем домене, однако их клиническая значимость остается невыясненной.

Постепенное накопление внеклеточного домена NOTCH3ECD, образующего микроскопические агрегаты в базальной мембране гладкомышечных клеток сосудов и перицитов мозговых артерий и капилляров, оказывает прямое или косвенное токсическое действие. В результате происходит концентрическое утолщение артериальной стенки за счет субэндотелиальной фиброзной пролиферации, гиалиноза интимы и фибриноидного некроза, дегенерация и утолщение мышечной оболочки сосудов с последующим нарушением регуляции сосудистого тонуса, развитие хронической подкорковой ишемии. Ишемия в свою очередь может вызвать рецидивирующие лакунарные инфаркты, коррелирующие со снижением когнитивных функций и в конечном итоге приводящие к атрофии коры головного мозга и апоптозу нейронов.

Классически для ЦАДАСИЛ характерны следующие основные симптомы: мигрень с аурой, лакунарные ишемические инсульты, когнитивные нарушения и психиатрические расстройства. Нужно отметить, что у большинства пациентов на начальных этапах заболевания сочетание всех признаков наблюдается редко, в картине заболевания может доминировать только один клинический признак, либо же наблюдается атипичное течение болезни.

Возраст манифестации ЦАДАСИЛ также значительно варьирует даже внутри одной семьи. Скорость прогрессии, тяжесть и прогноз ЦАДАСИЛ зависят от локализации мутации, а наличие факторов коморбидности могут значительно менять течение болезни.

На МРТ имеются следующие признаки: специфическая локализация очагов гиперинтенсивного сигнала в передних отделах височной доли, области наружной капсулы и парамедианных частях верхних отделов лобных долей; характерны лакунарные инфаркты в базальных ганглиях и субкортикальных отделах; расширение периваскулярных пространств; церебральные микрокровоизлияния, расположенные в основном в таламусе. Часто очаговое поражение головного мозга напоминает картину демиелинизирующих заболеваний, например, рассеянного склероза (РС), наследственных синдромов (болезнь Фабри, MELAS), других микроангиопатий (болезнь Бинсвангера), что еще сильнее усложняет дифференциальную диагностику ЦАДАСИЛ.  

Интерпретация

При генодиагностике ангиопатии ЦАДАСИЛ золотым стандартом считается секвенирование последовательности нуклеотидов 2-6, 11 экзонов кодирующей области гена NOTCH3 в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics and Genomics, а также European Molecular Genetics Quality Network.

  • Обнаружение патологических мутаций в гене NOTCH3 подтверждает диагноз ЦАДАСИЛ.

  • Отсутствие миссенс-мутаций в экзонах 2-6, 11 не исключает диагноз ЦАДАСИЛ.

Если проведение молекулярно-генетического анализа затруднено, то альтернативным способом диагностики является биопсия кожи и последующий ультраструктурный анализ образца, при котором обнаруживают специфические гранулярные осмиофильные включения в мышечной стенке сосудов.

Однако данное исследование не является чувствительным. Осмиофильные гранулы обнаруживаются у 45-60 % пациентов с ЦАДАСИЛ при электронной микроскопии.


Цена исследования
5 000 ₽
Использованная литература:
1. Matute-Blanch C, Villar LM, Álvarez-Cermeño JC, Rejdak K, Evdoshenko E, Makshakov G, Nazarov V, Lapin S, Midaglia L, Vidal-Jordana A, Drulovic J, García-Merino A, Sánchez-López AJ, Havrdova E, Saiz A, Llufriu S, Alvarez-Lafuente R, Schroeder I, Zettl UK. Neurofilament light chain and oligoclonal bands are prognostic biomarkers in radiologically isolated syndrome. Brain. 2018 Apr 1 141(4):1085-1093. 
2. Мошникова А.Н., Максимчук В.К., Лапин С.В., Назаров В.Д.,Суркова Е.А., Новиков С.А., Макшаков Г.С., Крутецкая И.Ю.,Краснов В.С., Кушнир Я.Б., Неофидов Н.А., Тотолян Н.А.,Скоромец А.А., Евдошенко Е.П., Тотолян Арег А. Диагностическая значимость интратекального синтеза иммуноглобулинов против нейротропных вирусов (MRZ-реакция) в диагностике рассеянного склероза // Инфекция и иммунитет. 2019. Т. 9, No 5–6. С. 703–712..
3. Gleb Makshakov, Vladimir Nazarov, Olga Kochetova, Elena Surkova, Sergey Lapin, Evgeniy Evdoshenko. Diagnostic and Prognostic Value of the Cerebrospinal Fluid Concentration of Immunoglobulin Free Light Chains in Clinically Isolated Syndrome with Conversion to Multiple Sclerosis. PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0143375 November 25, 2015
4. Назаров В.Д., Лапин С.В., Суркова Е.А., Евдошенко Е.П., Макшаков Г.С., Тотолян Арег А. Диагностическая информативность показателей интратекального синтеза свободных легких цепей иммуноглобулинов при рассеянном склерозе.  Медицинская иммунология 2015, Т. 17, № 3, стр. 241-250
5. Г. С. Макшаков, С. В. Лапин, Е. П. Евдошенко. Современные представления об интратекальном гуморальном иммунном ответе и диагностическое значение выявления олигоклональных иммуноглобулинов при рассеянном склерозе. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2016 116(2): 14-20

Похожие материалы

Антитела к антигенам миелина методом непрямой иммунофлюоресценции
Код ПМУ:
01.02.15.695
Ср. срок выполнения теста:
3 рабочих дня
Антитела к глютаматному рецептору NMDA-типа в сыворотке крови
Код ПМУ:
01.02.15.456
Ср. срок выполнения теста:
3 рабочих дня
Комплексный тест диагностики рассеянного склероза
Код ПМУ:
01.02.15.346
Ср. срок выполнения теста:
4 рабочих дня
Олигоклональный IgG и Qalb в ликворе и сыворотке крови
Код ПМУ:
01.02.15.1545
Ср. срок выполнения теста:
1 рабочих дня
Меню