Определение содержания подкласса IgG4 и IgG4/IgG индекс

Избыточная продукция молекул подкласса иммуноглобулина IgG4 возникает при ряде заболеваний, обусловленных инфильтрацией органов плазматическими клетками, секретирующими IgG4. Следствием тканевого воспаления является выраженный фиброз и пораженной ткани. Повышение продукции IgG4 может быть одним из критериев IgG4-ассоциированного заболевания. Следует отметить, что выявление повышенного уровня IgG4 в сыворотке крови не является единственным критерием диагностики IgG4-связанного заболевания.

Гиперпродукция IgG4 в сыворотке и тканях может носить неспецифический характер и наблюдаться при других патологических состояниях. В частности, IgG4, наряду с IgE, играет значительную роль в патогенезе атопических процессов (бронхиальная астма, атопическая экзема, буллезный дерматит).

IgG4-ассоциированное заболевание (IgG4-АЗ) – системное иммуновоспалительное заболевание, протекающее с гиперсекрецией IgG4 в сыворотке, характеризуется лимфоплазмоцитарной инфильтрацией тканей с преобладанием IgG4-позитивных клеток и последующим формированием фиброза пораженных органов. При IgG4-СЗ может поражаться практические любой орган, с чем связан полиморфизм клинических проявлений и трудности диагностики.

Наиболее часто встречающимися формами IgG4-АЗ являются аутоиммунный панкреатит (АИП), ретроперитонеальный фиброз (РПФ) и синдром Микулича. Существует ряд других состояний, связанных с фиброзными изменениями внутренних органов, включая эндокринные железы (тиреоидит Риделя) и тубулоинтерстициальный нефрит. Примерно у 40% пациентов отмечаются клинические признаки поражения одного органа, однако со временем в процесс могут вовлекаться другие органы и ткани. Для IgG4-АЗ типично наличие псевдоопухолей в разных тканях, в том числе орбите, слюнных железах, легких. Заболевание характеризуется медленным прогрессированием, а клинические симптомы могут длительное время отсутствовать, поэтому диагноз нередко устанавливают поздно при наличии необратимых изменений в пораженных органах.

IgG4-АЗ чаще развивается в среднем и пожилом возрасте. Распространенность его среди мужчин выше, чем среди женщин, хотя частота различных клинических форм может варьировать в зависимости от возраста и пола. Так, у мужчин чаще встречаются аутоиммунный панкреатит 1 типа, ретроперитонеальный фиброз и тубулоинтерстициальный нефрит, а у женщин – сиалоаденит, дакриоаденит и тиреоидит.

Большинство IgG4-ассоциированных заболеваний протекает с гипергаммаглобулинемией и увеличением синтеза общего IgG, появлением антинуклеарного фактора и АНЦА.

Аутоиммунный панкреатит (АИП). В настоящее время выделяют два типа АИП: АИП 1-го и 2-го типа (IgG4-неассоциированный). АИП 1-го типа впервые был описан K. Yoshida и соавт. в 1995 г., позднее была установлена ассоциация с повышением уровня сывороточного IgG4, описана типичная гистологическая картина плазмоцитарной инфильтрации IgG4-секретирующими клетками с развитием фибросклероза и облитерирующего флебита. АИП является хроническим процессом с поражением поджелудочной железы, со снижением экзокринной функции, псевдоцистами и обызвествлением в ткани железы. По причине склероза поджелудочной железы может развиваться сахарный диабет. Диагноз устанавливается на основании критериев HISORt для АИП и IgG4-АСХ.

IgG4-ассоциированный склерозирующий холангит (IgG4-АСХ). Для IgG4-АСХ характерны отсутствие АНЦА, повышение уровня IgG4 сыворотки, холангиографические признаки сегментарных стриктур, стриктур дистальной трети общего желчного протока, тогда как при первичном склерозирующем холангите встречаются лентовидные, четкообразные стриктуры. Заболевание дебютирует механической желтухой у 77% больных, у 51% вовлекается панкреатический желчный проток, у 49% – проксимальные внепеченочные и внутрипеченочные протоки. У 92% отмечена ассоциация с АИП. Диагноз устанавливается на основании критериев HISORt для АИП и IgG4-АСХ.

Ретроперитонеальный фиброз (РПФ). Забрюшинный фиброз является одной из наиболее часто встречающихся разновидностей IgG4-АЗ. РПФ, ранее рассматриваемый как «идиопатический» в настоящее время трактуют как проявление IgG4-АЗ. Заболевание характеризуется воспалительно-фибротическими изменениями мягких тканей забрюшинного пространства и прилежащих органов брюшной полости. Чаще всего процесс распространяется на ткани, прилежащие к брюшной аорте, несколько реже поражаются подвздошные артерии, мочеточники и почечные артерии. РПФ обычно проявляется тупой болью в боковых отделах живота и спине, общей слабостью, лихорадкой и потерей массы тела. При сдавлении мочеточников и нижней полой вены возможно появление симптомов гидронефроза и отеков нижних конечностей. Нередко РПФ выступает случайной диагностической находкой, например, при выполнении КТ по поводу АИП. Гистологические признаки РПФ представлены диффузным фиброзом, облитерирующим флебитом, инфильтрацией IgG4-позитивными плазматическими клетками, эозинофилами и формированием лимфоидных фолликулов.

Поражение слюнных и слезных желез при IgG4-АЗ. Часть пациентов имеет сочетанное поражение слюнных и слезных желез с формированием склерозирующего одно- или двустороннего сиалоаденита. Ранее данную патологию рассматривали как болезнь Микулича (дакриоаденит и сиалоаденит) или опухоль Кюттнера (склерозирующий сиалоаденит подчелюстных желез), у многих пациентов диагностировали синдром Шегрена. Однако в настоящее время становится понятным, что эти пациенты имеют системное заболевание с сочетанным поражением поджелудочной железы и слюнных желез. Более того, почти у 40% с АИП имеют поражение слезных желез. И, наоборот, у 17% пациентов с сиалоаденитом обнаруживают АИП. Патологические изменения в слюнных и слезных железах аналогичны таковым в других тканях и характеризуются лимфоплазмоцитарной инфильтрацией IgG4-позитивными клетками в сочетании с облитерирующим флебитом и фиброзом.

Помимо гистологических и лабораторных маркеров, позволяющих диагностировать IgG4-ассоциированный сиалоаденит, следует выделить клинические характеристики заболевания для проведения дифференциальной диагностики между синдромом Шегрена и IgG4-ассоциированного сиалоаденита к которым относятся:

• количество больных с такими симптомами, как сухость во рту, сухость в глазах и артралгии значимо меньше среди пациентов IgG4-АЗ. Несмотря на заметное увеличение слезных и слюнных желез, эти пациенты не испытывают выраженный дискомфорт, как больные с синдромом Шегрена;

• в анамнезе пациентов с IgG4-ассоциированным сиалоаденитом, дакриоаденитом нередко отмечается аллергический ринит и бронхиальная астма;

• более высокая частота наличия АИП и интерстициального нефрита среди больных с IgG4-ассоциированным сиалоаденитом;

• встречаемость аутоантител, в т.ч. ревматоидного фактора, антинуклеарных антител, анти-SSA и анти-SSB антител значимо ниже, чем при синдроме Шегрена.

IgG4-ассоциированное поражение глаз. Поражение тканей глаза впервые было описано в рамках болезни Микулича и существенно позже отнесено к группе IgG4-АЗ (общее название – IgG4-ассоциированное офтальмологическое заболевание). Нередко имеются анамнестические указания на аллергическую патологию, такую как бронхиальная астма и вазомоторный ринит. Клинические проявления включают набухание век и проптоз, при этом признаки воспаления и боль в области глазницы выражены слабо или отсутствуют вовсе. Отмечается набухание окружающих глазницу лицевых мышц, однако движения глазного яблока ограничены незначительно. Нарушения зрения чаще отсутствуют, хотя может наблюдаться диплопия. Методы визуализации позволяют выявить инфильтраты в окружающих глаз тканях, в т.ч. в слезных железах, окологлазничных мышцах, подорбитальных нервах, оболочке зрительного нерва, слезном мешке и даже в пещеристом синусе. Гистологическая картина характеризуется лимфоплазмоцитарной инфильтрацией разной степени выраженности, а также склеротическими изменениями. Описаны также эозинофильные инфильтраты. При иммуногистохимическом окрашивании обнаруживаются IgG4-позитивные плазматические клетки.

IgG4-ассоциированное заболевание щитовидной железы. Поражение щитовидной железы протекает в виде двух клинических форм: тиреоидита Риделя и фиброзный вариант аутоиммунного тиреоидита Хашимота. Тиреоидит Риделя – это воспалительное заболевание щитовидной железы, характеризующееся образованием в ней фиброзной ткани, уплотнением и сдавлением окружающих органов. Длительное время заболевание протекает бессимптомно, с постепенным увеличением щитовидной железы с явлениями гипотиреоза. При выраженном увеличении могут появиться осиплость голоса, кашель, ощущение комка во рту.

IgG4-ассоциированный тиреоидит Хашимото. Особенностями данного варианта тиреоидита являются его более частая манифестация у мужчин молодого возраста, быстрое прогрессирование, более высокие титры уровня антител к щитовидной железе, субклинический гипотиреоз и диффузная гиперэхогенность при УЗ-исследовании. При гистологическом исследовании отмечаются все гистологические и иммуногистохимические признаки, характерные для IgG4-АЗ.

IgG4-ассоциированные поражения легких и плевры. Пациенты с IgG4-АЗ легких чаще всего предъявляют неспецифические жалобы на сухой кашель и одышку. Нередко болезнь манифестируют клиническими симптомами дыхательной недостаточности в сочетании с более тяжелыми симптомами поражения легких, таких как кровохарканье. При вовлечении плевры отмечается боль в груди. Функция внешнего дыхания нарушается по рестриктивному типу. Изменения в легких по данным лучевых методов напоминают интерстициальную пневмонию. На рентгенограмме грудной клетки могут быть обнаружены стойкие или мигрирующие тени, постоянные или эпизодически спонтанно редуцирующиеся, напоминающие рецидивирующую пневмонию при облитерирующем бронхиолите. При развитии плеврита отмечается утолщение висцеральных и париетальных листков. В пораженных участках наблюдается лимфоплазмоцитарная инфильтрация с IgG4-положительными плазматическими клетками. Облитерирующий артериит встречается чаще при поражении легких по сравнению с поражением других органов при IgG4-АЗ.

Выделяют четыре рентгенологических признака поражения легких при IgG4-АЗ:

• солидные псевдоопухоли;

• бронховаскулярные изменения (образование ячеистых образований);

• интерстициальная пневмония (с образованием бронхоэктазов);

• «стертые» округлой формы тени.

IgG4-АЗ может имитировать саркоидоз.

IgG4-ассоциированные заболевания почек. Тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН) является наиболее частой находкой у больных с АИП и другими IgG4-ассоциированными патологиями. Гистологические характеристики IgG4-ассоциированного ТИН схожи с таковыми при АИП и включают в себя лимфоплазмоцитарную инфильтрацию интерстиция почки и наличия фиброза. При иммуногистохимическом исследовании определяются IgG4-положительные плазматические клетки. Второй по частоте патологией является вторичная мембранозная нефропатия (МН). И первичная и вторичная МН характеризуются образованием субэпителиальных депозитов, включающих IgG4. Однако типичная для первичного мембранозного гломерулонефрита иммуногистохимическая окраска на рецептор к фосфолипазе А2 при вторичной МН дает отрицательный результат. Более того, сочетание IgG4-ассоциированного ТИН с МН является типичным для IgG4-асссоциированной МН. Следует также отметить, что при IgG4-АЗ описаны и другие гистологические формы поражения клубочка, включая IgA-нефропатию, IgA-васкулит (васкулит Шенлейн–Геноха) и мембранопролиферативный гломерулонефрит. Первым проявлением IgG4-ассоциированного нефрита нередко выступает острая или хроническая прогрессирующая почечная недостаточность. У некоторых пациентов поводом для обследования служит протеинурия, иногда с признаками нефротического синдрома. В анализе мочи обращает на себя внимание протеинурия, иногда в сочетании с гематурией. Лучевые методы диагностики выявляют двустороннее увеличение почек, множественные очаговые или опухолеподобные изменения.

Диагноз IgG4-ассоциированного заболевания основывается на клинических, лабораторных данных и данных биопсии. Ранее для диагностики IgG4-АЗ использовались японские диагностические критерии 2012 г. В 2019 г. были опубликованы критерии Европейской антиревматической лиги (EULAR) и Американской коллегии ревматологов (ACR) для диагностики IgG4-ассоциированных заболеваний. Уровень IgG4 является одним из диагностических критериев.