Ген DPYD кодирует фермент дигидропиримидин дегидрогеназу (DPD, DPYD), который является ключевым звеном трехступенчатого метаболизма фторпиримидинов. Фторпиримидины (5-фторурацил (5-ФУ), капецитабин) используется в химиотерапии онкологических заболеваний: колоректального рака, рака желудка, молочной железы, яичников, печени и др. Перед началом лечения фторпиримидинами рекомендуется проведение скрининга на дефицит DPYD. При частичном или полном дефиците фермента DPYD пациент находится в группе повышенного риска развития тяжелых токсических реакций. Частичный дефицит DPYD встречается у 3-5% пациентов. Полный дефицит DPYD встречается редко – примерно у 0.01–0.5% представителей белой европеоидной расы.
Ген DPYD отличается высоким полиморфизмом. Известно более 20 различных аберраций, которые ассоциированы с пониженной активностью фермента DPYD.
До 50 % случаев недостаточности фермента связано с полиморфизмом c.1905+11G>A (аллель DPYD*2A). Этот полиморфизм встречается у 1–2 % европейцев, с ним связывают около 25% случаев тяжелой непереносимости 5-ФУ. Примерно с такой же частотой встречается полиморфизм 2846A>T , вызывающий замену Asp949Val и резкое снижение активности DPYD.
На сегодняшний день в клинической практике перед первым введением фторпиримидинов рекомендуется скрининг по крайней мере на четыре варианта гена DPYD:
-
c.1905+11G>A (DPYD*2A),
-
две миссенс-мутации, c.1679T> G (DPYD*13) и c.2846A>T,
-
вариант интрона (HapB3) c.1129–5923С>G, c.1236G>А.
При выявлении этих вариантов рекомендуется двухкратное снижение дозы 5-ФУ и его аналогов или использование альтернативных схем лечения. При носительстве двух вариантных аллелей эти препараты полностью противопоказаны.
В случае гомозиготного дефицита DPYD рекомендуется полный отказ от 5‑фторурацила, в случае гетерозиготного – снижение дозы по меньшей мере на 50%. В то же время высокий уровень экспрессии DPYD ассоциирован с плохим исходом у пациентов с IV стадией колоректального рака.
Ассоциации CPIC и ESMO рекомендуют проводить генотипирование DPYD до назначения терапии для выбора дозировки препаратов 5-фторурацил и капецитабин и режима полихимиотерапии. Таким образом, в ходе молекулярно-генетического исследования лечащий врач получит информацию о генетически детерминированных особенностях метаболизма препаратов на основе фторпиримидинов для каждого конкретного пациента и сможет обеспечить персонализированный подход, который предполагает индивидуальный выбор лекарственных средств и их доз, обеспечивающий максимально эффективную и безопасную фармакотерапию.
1) Мирзаев К.Б., Федоринов Д.С., Акмалова К.А. и др. Анализ носительства клинически значимых аллельных вариантов генов TPMT и DPYD, ассоциированных с ответом на лекарственную терапию в онкогематологической практике, среди 9 этнических групп Российской Федерации. Терапевтический архив. 2020; 92 (8): 43–51. DOI: 10.26442/00403660.2020.08.000719
2) Тимошкина Н.Н., Богомолова О.А., Жужеленко И.А., Кабанов С.Н., Калабанова Е.А., Миташок И.С., Светицкая Я.В., Водолажский Д.И. Исследование полиморфизмов генов UGT1A1 и DPYD у пациентов с колоректальным раком. Сибирский онкологический журнал. 2018;17(6):49-56. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2018-17-6-49-56
3) Федоринов Д.С., Гейдаров Р.Н., Шашков И.А., Михайлович В.М., Лядова М.А., Покатаев И.А., Лядов В.К. Фармакогенетические маркеры токсичности химиотерапии опухолей желудочно-кишечного тракта: предварительный анализ // Современная онкология. - 2021. - Т. 23. - №2. - C. 314-318. https://doi.org/10.26442/18151434.2021.2.200890
4) Дремук И.А. Ген DPYD: [Электронный ресурс] // ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. 2022. – URL: https://www.genokarta.ru/gene/DPYD
5) Deenen MJ, Meulendijks D. Recommendation on testing for dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency in the ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2017 Jan 1;28(1):184. doi: 10.1093/annonc/mdw533