Публикации и научная деятельность

Характерной особенностью диффузных болезней соединительной ткани (ДБСТ), таких как системная красная волчанка (СКВ), синдром Шогрена (СШ), ревматоидный артрит (РА) является появление в сыворотке крови ряда антинуклеарных антител (АНА). Целью нашей работы было определить место каждого из используемых лабораторных показателей в диагностике ДБСТ.

Нами были исследованы сыворотки 1312 пациентов с подозрением на ДБСТ, 105 больных с СКВ, 163 больных РА, 15 с СШ и 100 доноров. Определялись антинуклеарный фактор (АНФ) (НЕр-2-метод), антитела к экстрагируемому нуклеарному антигену (ЭНА), АНА с помощью лайнблота, антитела к двуспиральной ДНК IgG (дсДНК), к кардиолипину IgG и IgM (КЛ) и к бета 2 гликопротеину 1 (бета2ГП1). Для определения антител к дсДНК также использовалась иммунофлюоресценция на простейшем микроорганизме Crithidia luciliae (КЛИФ).

Встречаемость АНФ среди лиц в подозрением на ДБСТ составила 23,44% (309/1318). При СШ АНФ с гранулярным типом свечения отмечался в 100% (15/15) случаев. При СКВ и РА встречаемость АНФ составила 79% и 36% соответственно. В группе доноров АНФ был обнаружен у 3% обследованных, титр антител не превышал 1/80. Сыворотка 282 больных была обследована на наличие АНФ и антител к ЭНА. Сочетано АНФ и антитела к ЭНА определялись в 12% случаев (34/282), а в 7% случаев (20/282) были обнаружены только антитела к ЭНА. Из них при использовании лайнблота в 64% (7/11) случаев обнаруживались антитела к SS-A антигену, тогда как специфичность оставшихся 36% (4/11) сывороток установлена не была.

Для изучения сочетанной встречаемости АНФ и антител к дсДНК было обследовано 614 сывороток, из них антитела были обнаружены в 45,9% случаев. В 151 сыворотке АНФ и антитела к дсДНК сочетано обнаруживались в диагностических титрах. У 14,9% (42/282) обследованных при отсутствии АНФ, определялись антитела к дсДНК, при этом у 6,7% (19/282) в высокой концентрации (> 50 МЕ/мл). Таким образом, при концентрации дсДНК > 25 МЕ/мл чувствительность относительно АНФ составила 63% и специфичность 89%, а при содержании дсДНК > 50 МЕ/мл чувствительность составила 35% и специфичность – 95%.

Среди пациентов, обследованных на наличие антител к КЛ, АНФ и антител к дсДНК, высокое содержание антител к КЛ без АНФ и антител к дсДНК было обнаружено только у одного пациента, тогда как в остальных случаях повышение уровня антител к КЛ было связано с увеличением титров АНФ и антител к дсДНК, что указывает на наличие у данной группы больных ревматической патологии, вероятнее всего, СКВ.

Таким образом, информативность методов, применяемых для диагностики ДБСТ, повышается при сочетанном выявлении аутоантител, что позволяет оптимизировать иммунологическое обследование больных с ревматологической патологией.

Созина А.В., Неустроева Ю.А., Тихомирова Т.А., Лапин С.В. СОЧЕТАННАЯ ВСТРЕЧАЕМОСТЬ АУТОАНТИТЕЛ У БОЛЬНЫХ С ДИФФУЗНЫМИ БОЛЕЗНЯМИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ. Медицинская иммунология. 2007;9(1):69-76. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2007-1-69-76

Клиническая лабораторная диагностика. 2013. № 1. С. 28-33.

Маслянский А.Л., Лапин С.В., Мазинг А.В., Булгакова Т.В., Лазарева Н.М., Чешуина М.Д., Олейник П.А., Иливанова Е.П., Тотолян А.А., Мазуров В.И.ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ СЕРОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА. Научно-практическая ревматология. 2012. № 5 (54). С. 20-24.

Цель исследования: определить распространенность и факторы риска криоглобулинемии, ассоциированной с хроническим гепатитом С (ХГС) в Санкт-Петербурге. 

Пациенты и методы. Был обследован 121 пациент с ХГС (53 мужчины и 68 женщин, средний возраст 39±13 лет, медиана срока от момента инфицирования вирусом гепатита С (HCV) – 3 года (0,5-34 года), 25 (20,7%) пациентов имели цирроз печени). 

Результаты. У 37,2% (45/121) пациентов были обнаружены криоглобулины. В основном отмечались низкие уровни криокрита (1-4%). У пациентов с криоглобулинемией чаще выявляли ревматоидный фактор (p = 0,001), гипербиллирубинемию (p = 0,003) и повышение активности γ-глутамилтранспептидазы (p = 0,031). Наличие криоглобулинов не коррелировало с генотипом HCV. Частота генотипов HCV составила: 1a – 20,8% против 20,7%; 1b – 29,2% против 27,6%; 2 – 4,2% против 6,9%; 3a – 20,8% против 34,5%; микст – 20,8% против 6,9%, неопределенный – 4,1% против 3,4%, у криопозитивных и крионегативных пациентов, соответственно, p = 0,7. Независимыми предикторами развития криоглобулинемии явились длительность течения ХГС (Exp (B) = 1,07, 95% ДИ 1,0-1,13, p = 0,049) и наличие цирроза (Exp (B) = 6,2, 95% ДИ 2,25-16,8, р < 0,001). 

Заключение. Полученные данные указывают на высокую распространенность криоглобулинемии у пациентов с ХГС, ассоциирующуюся с длительным течением заболевания и развитием цирроза

Дунаева Н.В., Неустроева Ю.А., Тихомирова Т.А., Сысоев К.А., Алексеева Н.П., Лапин С.В., Эсауленко Е.В., Добронравов В.А., Чухловин А.Б., Тотолян А.А. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ КРИОГЛОБУЛИНЕМИИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С. Медицинская иммунология. 2007;9(6):575-580. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2007-6-575-580

Основными серологическими маркерами ревматоидного артрита (РА) являются два основных семейства аутоантител: ревматоидный фактор (РФ) и антицитруллиновые антитела (АЦА). В статье обсуждается диагностическое использование основных разновидностей АЦА при раннем РА. Дано сравнение диагностической ценности антител к циклическому цитруллиновому пептиду и антител к модифицированному цитруллинированному виментину. В качестве резервных маркеров обсуждаются также антинуклеарные антитела и их разновидность, антитела к RA33. Представлен комплексный алгоритм диагностики РА с помощью серологических маркеров. Перспективной областью лабораторной диагностики аутоиммунных заболеваний является определение биомаркеров. Нами показано, что выявление матриксной металлопротеиназы-3 в сыворотке крови указывает на протекание локальных воспалительных процессов в хрящевой ткани при РА, что дает возможность оценить риск развития деструкций при этом заболевании.

Процитировать: 

Вохмянина Н.В., Грачев А.В., Лапин С.В., Лебедин Ю.С., Эмануэль В.Л. ТКАНЕВАЯ ТРАНСГЛУТАМИНАЗА (TG2) И АНТИТЕЛА К ТКАНЕВОЙ ТРАНСГЛУТАМИНАЗЕ ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА. Профилактическая и клиническая медицина. 2009. № 1. С. 135-139.

Антитела к островковым клеткам поджелудочной железы (ICA) являются чувствительным и высокоспецифичным серологическим маркером сахарного диабета тип 1 (СД1).

С помощью метода непрямой иммунофлуоресценции мы исследовали сыворотку 50 детей (до 16 лет) с СД1 и 46 взрослых с СД1. В качестве контроля использовали сыворотку 10 детей и 40 взрослых.

В качестве субстрата использовались криосрезы человеческой поджелудочной железы (5 мкм). Сыворотка пациента инкубировалась с субстратом в течение 30 минут и несвязавшиеся сывороточные белки отмывались в фосфатно–солевом буфере (0,01М, рН 7,2). Для выявления связавшихся с тканью аутоантител использовалась антисыворотка против иммуноглобулинов человека. С помощью люминесцентного микроскопа оценивалось наличие специфического свечения цитоплазмы островковых клеток.

Специфичность метода составила 100%. У детей и взрослых в дебюте заболевания ICA встречались чаще по сравнению с больными с текущим СД1: 75,6 % и 21,8 % соответственно (p <0,05). Мы обнаружили, что ICA–серопозитивные пациенты нуждаются в меньшей дозе инсулина для коррекции углеводного обмена вне зависимости от длительности СД1, чем серонегативные пациенты: 0,056±0,04 единицы инсулина на кг веса тела в день в детях против 0,747 ±0,08 (p <0,05) и 34,8 ±2,3 против 50,42±2,55 единицы инсулина в день во взрослых, соответственно.

Лабораторные характеристики метода позволяют использовать его для подтверждения диагноза СД1 у детей. Кроме того, нам представляется вероятным, что наличие у больного сахарным диабетом ICA косвенно свидетельствует о наличии остаточной функции островковых клеток.

Процитировать:

Тихомирова Т.А., Лапин С.В., Толкачева Н.Ф., Тотолян А.А. ВЗАИМОСВЯЗЬ АНТИТЕЛ К КЛЕТКАМ ОСТРОВКОВ ЛАНГЕРГАНСА С ОСТАТОЧНОЙ ФУНКЦИЕЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА. Медицинская иммунология. 2005;7(1):41-48. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2005-1-41-48

Ревматоидный артрит является хроническим аутоиммунным системным заболеванием с преимущественным поражением периферических суставов эрозивно-деструктивного характера, распространенность которого в популяции составляет 0,6-1,6%. В настоящее время важная роль в патогенезе ревматоидного артрита отводится дисбалансу про- и противовоспалительных цитокинов. Применение в последние годы «биологических» препаратов, таких как инфликсимаб (ремикейд) – моноклональные антитела к TNFα – изменили терапевтический подход в лечении ревматических заболеваний. Целью нашего исследования являлась оценка динамики про- и противовоспалительных цитокинов у больных ревматоидным артритом (РА) на фоне проводимой комбинированной терапии инфликсимабом (ремикейдом) и метотрексатом.

Было обследовано 30 больных РА (27 женщин и 3 мужчин), средний возраст которых составил 52,5±2,0 лет. Все больные получали комбинированную терапию МТ 10-12,5 мг/нед и инфликсимаб (Инф). Первоначальная разовая доза Инф составляла 3 мг/кг внутривенно, затем препарат вводили в той же дозе через 2 и 6 недель после первого введения и далее через каждые 8 недель. Обследование больных включало оценку клинических и лабораторных параметров, таких как: количество болезненных и припухших суставов, показателей ВАШ, СОЭ и исследование цитокинов (IL-6, IL-8, TNFα, IL-4, IL-10, GSM-CSF, IFNγ). Определялся уровень антител к инфликсимабу в группах обследованных больных РА до лечения и на 22 неделе. Эффективность проводимой терапии оценивалась по индексу DAS28 3V и функциональному опроснику HAQ.

Показано, что при снижении активности заболевания (DAS28) и улучшении показателей HAQ отмечалось снижение уровня провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8, TNFα), что свидетельствуето патогенетическом значении данных цитокинов у больных РА.

У пациентов с «выраженным» клиническим эффектом лечения (группа I) исходно отмечалось нормальное содержание TNFα в сыворотке крови, и больные данной группы лучше отвечали на терапию инфликсимабом, чем пациенты с «умеренным» (группа II) или с отсутствием клинического эффекта (группа III), у которых исходно наблюдалось высокое содержание TNFα и других цитокинов, что подтвердилось клинически согласно критериям ACR и функциональному индексу HAQ, сопровождалось более значимым улучшением течения РА и увеличением функциональных способностей суставов. Исходно отмечались более низкие уровни IL-10 у больных I группы, по сравнению с пациентами II и III групп. К 22-й неделе наблюдения отмечалось повышение IL-10 у пациентов I группы в сравнении с группами II и III, где наблюдалось снижение. В III группе пациентов с «отсутствием» клинического эффекта уровень антител к инфликсимабу до терапии был высоким и к 22 неделе лечения увеличивался. Показано, что при изначально высоком уровне антител к инфликсимабу ответ на терапию этим препаратом будет снижен. Таким образом, можно считать, что исходные уровни TNFα и IL-10, а также определение уровня антител к инфликсимабу до лечения и в динамике могут быть использованы в качестве лабораторноиммунологических показателей, позволяющих прогнозировать ответ на терапию инфликсимабом.

Жугрова Е.С., Мазуров В.И., Лила А.М., Сысоев К.А., Лапин С.В., Тотолян А.А. ДИНАМИКА ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ ИНФЛИКСИМАБА (РЕМИКЕЙДА). Медицинская иммунология. 2008;10(2-3):251-260. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2008-2-3-251-260

В статье обсуждается новая роль В-клеток в патогенезе рассеянного склероза, отношения Т-В клеток в развитии воспаления и механизмы наилучшей терапевтической интервенции для достижения В-клеточной диплеции. Приведен клинический случай резистентного течения РС и эффект после проведения курса анти В-клеточной терапии. Впервые было использовано сочетание митоксантрона и ритуксимаба для достижения максимального терапевтического эффекта. Использовались клинические, радиологические и лабораторные методы оценки эффективности терапии.

Процитировать:

Евдошенко Е.П., Маслянский А.Л., Заславский Л.Г., Скоромец А.А., Зюзгин И.С., Рябыкина О.Е., Тотолян Н.А., Зуева Е.Е., Лапин С.В., Тотолян А.А. ВОЗМОЖНОСТИ АНТИ В-КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ. Медицинская иммунология. 2009. Т. 11. № 1. С. 63-70.

Мазуров В.И., Лапин С.В., Маслянский А.Л.ПОДХОДЫ К СЕРОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКЕ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ И МОНИТОРИНГУ АКТИВНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ (КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ). Клинико-лабораторный консилиум. 2012. № 3 (43). С. 56-60.

Лапин С.В., Мазинг А.В., Эмануэль В.М. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ ПАРАПРОТЕИНЕМИЙ. ОСНАЩЕНИЕ СОВРЕМЕННОЙ ЛАБОРАТОРИИ. Справочник заведующего КДЛ. 2011. № 6. С. 17.

Heterogeneous nuclear ribonucleoproteins (hnRNPs) are potent autoantigenic targets in systemic autoimmune rheumatic diseases (SARD). Loss of tolerance to the RA33 complex consisting of hnRNP A2 and its alternatively spliced variants B1 and B2 has been the interest of rheumatologists. A novel ELISA for the detection of anti-hnRNP B1 autoantibodies has been developed to investigate the prevalence thereof in 397 patients with SARD, including patients with rheumatoid arthritis (RA), spondyloarthropathy (SPA), juvenile chronic arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE), systemic sclerosis (SSc), and Sjögren's syndrome (SS), in comparison to 174 controls. Anti-hnRNP B1 autoantibodies were significantly more prevalent in patients with SARD than controls (47/397, 11.8% versus 2/174, 1.1%; P<0.001). In particular, anti-hnRNP B1 were found more frequently in the disease cohorts than in the controls and were present in 24/165 (14.5%) patients with RA, 6/58 (10.3%) SPA, 11/65 (16.9%) SSc, and 4/50 (8.0%) SLE. In RA patients, anti-hnRNP B1 autoantibodies correlated significantly with C-reactive protein levels and erythrocyte sedimentation rate, while in patients with SSc it was associated with features of arterial wall stiffness and presence of hypertension. Anti-hnRNP B1 autoantibodies occur in SARD and seem to be correlated with distinct clinical characteristics in patients with RA and SSc.

Процитировать:

Maslyanskiy A, Lazareva N, Olinek P, Schierack P, Hentschel C, Cuccato J, Bogdanos DP, Lapin SV, Roggenbuck D. Anti-hnRNP B1 (RA33) autoantibodies are associated with the clinical phenotype in Russian patients with rheumatoid arthritis and systemic sclerosis. J Immunol Res. 2014;2014:516593. doi: 10.1155/2014/516593 . Epub 2014 May 4. PMID: 24883333; PMCID: PMC4027001.

Background. Mitoxantrone (MTX) and Rituximab (RTX) are successfully used for treatment of multiple sclerosis (MS) and can be combined to increase efficacy. 

Objective. We used MTX, RTX, and methylprednisolone in a single combined regiment and observed patients prospectively.

Methods. We present results of observational pilot study of combined therapy of RTX and MTX in 28 patients with active MS. Therapeutic protocol consisted of two infusions within 14 days. First infusion was 1000 mg methylprednisolone (MP) IV, 1000 mg RTX IV, and 20 mg MTX IV. On day 14, 1000 mg MP IV and 1000 mg RTX IV were given. Patients were followed prospectively from 12 to 48 months. 

Results and Conclusion. There were no relapses among all 28 patients during the observation period. B-cell depletion of CD19+ and CD19+/CD27+ memory B-cell subpopulation in both compartments was confirmed in all patients at 6 months. We found a more rapid reconstitution of B cells in the CSF than in the peripheral blood and longstanding depression of CD19+CD27+ memory B-cell. 

Conclusion. Effectiveness of combined regimen of RTX and MTX could be related to longstanding depletion of CD19+CD27+ memory B-cell subset.

Процитировать:

Evdoshenko E, Maslyanskiy A, Lapin S, Zaslavsky L, Dobson R, Totolian A, Skoromets A, Bar-Or A. Dynamics of B-Cell Populations in CSF and Blood in Patients Treated with a Combination of Rituximab and Mitoxantrone. ISRN Neurol. 2013 Sep 10;2013:748127. doi: 10.1155/2013/748127 . PMID: 24109519; PMCID: PMC3784158.

Лапин С.В., Евдошенко Е.П. Лабораторные методы диагностики рассеянного склероза и других неврологических заболеваний. Справочник заведующего КДЛ 2011 № 1 С. 22-32

Маслянский А.Л., Иливанова Е.П., Рокоманюк В.И., Решетняк О.В., Алексеева А.В., Лапин С.В., Джалалова И.Л., Мазуров В.И.     Сочетанная пульс-терапия метотрексатом и дексаметазоном у больных ранним ревматоидным артритом с неблагоприятными прогностическими факторами: открытое рандомизированное исследование. Научно-практическая ревматология. 2013;51(2):126-131. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2013-638

Процитировать:

Лапин С.В., Шулешова Н.В., Скоромец А.А., Тотолян А.А. АНТИТЕЛА ПРИ ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИХ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ СИНДРОМАХ: ПОДОСТРАЯ ДЕГЕНЕРАЦИЯ МОЗЖЕЧКА С АНТИТЕЛАМИ ПРОТИВ КЛЕТОК ПУРКИНЬЕ (РСА-1). Медицинская иммунология. 2000. Т. 2. № 4. С. 439-446.

Introduction: Antibodies against mutated citrullinated vimentin (AMCV) represent a useful diagnostic marker with correlation to disease activity in patients with rheumatoid arthritis (RA). Since seropositivity for citrullinated autoantibodies was predictive for response to B-cell depleting therapy (BCDT) with rituximab (RTX), we investigated whether differences in antibody fine reactivity and immunoglobulin (Ig) isotype kinetics among AMCV-positive patients could provide additional information about outcome.

Methods: A total of 50 AMCV IgG-positive RA patients (RTX responders (RRs) n = 37 and non-responders (NRRs) n = 13) were analyzed for reactivity against MCV epitopes and co-existent AMCV isotypes IgM and IgA. Antibody titers were determined by enzyme-linked immunosorbent assay at baseline and 24 weeks after the first cycle of RTX, and compared to kinetics of rheumatoid factor (RF) and antibodies against cyclic citrullinated peptide (ACCP).

Results: Recognized MCV epitopes by AMCV IgG of RRs and NRRs showed similar baseline patterns, with reducing reactivity in RRs and unchanged or even expanding reactivity in NRRs upon RTX treatment. At baseline, RRs were more frequently negative for AMCV subtypes, especially for IgA (68%), compared to NRRs (31%). Being AMCV IgA-negative at baseline indicated a good treatment response to RTX (negative predictive value = 0.86). Co-existence of AMCV IgA and IgG with stable titers upon treatment were associated with poorer responses to RTX. Furthermore, reductions of AMCV IgA levels upon RTX correlated with the improvement of 28-joint Disease Activity Score (DAS28). In comparison, subtypes of RF and ACCP were not of additional value for prediction of RTX response.

Conclusions: Restrictive IgG seropositivity against MCV with treatment-associated decline in fine reactivity and titers was predictive for response to RTX. Double-positivity for AMCV IgG and IgA was associated with failure to respond to BCDT, suggesting a pathogenetic and less sensitive IgA-producing B-cell subset in NRRs.

Процитировать:

Lindenberg L, Spengler L, Bang H, Dorner T, Maslyanskiy AL, Lapin SV, Ilivanova EI, Martinez-Gamboa L, Bastian H, Wittenborn E, Egerer K, Burmester GR, Feist E. Restrictive IgG antibody response against mutated citrullinated vimentin predicts response to rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2015 Aug 13;17(1):206. doi: 10.1186/s13075-015-0717-z . PMID: 26268352; PMCID: PMC4535682.

A number of studies evaluated predictive value of endothelial damage markers on outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT), but they were rarely measured in combination and with long follow up. In this study we evaluated predictive value of vascular endothelial growth factor (VEGF) and circulating endothelial cells (CEC) on early and late non-relapse mortality (NRM). Given the known negative prognostic impact of VEGF expression in hematologic malignancies undergoing chemotherapy, the second goal was to access impact of VEGF level on relapse incidence after alloHSCT. Level of VEGF was analyzed in 91 consecutive patients before the start of conditioning, on day 0 and on the day of engraftment. CEC were measured in 55 consecutive patients from the same study group at the same time points. Both VEGF and CEC were predicted early, but not late NRM. High level of VEGF on day 0 in multivariate analysis was associated with increased 1-year NRM (55% vs 22%, HR 3.15, 95%CI 1.34-7.40, p=0.009), while high level of CEC before conditioning was associated with increased 1-year NRM in univariate (69% vs 20%, p=0.001), but not multivariate analysis (95%CI 0.84-5.76, p=0.102). High VEGF A level before conditioning was associated with increased 1-year relapse rate (55% vs 22%, p=0.001, HR 3.15, 95%CI 1.34-7.40), but had no impact on late relapses and 3-year overall survival (50% vs 42% respectively, p=0.60), as a large proportion of patients were successfully salvaged after relapse. CEC were not a significant prognostic factor for relapse (p=0.09). No correlation was found between VEGF and CEC at any time point (p>0.05), indicating that they may represent different aspects of endothelial dysfunction. In conclusion, VEGF and CEC are valuable biomarkers to predict early NRM, and VEGF is also a predictive factor of early relapse after alloHSCT.

Background and objective: In this study, we evaluated the diagnostic and prognostic significance of cerebrospinal fluid free light chains (CSF FLC) at the time of clinically isolated syndrome (CIS).

Methods: We compared FLC-parameters at the moment of CIS in patients with conversion to multiple sclerosis (MS) after 2 years (CIS-MS), patients who remained stable both clinically and radiologically after 2 years (CIS-nonMS), patients with non-inflammatory neurologic diseases (NIND) as a comparison group and patients with other inflammatory neurologic diseases (IND) with intrathecal oligoclonal bands (OCB) synthesis. ROC-analysis was conducted to define FLC-assay characteristics and cut-off values. We also compared FLC-concentrations in CIS patients to determine their OCB-status. A correlation analysis was performed between FLC-concentrations and the expanded disability scale score (EDSS), annualized relapse rate (ARR) and MRI-activity (i.e., number of new and gadolinium-enhancing (Gd+) lesions) in patients.

Results: The levels of kappa-FLC (k-FLCCSF) and lambda-FLC (λ-FLCCSF) as well as kappa- and lambda-quotients (Q-k and Q-λ) were elevated in CIS-MS compared to the CIS-nonMS and NIND groups. These levels did not differ significantly when compared with the IND group. We identified several patients with high k-FLCCSF and λ-FLCCSF in OCB-negative CIS and IND groups. The level of k-FLCCSF production was significantly higher in OCB-positive patients in the CIS-MS group compared to the CIS-nonMS group. The concentrations of k-FLCCSF and Q-k in the CIS-MS group showed significant correlation with the level of EDSS after 2 years (k-FLC: r = 0.4477,p = 0.0016; Q-k: r = 0.4621, p = 0.0016). λ-FLCCSF and Q-λ inversely correlated with the number of Gd+ lesions (CSF λ-FLC: r = -0.3698, p = 0.0223; Q-λ: r = -0.4527, p = 0.0056).

Conclusion: The concentration of CSF FLC predicts conversion to MS within 2 years following CIS. OCB-positive patients with an early conversion have a higher concentration of CSF-FLC. We have also shown a prognostic significance of k-FLCCSF for future EDSS-progression.

Процитировать:

Makshakov G, Nazarov V, Kochetova O, Surkova E, Lapin S, Evdoshenko E. Diagnostic and Prognostic Value of the Cerebrospinal Fluid Concentration of Immunoglobulin Free Light Chains in Clinically Isolated Syndrome with Conversion to Multiple Sclerosis. PLoS One. 2015 Nov 25;10(11):e0143375. doi: 10.1371/journal.pone.0143375 . PMID: 26606531; PMCID: PMC4659555.

Электрофорез с иммунофиксацией представляет собой чувствительный метод выявления парапротеина (ПП) и определения его состава при моноклональных гаммапатиях (МГ). Альтернативным способом оценки клональности ПП является иммунометрическое определение концентрации свободных легких цепей (СЛЦ) иммуноглобулинов, основанное на изменении абсолютного или относительного содержания СЛЦ в сыворотке крови, возникающего в результате феномена рестрикции легких цепей при моноклональном синтезе. В настоящее время для скрининга и мониторинга МГ рекомендовано определение соотношения СЛЦ в сыворотке крови. Для сравнения информативности определения СЛЦ и электрофореза с иммунофиксацией для диагностики МГ мы обследовали 89 здоровых доноров и 165 больных МГ, получающих лечение в гематологических стационарах. Во всех образцах был выполнен электрофорез с иммунофиксацией с помощью оборудования и реактивов для электрофореза (Helena Biosciences, Великобритания). Концентрация СЛЦ была измерена с помощью набора для определения СЛЦ методом иммуноферментного анализа (ООО «Полигност», Россия). Референсные границы концентрации каппа-СЛЦ составили 3,25–15,81 мкг/мл, лямбда-СЛЦ — 3,23–28,05 мкг/мл, а и их соотношения — 0,3–1,9 в сыворотке крови. У больных с ПП, содержащим легкую цепь каппа, увеличение абсолютного содержания каппа-СЛЦ отмечалось в 67,68 % (67 из 99) случаев, а увеличение индекса каппа/лямбда СЛЦ в 62,63 % (62 из 99) случаев (p < 0,01). При ПП, содержащем легкую цепь лямбда, увеличение СЛЦ лямбда встречалось у 69,7 % (46 из 66), а снижение индекса каппа/лямбда в 80,3 % (53 из 66) случаев. Таким образом, мы рекомендуем использовать комбинацию определения СЛЦ с расчетом индекса и иммунофиксации, которая обеспечивает наибольшую чувствительность лабораторной диагностики МГ.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин летальности во всем мире.
Недостаточность белка альфа-1-антитрипсина (А1АТ) является важным фактором генетической предрасположенности к формированию ХОБЛ. Дефицит А1АТ можно диагностировать с помощью фенотипирования. Выявление PiZZ-фенотипа А1АТ обуславливает 95% случаев дефицита А1АТ, тогда как PiMM-фенотип свидетельствует о сохранной функции белка. Обнаружение дефицита А1АТ при ХОБЛ может сопровождаться более тяжелым течением заболевания, характеризуется особенностями параметров комплексного исследования функции внешнего дыхания и денситометрических показателей легочной ткани, определяемых при компьютерной томографии.

Целью данного исследования являлось сравнение показателей функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ с PiZZ- и PiMM-фенотипом А1АТ.

Материалы и методы: были обследованы больные ХОБЛ с PiZZ-фенотипом А1АТ (N = 6) и PiMM-фенотипом (N = 75). Оценивались следующие спирометрические показатели: объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), отношение ОФВ1/ФЖЕЛ, пиковая объемная скорость выдоха (ПОС), максимальные объемные скорости (МОС50 и МОС75), средняя объемная скорость (СОС), а также общая емкость легких (ОЕЛ) и др. Выполнена спиральная компьютерная томография с применением программы денситометрического анализа. Производилась оценка выраженности одышки и влияния симптомов на качество жизни.

Результаты. При сравнении спирометрических показателей больных при PiZZ-фенотипе А1АТ регистрировали более низкие значения ОФВ1/ФЖЕЛ, МОС50, МОС75, СОС, DLco,va и более высокие параметры ПОС, ФЖЕЛ и ОЕЛ, чем при PiMM-фенотипе А1АТ (p < 0,05*).

Выводы: у больных ХОБЛ с PiZZ-фенотипом А1АТ наблюдаются более выраженные отклонения показателей бронхиальной обструкции, снижения эластических свойств легочной ткани, гиперинфляции, редукции капиллярного русла за счет эмфизематозного поражения легких.

Процитировать:

М. Ю. Первакова, О. Н. Титова, А. А. Шумилов, С. В. Лапин, Е. А. Суркова, В. Л. Эмануэль. Особенности показателей функции внешнего дыхания у больных хронической обструктивной болезнью легких с дефицитом альфа-1-антитрипсина. Медицинский совет №15, 2016 год, стр. 18

Альфа-1-антитрипсин (А1АТ) обладает широким спектром защитных эффектов, направленных на уменьшение вторичного повреждения при воспалении. Помимо ингибирования сериновых протеаз, А1АТ осуществляет регуляцию продукции провоспалительных цитокинов. Известно большое количество фенотипических вариантов А1АТ, которые могут изменять цитокиновый профиль при воспалительном процессе и повышать риск ассоциированных с дефицитом А1АТ заболеваний.

Целью нашего исследования являлась оценка цитокинового профиля у больных с различными фенотипами А1АТ.

Было собрано 86 образцов сыворотки крови больных с подозрением на дефицит А1АТ, в которых были определены фенотипы и концентрации А1АТ. В зависимости от фенотипа образцы были разделены на четыре группы: с PiMM, PiZZ, PiMZ и редкими фенотипами А1АТ. В этих группах были измерены уровни IFNγ, TNFα, IL-6, IL-8 и IL-17 методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческих тест-систем производства ООО «Цитокин» (Россия).

Уровень IL-6 оказался повышен в группе с PiZZ-фенотипом и составил 73,52±4,363 pg/ml, тогда как при PiMM-фенотипе среднее значение IL-6 было 45,61±8,012 pg/ml, p < 0,05. Также в группах с PiZZ- и PiMZ-фенотипами было обнаружено повышение IL-17 по сравнению с PiMM-фенотипом (p < 0,001). Средние значения IL-17 у больных с PiZZ-, PiMZ- и PiMM-фенотипами составили 80,13±13,56 pg/ml, 106,7±26,28 pg/ml и 42,73±18,52 pg/ml соответственно. При этом уровни IL-8, IFNγ и TNFα не отличались при различных фенотипах А1АТ. Результаты нашего исследования позволяют сделать заключение, что дисбаланс цитокинов может играть важную роль в возникновении ассоциированных с дефицитом А1АТ заболеваний.

Процитировать:

Первакова М.Ю., Лапин С.В., Суркова Е.А., Ткаченко О.Ю., Будкова А.И., Гусева В.И., Титова О.Н., Эмануэль В.Л., Тотолян А. ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОФИЛЯ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ФЕНОТИПАМИ АЛЬФА-1-АНТИТРИПСИНА. Медицинская иммунология. 2016;18(6):537-544. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2016-6-537-544

Содержание свободных легких цепей (СЛЦ) иммуноглобулинов каппа и лямбда, а также соотношение их концентраций в сыворотке крови являются важными диагностическими и прогностическими маркерами при моноклональных гаммапатиях. Одним из общепринятых способов определения содержания СЛЦ является метод FreelightTM, основанный на нефелометрическом выявлении СЛЦ с помощью поликлональных антител. Целью данного исследования была валидация отечественной тест-системы для определения уровня СЛЦ в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА). Мы собрали образцы сыворотки крови 89 здоровых доноров и 165 больных моноклональными гаммапатиями. Для определения уровня СЛЦ мы использовали ИФА тест-систему фирмы «Полигност», основанную на применении моноклональных антител. Мы определили ряд аналитических характеристик набора реактивов, в том числе предел обнаружения и диапазон линейности. Предел обнаружения СЛЦ ИФА тест-системы был в 2 раз ниже, чем заявленный производителем нефелометрического набора FreelightTM; таким образом, аналитические характеристики ИФА-набора позволяют определять уровень СЛЦ в диапазоне нормальных значений. Мы установили референтные границы концентрации каппа-СЛЦ (3,25—15,81 мкг/мл),лямбда-СЛЦ (3,23—28,05 мкг/мл) и их соотношения (0,3—1,9) в сыворотке крови, которые практически совпали с рекомендованными интервалами для набора FreelightTM. У больных с моноклональными гаммапатиями уровень СЛЦ был достоверно выше (p < 0,01) по сравнению с контрольной группой условно здоровых доноров. При парапротеинемиях наблюдалось достоверное изменение (p < 0,01) соотношения каппа-СЛЦ/лямбда-СЛЦ по сравнению с контрольной группой. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что отечественный ИФА-набор обладает хорошими аналитическими и диагностическими характеристиками и может быть использован в лабораторной практике.

Рекомбинантный человеческий интерферон-бета (ИФН-β) является наиболее часто используемым для лечения ремиттирующей-рецидивирующей формы рассеянного склероза лекарственным средством. У части пациентов отсутствует клинический ответ на проводимую терапию, что может быть обусловлено появлением антител к биопрепарату. В зависимости от возможности блокировать связывание ИФН-β со своим рецептором все антитела, образующиеся против ИФН-β, делятся на связывающие и нейтрализующие. Целью данной работы является исследование аналитических и клинико-диагностических параметров тестов, использующихся для определения различных типов антител, синтезирующихся против ИФН-β. В исследовании участвовали 33 пациента с диагнозом рассеянный склероз, ремиттирующая-рецидивирующая форма, получавших терапию ИФН-β-1а, а также 40 доноров и 15 больных рассеянным склерозом, не получавших терапию ИФН-β. Концентрация связывающих антител измерялась с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), а также методом иммуноблоттинга. Титр нейтрализующих антител был определен с помощью чувствительной к ИФН-β клеточной линии HL-116. Связывающие и нейтрализующие антитела у доноров и пациентов, не получавших ИФН-β, выявлены не были. Распространенность связывающих антител к препаратам ИФН-β-1а составила 57,6% при исследовании образцов с помощью метода иммуноблоттинга и 60,6% при использовании коммерческой тест-системы. Статистический анализ результатов показал высокую сходимость и корреляцию значений концентраций связывающих антител, полученных при использовании метода иммуноблоттинга и иммуноферментного теста (r = 0,9159, p < 0,0001). У 21,21% пациентов обнаружены клинически значимые титры нейтрализующих антител. Все пациенты с клинически значимым титром нейтрализующих антител были положительны в отношении связывающих антител, измеренных методами ИФА и иммуноблоттинга. Показана высокая корреляция значений титров нейтрализующих антител с концентрацией связывающих антител, измеренных методом иммуноблоттинга (r = 0,7909, p = 0,0055). Использование в клинической практике данных о наличии связывающих и нейтрализующих антител к ИФН-β поможет оптимизировать терапию дорогостоящими биологическими препаратами у пациентов с рассеянным склерозом и другими аутоиммунными заболеваниями.

Процитировать:

Назаров В.Д., Лапин С.В., Суркова Е.А., Макшаков Г.С., Мазинг А.В., Евдошенко Е.П., Тотолян А.А. Методы определения связывающих и нейтрализующих антител к препаратам интерферона-бета. Клиническая лабораторная диагностика. 2016; 61 (10): 710-714. DOI: 10.18821/0869-2084-2016-61-10-710-714.

В.Д. Назаров, С.В. Лапин, А.В. Мазинг, Е.П. Евдошенко, А.А. Тотолян. Проблема иммуногенности генно-инженерных лекарственных препаратов интерферона-бета. БИОХИМИЯ, 2016, том 81, вып. 11, с. 1658 – 1664

Кузнецова П.А., Маслянский А.Л., Лапин С.В., Ткаченко О.Ю., Мазуров В.И. Антитела к гетерогенному ядерному рибонуклеопротеину В1 (RA33) при ревматоидном артрите и системной склеродермии. Научно-практическая ревматология. 2017;55(2):159-163. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2017-159-163

Криоглобулины (КГ) - моноклональные иммуноглобулины или иммунные комплексы, преципитирующие при температуре сыворотки ниже 37°С, а затем растворяющиеся в сыворотке при нагревании по последней до 37°C. Впервые КГ были обнаружены Wintrobe в 1933 г. у больного множественной миеломой. В 1947 г. Lemer и Watson впервые употребили термин "криоглобулины" для белков, образующих преципитат в сыворотке при температуре ниже 37°С. Согласно общепринятой классификации, предложенной J. С. Brouet в 1974 г., КГ в зависимости от наличия активности ревматоидного фактора (РФ), класса и клональности иммуноглобулинов, входящих в состав криопреципитата (КП), разделяются на 3 типа.

Процитировать:

Неустроева Ю.А., Тихомирова Т.А., Дунаева Н.В., Лапин С.В., Тотолян А.А. ОПТИМИЗАЦИЯ ПОЛУКОЛИЧЕСТВЕННОГО МЕТОДА ВЫЯВЛЕНИЯ КРИОГЛОБУЛИНОВ В УСЛОВИЯХ КЛИНИКО-ДИАГНО СТИЧЕСКОЙ ЛАБОРАТОРИИ. Клиническая лабораторная диагностика. 2007. № 1. С. 37-41.

Созина А.В. (Мазинг А.В.), Иливанова Е.П., Шульман А.М., Шульман М.А., Шемеровская Т.Г., Лапин С.В., Тотолян А.А. Информативность определения IL-1β, IL-6, IFN-γ в сыворотке крови при системной красной волчанке. Клиническая лабораторная диагностика. 2009. № 2. С. 42-43.

Созина А.В., Иливанова Е.П., Шульман A.М., Шулъман М.А., Шемеровская Т.Г., Лапин С.В., Тотоляп А.А.КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВЫЯВЛЕНИЯ АНТИНУКЛЕАРНОГО ФАКТОРА, АНТИТЕЛ К ДВУСПИРАЛЬНОЙ ДНК И КАРДИОЛИПИНУ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ. Клиническая лабораторная диагностика. 2008. № 5. С. 44-47.

Аутоиммунные эндокринологические заболевания, такие как сахарный диабет 1-го типа (СД1), аутоиммунный тиреоидит (АИТ), диффузный токсический зоб (ДТЗ), часто встречаются в повседневной практике врача-клинициста. Основные стандарты диагностики и лечения этих заболеваний применяются практически без изменений в течение многих лет, не вызывают затруднений и не являются предметом серьезных дискуссий.

Процитировать:
Тихомирова Т.А., Лапин С.В., Тотолян А.А. ЛАБОРАТОРНАЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ПОЛИЭНДОКРИНОПАТИЙ (ЛЕКЦИЯ). Клиническая лабораторная диагностика. 2007. № 8. С. 25-32.

Ревматоидный артрит (РА) – наиболее распространенное аутоиммунное ревматическое заболевание (АРЗ), ассоциированное с продукцией широкого спектра антител, определение которых имеет важное диагностическое и прогностическое значение. Проблемы диагностики РА связаны с ограниченной чувствительностью применяемых в настоящее время серологических маркеров.

Цель исследования – оценка диагностической информативности аутоантител к различным посттрансляционным модификациям (ПТМ) виментина у пациентов с РА и другими АРЗ.

Пациенты и методы. Оценивали встречаемость аутоантител к различным изоформам виментина у 144 пациентов с РА, 36 больных с другими АРЗ (анкилозирующий спондилоартрит и системная склеродермия), а также у 25 пациентов контрольной группы, не страдавших ревматическими заболеваниями. Определяли антитела к различным ПТМ виментина, полученным методами цитруллинирования, карбамилирования/гомоцитруллинирования и ацетилирования. Аутоантитела к цитруллинированному (аnti-citrullinated vimentin peptide, анти-CitVim), карбамилированному (anti-carbamylated vimentin peptide, анти-CarVim) и ацетилированному (аnti-acetylated vimentin peptide, анти-AcVim) виментину классов IgG и IgA оценивали в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа.

Результаты. Как показали результаты исследования, максимальной площадь под характеристической кривой (AUC) оказалась у анти-CitVim IgG и IgA – 0,859 и 0,855 соответственно. Немного меньшая AUC была у анти-CarVim IgG (0,85), анти-AcVim IgG (0,784) и анти-AcVim IgA (0,651). Диагностическая чувствительность и диагностическая специфичность для анти-CitVim IgG составили 66,2 и 96,77%, анти-CitVim IgА – 60,56 и 91,94%, анти-CarVim IgG – 91,55 и 53,23%, анти-AcVim IgG – 63,38 и 93,55% и анти-AcVim IgА – 49,3 и 70,97% соответственно. Позитивность по анти-CitVim, анти-CarVim и анти-AcVim класса IgG, а также анти-CitVim IgA значительно чаще выявлялась у больных РА, чем у пациентов с другими АРЗ и в контрольной группе (p<0,05). Таким образом, выявленные аутоантитела к модифицированным пептидам виментина оказались диагностически полезными серологическими маркерами при РА. Анти-CarVim и анти-AcVim класса IgA могут быть также использованы в диагностике РА у пациентов, серонегативных по ревматоидному фактору и антителам к циклическому цитруллиновому пептиду.

Выводы. При установленных значениях верхней границы нормы для анти-CitVim IgG – 20 ед/мл, анти-CitVim IgА – 8,95 ед/мл, анти-CarVim IgG – 6,25 ед/мл, анти-AcVim IgG – 17,1 ед/мл, анти-AcVim класса IgА – 9,85 ед/мл аутоантитела к различным изоформам виментина рекомендуются к применению в качестве дополнительных лабораторных тестов для диагностики РА.

Процитировать:

Кузнецова П.А., Маслянский А.Л., Лапин С.В., Мазинг А.В., Бэнг Х., Мазуров В.И. Антитела к различным посттрансляционным модификациям виментина у больных ревматоидным артритом. Современная ревматология. 2017;11(3):44-49. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2017-3-44-49

Целью работы было сравнение клинико-диагностической ценности лабораторных методов диагностики туберкулеза (ТБ). Обследованы 63 больных ТБ легких, лица, имеющие длительный контакт с больными ТБ (n = 49) и здоровые доноры (n = 28). Всем включенным в исследование был выполнен тест QuantiFERON-TB GoldIn-Tube" (КФТ) и определено содержание неоптерина (НПТ) и специфических противотуберкулезных антител (ПТА) в плазме крови. Согласно полученным данным, тест КФТ наиболее информативен для выявления инфицирования ТБ (чувствительность 64%, специфичность 89%). Очевидным недостатком данного метода, однако, является то, что он не позволяет дифференцировать активную и латентную ТБ-инфекции. В отличие от теста КФТ определение ПТА (чувствительность 54%, специфичность 94%) и НПТ (чувствительность 51%, специфичность 92%) позволяет разделять эти две группы пациентов.

Процитировать:

Васильева, Е. В., Лапин, С. В., Блинова, Т. В., Никитина, И. Ю., Лядова, И. В., Вербов, В. Н., & Тотолян, А. А. (2013). Сравнительная ценность квантиферонового теста, неоптерина и специфических противотуберкулезных антител для клинико-лабораторной диагностики туберкулеза легких. Клиническая лабораторная диагностика, (5), 21-26.

Иммунологическим признаком системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ) является возникновение клеточных и гуморальных реакций, направленных против антигенов собственных клеток и тканей организма, которые сопровождаются появлением антинуклеарных антител (АНА). Выявление АНА имеет большое значение в диагностике и дифференциальной диагностике системной красной волчанки (СКВ), системного склероза (СС), синдрома Шегрена, других СЗСТ, а также аутоиммунных заболеваний печени и артритов. Под АНА понимают общее название семейства аутоантител к компонентам клетки, обычно направленных к нуклеиновым кислотам ядра клетки и ассоциированных с ними белкам, а также ряда белков нуклеолеммы и цитоплазмы клетки. Поэтому некоторые авторы рекомендуют новое название АНА — «антицеллюлярные антитела».

Процитировать:

Лапин С.В., Лазарева Н.М., Мазинг А.В., Булгакова Т.В., Маслянский А.Л., Тотолян А.А. Серологическая диагностика системных заболеваний соединительной ткани: методы, рекомендации и алгоритмы. Лаборатория. 2014; №3: С.14-20

На модели хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), индуцированной у крыс 60-дневным воздействием диоксида азота, оценивали влияние ингибирования цикло-оксигеназы-2 (СОХ-2) на активность гипоксия-индуцибельного фактора-1а (HIF-1a) и выраженность воспалительного процесса в легких. Определяли клеточный состав бронхоаль-веолярной лаважной жидкости (БАЛЖ), содержание в ней провоспалительных медиаторов (СОХ-2, HIF-1a, IL-17) и сурфактантного протеина D (SP-D). Применение ингибитора СОХ-2 целекоксиба сопровождалось уменьшением содержания в БАЛЖ СОХ-2, HIF-1a, IL-17 и нормализацией цитологического профиля, что свидетельствовало о снижении активности гипоксийного сигналинга и воспалительного процесса. Увеличение концентрации SP-D можно рассматривать как следствие восстановления морфологической структуры бронхоальвеолярного эпителия, являющейся основой его функциональной полноценности и барьерной целостности. Полученные результаты подтверждают тесную функ-ционально-регуляторную связь HIF-1a- и СОХ-2-сигнальных каскадов, которая может быть терапевтической мишенью для предотвращения прогрессирования воспаления и ре-моделирования дыхательных путей при ХОБЛ.

Процитировать:

Титова О.Н., Кузубова Н.А., Лебедева Е.С., Суркова Е.А. Влияние ингибирования циклооксигеназы-2 на активность гипоксийного сигналинга приобструктивной патологии легких. Рос.физиол. журнал им. И. М. Сеченова 104. №1. С. 114—121. 2018

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучение роли антител к скелетным мышцам и ацетилхолиновым рецепторам в диагностике аутоиммунной миастении и тимом, оценке эффективности тимэктомии и прогнозировании течения миастении. 

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. У 157 пациентов с различными заболеваниями вилочковой железы изучена зависимость содержания антител к скелетным мышцам и ацетилхолиновым рецепторам от наличия и размера тимомы, от миастении, а также динамика содержания этих антител после тимэктомии.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Титр антител к скелетным мышцам зависел от наличия и размера тимомы, тяжести миастении, изменялся после тимэктомии. Содержание антител к ацетилхолиновым рецепторам зависело также от наличия тимомы, однако не изменялось после хирургического лечения. Тимома не была выявлена у пациентов, серонегативных по обоим антителам. 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Серопозитивность по одному из антител может указывать на наличие тимомы, а отсутствие обоих антител позволяет с уверенностью её исключить. Антитела к ацетилхолиновым рецепторам являются важным диагностическим маркёром миастении. Изучение динамики титра антител к скелетным мышцам после тимэктомии может быть полезным для оценки ответа на хирургическое лечение и прогноза течения миастении.

Множественные кавернозные мальформации бывают трудны для диагностики и лечения. Зачастую до момента разрыва с последующим кровоизлиянием в ткань головного мозга кавернозные мальформации практически не проявляют себя. Сочетание кавернозных мальформаций с рассеянным склерозом встречается крайне редко. Внезапное начало очаговых неврологических симптомов может напоминать обострение рассеянного склероза. Нами представлен редкий случай сочетания кавернозных мальформаций и рассеянного склероза у одного пациента, а также обзор литературы по этой проблеме. У мужчины, 22 года, без существенных соматических заболеваний внезапно развилось системное головокружение. При МРТ головного мозга было обнаружено кровоизлияние в мозжечок из кавернозной мальформации и очаги демиелинизации. Впоследствии у пациента имел место судорожный эпизод с повторными кровоизлияниями, по данным МРТ, а также другие неврологические нарушения, которые эффективно снимались с помощью пульс-терапии кортикостероидами. При повторных МРТ головного мозга определялись признаки диссеминации очагов демиелинизации во времени по критериям МакДональд (2010), характерные для рассеянного склероза. Был выявлен олигоклональный паттерн синтеза иммуноглобулинов в цереброспинальной жидкости. Мы считаем, что МРТ и применение импульсных последовательностей SWI и Т1 с контрастом могут объективизировать и дифференцировать проявления двух патологических процессов. Отдельную сложность представляет невозможность радикального хирургического лечения при множественных кавернозных мальформациях, что обусловливает важность поиска патогенетической фармакотерапии. Лекарственная терапия может быть использована для премедикации перед оперативным удалением и в качестве самостоятельного метода лечения. В статье рассмотрены возможности применения статинов, кортикостероидов, бета-адреноблокаторов и ингибиторов фактора роста эндотелия для лечения множественных кавернозных мальформаций.

Процитировать:

Шулешова Н.В., Макшаков Г.С., Тотолян Н.А., Скоромец А.А., Евдошенко Е.П. Множественные церебральные каверномы и рассеянный склероз. Неврологический журнал 2017; 22 (5): 252–258

The prognostic role of cerebrospinal fluid molecular biomarkers determined in early pathogenic stages of multiple sclerosis has yet to be defined. In the present study, we aimed to investigate the prognostic value of chitinase 3 like 1 (CHI3L1), neurofilament light chain, and oligoclonal bands for conversion to clinically isolated syndrome and to multiple sclerosis in 75 patients with radiologically isolated syndrome. Cerebrospinal fluid levels of CHI3L1 and neurofilament light chain were measured by enzyme-linked immunosorbent assay. Uni- and multivariable Cox regression models including as covariates age at diagnosis of radiologically isolated syndrome, number of brain lesions, sex and treatment were used to investigate associations between cerebrospinal fluid CHI3L1 and neurofilament light chain levels and time to conversion to clinically isolated syndrome and multiple sclerosis. Neurofilament light chain levels and oligoclonal bands were independent risk factors for the development of clinically isolated syndrome (hazard ratio = 1.02, P = 0.019, and hazard ratio = 14.7, P = 0.012, respectively) and multiple sclerosis (hazard ratio = 1.03, P = 0.003, and hazard ratio = 8.9, P = 0.046, respectively). The best cut-off to classify cerebrospinal fluid neurofilament light chain levels into high and low was 619 ng/l, and high neurofilament light chain levels were associated with a trend to shorter time to clinically isolated syndrome (P = 0.079) and significant shorter time to multiple sclerosis (P = 0.017). Similarly, patients with radiologically isolated syndrome presenting positive oligoclonal bands converted faster to clinically isolated syndrome and multiple sclerosis (P = 0.005 and P = 0.008, respectively). The effects of high neurofilament light chain levels shortening time to clinically isolated syndrome and multiple sclerosis were more pronounced in radiologically isolated syndrome patients with ≥37 years compared to younger patients. Cerebrospinal fluid CHI3L1 levels did not influence conversion to clinically isolated syndrome and multiple sclerosis in radiologically isolated syndrome patients. Overall, these findings suggest that cerebrospinal neurofilament light chain levels and oligoclonal bands are independent predictors of clinical conversion in patients with radiologically isolated syndrome. The association with a faster development of multiple sclerosis reinforces the importance of cerebrospinal fluid analysis in patients with radiologically isolated syndrome.

Процитировать:

Matute-Blanch C, Villar LM, Álvarez-Cermeño JC, Rejdak K, Evdoshenko E, Makshakov G, Nazarov V, Lapin S, Midaglia L, Vidal-Jordana A, Drulovic J, García-Merino A, Sánchez-López AJ, Havrdova E, Saiz A, Llufriu S, Alvarez-Lafuente R, Schroeder I, Zettl UK, Galimberti D, Ramió-Torrentà L, Robles R, Quintana E, Hegen H, Deisenhammer F, Río J, Tintoré M, Sánchez A, Montalban X, Comabella M. Neurofilament light chain and oligoclonal bands are prognostic biomarkers in radiologically isolated syndrome. Brain. 2018 Apr 1;141(4):1085-1093. doi: 10.1093/brain/awy021. PMID: 29452342.

Хряпа А. А., Храпов К. Н., Шлык И. В., Смолин Н. С., Назаров В. Д., Мусаелян А. А., Лапин С. В. Случай успешного купирования злокачественной гипертермии без использования дантролена (клиническое наблюдение). Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2018. - Т. 15, No 1. - С. 63-69. DOI: 10.21292/2078-5658-2018-15-1-63-69.

Миотоническая дистрофия 1-го типа – аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся выраженным клиническим полиморфизмом, причиной которого является мутация в 3'-нетраслируемом регионе гена DMPK в виде экспансии тринуклеотидных CTG-повторов. Дебют варьирует от первых дней жизни до 50–60 лет. В статье освещены вопросы генетики, патогенеза, клинической картины неонатальной и инфантильной форм заболевания. Представлено собственное клиническое наблюдение пациента с генетически подтвержденной тяжелой формой неонатальной миотонической дистрофии 1-го типа.

Objective. To assess the diagnostic value of assaying immunoglobulin (IgG) light chains at the onset of multiple sclerosis (MS). 

Materials and methods. A total of 226 patients took part in the study; group 1 (n = 111) were patients with clinically isolated syndrome (CIS) with development to MS within the first two years; group 2 (n = 49) were patients with CIS who did not progress to MS in the first two years; group 3 (n = 20) consisted of patients with inflammatory diseases of the central nervous system. The reference group (group 4, n = 46) consisted of patients with noninflammatory CNS diseases. The following immunological indicators were assessed in the patients: the clonal nature of cerebrospinal fluid (CSF) IgG and the concentrations of free ϰ and λ light chains in the CSF and their ratio. 

Results. Synthesis of free light chains was significantly greater in group 1 than groups 2 and 4. Free light chain synthesis in group 3 was significantly greater than that in groups 2 and 4 but was not significantly different from that in group 1. Free light chain production was significantly greater in patients with oligoclonal IgG synthesis than in patients without oligoclonal synthesis. The level of production of free light chains in patients of group 1 was significantly greater than that in group 2, regardless of whether or not oligoclonal IgG was produced. The most valuable diagnostic markers were the concentration and the coefficient of CSF:serum concentrations of κ light chains. Use of these parameters along with assessment of the clonality of IgG synthesis produced a 50% reduction in number of false negative results. Independently of other factors, increases in κ chain levels led to a 9.718-fold increase in the probability of a diagnosis of MS. 

Conclusions. Assay of free light chains as a lab marker increases the accuracy of diagnoses of MS and provides an indirect evaluation of the risk that CIS will progress to complete MS in the next two years.

Процитировать:

Nazarov, V.D., Makshakov, G.S., Mazing, A.V. et al. The Role of Assay of Free Immunoglobulin Light Chains in the Diagnosis of the Onset of Multiple Sclerosis. Neurosci Behav Physi 48, 680–685 (2018). https://doi.org/10.1007/s11055-018-0617-1

Учитывая социальную значимость репродуктивного здоровья молодежи, особое внимание уделяется влиянию целиакии на фертильность пациентов. Представлены данные литературы, посвященные влиянию целиакии на мужскую репродуктивную функцию. Ее снижение объясняют тканевой резистентностью к циркулирующему в плазме тестостерону у мужчин с глютеновой энтеропатией, гипоталамо-гипофизарными дисфункциями, а также развитием аутоиммунного гипофизита и/или аутоиммунного орхита, приводящими к аутоиммунному бесплодию. Есть данные, что частота аутоиммунных сопутствующих заболеваний при целиакии составляет 30,7%, в т.ч. 4% с аутоиммунным бесплодием. Рассматриваются общие патогенетические механизмы целиакии и аутоиммунного орхита. Показано, что целиакия диагностируется у 1–19% бесплодных мужчин. Рекомендовано проведение скрининга целиакии у женщин и мужчин в бесплодном браке в случае отсутствия очевидной причины бесплодия. Отмечено, что выявленные признаки гипогонадизма, сексуальной дисфункции и нарушения качества спермы у больных целиакией исчезали после проведения безглютеновой диеты. Исследования, посвященные взаимосвязи аутоиммунного орхита и целиакии особенно актуальны у подростков, поскольку ранее начало лечения может предотвратить у них нарушение репродуктивной функции.

Введение: Ревматоидный артрит (РА) – это системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением суставов и наличием аутоантител, наиболее специфичными из которых являются ревматоидный фактор (РФ) и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (AЦЦП).  Основным генетическим фактором, определяющим предрасположенность к РА, является носительство ряда аллелей HLA-DRB1. Аллели локуса HLA-DRB1 кодируют аминокислотную последовательность, получившую название Shared Epitope (SE).

Целью нашего исследования является оценить клиническое значение и встречаемость генов SE и HLA-DRB1, а также проанализировать прогностическую значимость этих факторов у больных РА

Материалы и методы: Нами была собрана коллекция образцов сывороток и ДНК 72  пациентов с РА. Для типирования генов по локусу HLA-DRB1 применялись коммерческие наборы фирмы «ДНК-Технология» (Москва, Россия). HLA-DRB1 SE были генотипированы методом ПЦР в реальном времени со специфичными праймерами.  Серологические меркеры АЦЦП и РФ детектировались в сыворотке методом ИФА (Euroimmun AG, Lübeck, Германия) и турбодиметрическим методом соответсвенно. Активность болезни оценивалась с помощью индекса активности РА DAS-28.

Результаты: Анализ популяционной частоты генов HLA-DRB1 в Северо-Западном регионе показал, что встречаемость генов HLA-DRB1*04 составляет 22,8%, генов HLA-DRB1*01 – 28,3%, HLA-DRB1*10 и HLA-DRB1*14 – 1,7% и 4% соответственно. Аллельные гены DRB1*04 и DRB1*01 встречались у 73,6% пациентов с РА, в то время как в группе контроля - у 43,9%. Среди больных РА частота гена SE составила 66,6%. У пациентов с SE детектировались высокие титры АЦЦП и обнаруживалось более высокое значение индекса DAS28.

Выводы: Аллельные вариации HLA-DRB, кодирующие SE, ассоциированы с АЦЦП- положительным РА у жителей Северо-Западного региона Российской Федерации. Выявление аллельных генов локуса HLA-DRB1 и SE может быть дополнением к серологической диагностике РА.

Процитировать:

Гусева В.И., Лапин С.В., Мячикова В.Ю., Маслянский А.Л., Чухловин А.Б., Иванова Н.Е., Ткаченко О.Ю., Блинова Т.В., Тотолян А.А. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОВ ЛОКУСА HLA-DRB1 ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ. Медицинская иммунология. 2019;21(2):333-340. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-2-333-340

Введение. Ранняя постановка диагноза бокового амиотрофического склероза (БАС) затруднена из-за низкой чувствительности клинических критериев на начальных этапах развития болезни, а также отсутствия достоверных лабораторных биомаркеров. При разрушении нейрона накопленные в избытке гиперфосфорилированные тяжелые цепи нейрофиламентов (ТНФ) высвобождаются и попадают в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ), что потенциально может использоваться при ранней диагностике БАС. Кроме этого, ТНФ могут обладать прогностической значимостью.

Цель работы — исследование клинической значимости повышения концентрации ТНФ в ЦСЖ при БАС.

Материалы и методы.Исследование включало 33 пациентов с диагностированным по критериям El Escorial БАС, 30 пациентов группы контроля (после флебэктомии), а также 28 пациентов группы сравнения: с рассеянным склерозом (n = 16), аутоиммунным энцефалитом (n = 5), клещевым энце- фалитом (n = 1), первичным латеральным склерозом (n = 2), прогрессирующей мышечной атрофией (n = 1), другими патологиями (синдром беспокойных ног, компрессионная миелопатия, паранеопластическая дегенерация мозжечка; n = 3). У всех пациентов была проведена люмбальная пункция, после чего содержание ТНФ определяли с помощью иммуноферментного анализа.

Результаты. Выявлена статистически значимая разница концентрации ТНФ у пациентов с БАС и у пациентов из группы сравнения (p < 0,0001). При пороговой концентрации ТНФ (0,785 нг/мл) чувствительность и специфичность теста составили 94% и 86% соответственно. Повышенная концентрация ТНФ в ЦСЖ у пациентов с подтвержденным БАС наблюдалась в 94% случаев, в группе сравнения — лишь у 14% пациентов. Между группой БАС и группой контроля выявлена статистически значимая разница в концентрации ТНФ (p < 0,0001). Обнаружены отрицательная корреляция между концентрацией ТНФ в ЦСЖ и длительностью течения заболевания (r = –0,5172; p = 0,0029), положительная корреляция между скоростью прогрессии заболевания и концентрацией ТНФ (r = 0,5480; p = 0,001).

Выводы. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой клинической значимости ТНФ в ЦСЖ при БАС.

Процитировать:

Владыкина А.В., Назаров В.Д., Краснов В.С., Королева Е.И., Федорова П.А., Мошникова А.Н., Мазинг А.В., Лапин С.В., Эмануэль В.Л., Руденко Д.И., Стучевская Ф.Р., Затаковенко С.М., Павлова Т.А., Алексеева Т.М., Голдобин В.В. Исследование диагностической значимости тяжелых цепей нейрофиламентов в цереброспинальной жидкости при боковом амиотрофическом склерозе. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2021; 15(1): 43–50.

Introduction: Pathogenesis of many autoimmune diseases is mainly promoted by poorly regulated and/or wrong targeted immune response to pathogens including M. tuberculosis. Autoimmunity is one of the processes with are characteristics of

tuberculosis (Tbc). The aim was to determine the autoimmune clinical and immunological features in patients with pulmonary Tbc.

Materials and methods: A prospective comparative study was performed in 2017 – 2019 with the inclusion of 46 patients with Tbc. The trigger factors and clinical manifestations, autoantibodies, peripheral blood B cell subsets were stained with fluorochrome-conjugated monoclonal  ntibodies. 40 healthy volunteers in the control group, were matched for age with no chronic diseases, contacts with TB patients and changes in their laboratory parameters. A statistical analysis was done with GraphPad Prism 6, Statistica 10 (Statsoft) and MedCalc – version 18.2.1 values. 

Results: There were no significant ASIA triggers in Tbc patients and control group. 21.1% of Tbc patients had a high level of a rheumatoid factor and in 47.4%  complement system factor C3 was high; anti-MCV was detected in 60.7% of Tbc patients. Relative and absolute frequencies of “naïve” Bm1 cells and eBm5 were significantly decreased and activated pre-germinal-center Bm2’ cells were significantly increased in Tbc patients. The CD24++CD38++ B cells were increased in Tbc vs control group (10.25% vs 5.42%), p < 0.001, and 19 cell/1mL (10; 290 vs 11 cell/1mL (6; 20), p = 0.029, respectively). The frequency of CXCR3+CCR4–Tfh1 cells was significantly lower in Tbc vs control one (26.52% vs. 31.00%, p = 0.004), while CXCR3–CCR4+ Tfh2 cells were increased in Tbc (20.31% vs. controls (16.56%, p = 0.030). The absolute numbers of Tfh1 cells were decreased in the Tbc vs. control (24 cell/1mL vs. 37 cell/1mL p = 0.005).

Conclusion: The results of our study showed that the detection of a rheumatoid factor, the components of complement system and anti-MCV in complex with alterations in B cells and follicular Th cell subsets may indicate a presence of autoimmunity in the pathogenesis of tuberculosis, but they are not specific. The indicators of autoimmune-related provide new opportunities in the Tbc treatment.

Цитировать:

Starshinova A, Malkova A, Zinchenko Y, Kudryavtsev I, Serebriakova M, Akisheva T, Lapin S, Mazing A, Kudlay D, Glushkova A, Yablonskiy P, Shoenfeld Y. Identification of autoimmune markers in pulmonary tuberculosis. Front Immunol. 2023 Jan 25;13:1059714. doi: 10.3389/fimmu.2022.1059714.  PMID: 36761174; PMCID: PMC9905676.

• СOVID19 in characterized by unique pattern of proinflammatory cytokine synthesis including IL-18/ferritin and IL-17A; IL-6/CRP and IL-8/TNFa/procalcitonin; IL-10/lymphopenia;
• Profiles of cytokines and laboratory biomarkers resemble both sepsis and hemophagocytic (MAS) syndrome;
• Levels of proinflammatory monocytic cytokines are higher in patients further transferred to ICU for pulmonary support and are associated with high mortality;
• Cytokine storm parameters are higher in patients belonging to risk groups (higher age and with higher number of comorbidities);
• Integrated Cytokine Storm Score can help to predict most severe cases of COVID-19 disease.

Процитировать:

Olga Y. Tkachenko, Margarita Y. Pervakova, and Sergey V. Lapin. Laboratory characteristics of cytokine storm syndrome in COVID-19 infection. In: Future of autoimmunity research: Autoimmunity, CODID-19, postCODID19 syndrome and COVID-19 vaccination. Volume 1. Edited by Yehuda Shoenfeld and Arad Dotan. 2022. https://shop.elsevier.com/books/autoimmunity-covid-19-post-covid19-syndrome-and-covid-19-vaccination...

Vimentin is a protein of intermediate filament family, which is expressed in all mesenchymal cells. Vimentin plays a key role in the physiology of the cell, cellular interactions and the functioning of the immune system. Post-translationally modified and native forms of vimentin are involved in the pathogenesis of inflammation and many autoimmune diseases: rheumatoid arthritis, sarcoidosis, systemic lupus erythematosus, antiphospholipid syndrome, Crohn's disease, ankylosing spondyloarthritis and idiopathic pulmonary fibrosis. Modifications of the protein lead to the formation of antigenic epitopes and, as a result, to the synthesis of antibodies. Citrullinated, carbamylated and acetylated forms of vimentin participate in the pathogenesis of RA, and antibodies against them serve as diagnostic and prognostic markers of the disease. Epitopes of native vimentin are antigenic in the group of HLA-DRB1*0301 positive patients with sarcoidosis. In addition, vimentin takes part in pathogenesis of tubulointerstitial inflammation and glomerulonephritis in lupus. In antiphospholipid syndrome interactions of vimentin and cardiolipin on the surface of apoptotic cells lead to the formation of an immunogenic complex. Antibodies against vimentin/cardiolipin complex are involved in the mechanism of thrombogenesis and serve to identify patients seronegative for antibodies to cardiolipin and ß2glycoprotein-I with the clinical features. Posttranslationally modified form of the protein is citrullinated and MMP-degraded vimentin, which was found in serum of patients with Crohn's disease and ankylosing spondyloarthritis.

Процитировать: 

Musaelyan A, Lapin S, Nazarov V, Tkachenko O, Gilburd B, Mazing A, Mikhailova L, Shoenfeld Y. Vimentin as antigenic target in autoimmunity: A comprehensive review. Autoimmun Rev. 2018 Sep;17(9):926-934. doi: 10.1016/j.autrev.2018.04.004. Epub 2018 Jul 17. PMID: 30009963.

There is a need to further characterize the antibody response to vimentin in relation to its possible involvement in pathogenicity of sarcoidosis and other lung disorders.

Objectives: We investigated serum samples from patients with sarcoidosis, healthy controls and controls with other non-infectious lung diseases., to evaluate levels and frequency of these antibodies.

Materials and methods: A retrospective-prospective comparative study was performed in the years 2015-2019. Sera from 93 patients with sarcoidosis, 55 patients with non-infectious lung diseases and 40 healthy subjects was examined for presence of autoantibodies to mutated citrullinated vimentin (anti-MCV). Patients with elevated anti-MCV levels were tested for antibodies to a cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) and citrullinated vimentin (anti-Sa). In all cases ELISA assays was used. The results were considered statistically significant at p-value less than 0.05.

Results of the study: The high concentrations of anti-MCV antibodies were more frequent in patients with sarcoidosis (40.9% of the cases, 38/93), compared to the control groups (23.6% and 25.0% of cases, respectively). In sarcoidosis, clinical symptoms similar to the autoimmune pathology were described. A moderate positive correlation between the anti-MCV and anti-Sa antibodies (r = 0.66) was found in 13 patients with sarcoidosis. There was no significant difference between the levels of the anti-MCV and the anti-CCP in patients with non-infectious lung diseases and the healthy control group.

Conclusion: Antibodies to citrullinated cyclic peptides are not significant in the pathogenesis of sarcoidosis and other investigated pulmonary diseases (COPD, granulomatosis with polyangiitis, alveolitis) and based on their low concentration, it can be assumed that citrullination and modification of vimentin is not a key factor in the development of an autoimmune response in patients with sarcoidosis.

Процитировать:

Starshinova A, Malkova A, Zinchenko U, Lapin S, Mazing A, Kudlay D, Yablonskiy P, Shoenfeld Y. Detection of Anti-Vimentin Antibodies in Patients with Sarcoidosis. Diagnostics (Basel). 2022 Aug 11;12(8):1939. doi: 10.3390/diagnostics12081939. PMID: 36010289; PMCID: PMC9406612.

Objectives. Adult-onset Still’s disease (AOSD) is increasingly viewed as autoinflammatory disease associated with the so-called inflammasomopathy. Proinflammatory cytokines, such as IL-18 and IL-1β, processed through the inflammasome machinery, play an important role in the pathogenesis of AOSD. AOSD is heterogenous, therefore there are two subtypes of the disease, systemic and articular, which probably imply different approaches for the treatment. Over 20% of patients with systemic AOSD have serositis. Recently, colchicine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) has become the “gold standard” for recurrent pericarditis treatment. However, data on this combination therapy in AOSD are scarce.

Methods. In this retrospective case series study, we assessed the medical history of 20 patients with a systemic form of AOSD. All patients had pericarditis and received а combination of NSAIDs (in most cases ibuprofen 600-800 mg x3 daily) and colchicine (1 mg daily) for treatment.

Results. 13/20 (65%) of patients responded to this combination of anti-inflammatory drugs. Of note, not only pericarditis, but also other manifestations were improved such as arthritis, rash, hepatomegaly, acute phase reactants, and abnormal liver tests.

Conclusion. The low cost, safety and wide availability of such therapy make this option relevant and determine the need for further study.

Процитировать:

Myachikova V, Moiseeva O, Konradi A, Lapin SV, Tkachenko O, Nazarov V, Feist E, Maslyanskiy A. A retrospective analysis of colchicine in combination with NSAIDs therapy in patients with systemic form of adult-onset Still's disease with serositis. Clin Exp Rheumatol. 2022 Sep;40(8):1474-1479. doi: 10.55563/clinexprheumatol/1o41c8. Epub 2022 Jan 12. PMID: 35084308.

Саркоидоз и туберкулез имеют много клинических и лабораторных сходств, что позволило исследователям предположить наличие общих патогенетических механизмов в развитии обоих заболеваний. В последнее время большое внимание уделяется изучению аутоиммунного происхождения этих патологий. Целью данного исследования является выяснение особенностей аутовоспалительного иммунного ответа при саркоидозе и туберкулезе. У пациентов с саркоидозом (n = 93), туберкулезом (n = 28) и у здоровых доноров (n = 40) концентрацию анти-MCV в сыворотке крови измеряли методом ELISA, а субпопуляции В-клеток анализировали методом проточной цитометрии. На основании полученных результатов была описана формула ([B-наивный%]\[B-память%]) * ([B-CD38%] + [B-CD5%]) / [анти-MCV]. Увеличение рассчитанного показателя более чем на 5 единиц с чувствительностью 80,00% и специфичностью 93,10% (AUC = 0,926) предполагает наличие аутоиммунного компонента, который более характерен для саркоидоза, а не для больных туберкулезом, и может служить диагностическим критерием.

Процитировать:

Kudryavtsev I, Lapin S, Mazing A, Surkova E, Pavlova M, Belaeva E, Stepanenko Т, Yablonskiy P, Shoenfeld Y. New laboratory criteria of the autoimmune inflammation in pulmonary sarcoidosis and tuberculosis. Clin Immunol. 2021 Jun;227:108724. doi: 10.1016/j.clim.2021.108724

Immunological laboratory testing is the basis for the diagnosis of most autoimmune and inflammatory rheumatic diseases. The substantial characteristics of the immune system at the older age include a higher frequency of autoantibodies, a predisposition to the inflammatory reactions, and a shift towards the monoclonal production of immunoglobulins. Interpretation of laboratory tests in geriatric patients should consider the unique characteristics of the immune response in older individuals.

Процитировать:

Lapin, S.V. (2020). Interpretation of Laboratory Tests in a Geriatric Patient with Rheumatic Disease. In: Slobodin, G., Shoenfeld, Y. (eds) Rheumatic Disease in Geriatrics. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-44234-7_10

Anti-MuSK myasthenia gravis (Anti-MuSK MG) is a chronic autoimmune disease caused by complement-independent dysfunction of the agrin-MuSK-Lrp4 complex, accompanied by the development of the pathological muscle fatigue and sometimes muscle atrophy. Fatty replacement of the tongue, mimic, masticatory and paravertebral muscles, revealed by muscle MRI and proton magnetic resonance spectroscopy (MRS), is considered to be a consequence of the myogenic process in anti-MuSK antibody MG in the patients with a plenty long course of the disease. However, in most experimental studies on animal models with anti-MuSK MG, complex presynaptic and postsynaptic changes are revealed, accompanied by the functional denervation of masticatory and paravertebral muscles predominantly. This study presents the MRI, nerve conduction studies (NCS), repetitive nerve stimulation (RNS) and electromyography (EMG) of neurogenic lesions of the axial muscles (m. Multifidus Th12, L3-L5; m. Erector spinae L4-L5) in two patients K. (51 years old), and P. (44 years old), both of whom were having weakness of the paravertebral muscles for 2-4 months due to anti-MuSK MG. The clinical manifestations, as well as the edematous changes in the paravertebral muscles, regressed after therapy. Thus, these clinical examples may confirm the presence of the neurogenic changes at an early stage of anti-MuSK myasthenia gravis and indicate importance of immediate initiation of therapy to avoid the development of muscle atrophy and fatty infiltration.

Цитировать

Bardakov SN, Tsargush VA, Carlier PG, et al. Is paravertebral muscles edema a consequence of neurogenic changes in MuSK-positive myasthenia gravis? Acta Myol 2022;41:178-187. 
https://doi.org/10.36185/2532-1900-082

Immune checkpoint inhibitors (ICI) are a standard in cancer therapy, but few patients respond to the treatment. The aim of the present study was the determination of immu‑ nological markers for monitoring response to ICI. The present study included 74 patients receiving ICI in subsequent [group 1; non‑small cell lung cancer (NSCLC)] and first‑line setting (group 2; melanoma) and 30 patients with NSCLC receiving first‑line chemotherapy. In groups 1 and 2 β‑2 microglobulin (B2‑MG), neopterin (NPT), IL‑6, IL‑18, HLA‑DRB1 and auto‑ antibodies were assessed after two months of ICI, and before the start of next administration in group 3. In group 1 low level of B2‑MG (P<0.0001), NPT (P<0.0001), IL‑6 (P<0.0001), IL‑18 (P=0.0003), HLA‑DRB1*03 (P=0.016) and anti‑TPO anti‑ bodies (P=0.016) were associated with response >six months. In group 2 high level of B2‑MG (P=0.0001), NPT (P=0.0016), IL‑6 (P=0.013) and IL‑18 (P=0.032) were associated with early disease progression (<six months). Univariate analysis demonstrated that immune‑related adverse events were predic‑ tive marker of prolonged progression‑free survival (PFS) in group 1 (P=0.038) and 2 (P=0.020). Neutrophil‑lymphocyte ratio ≥5 before immunotherapy was correlated with shorter PFS in melanoma in multivariate analysis (P=0.007). B2‑MG ≥2.5 mg/ml (P=0.006) and NPT ≥12 nmol/l (P=0.027) were predictors of shorter PFS in group 1. B2‑MG ≥2.5 mg/ml was predictor of shorter PFS (P=0.008) in group 2. In group 1 levels of B2‑MG, NPT, IL‑6 and IL‑18 were higher than in group 3. In summary, immunological markers are promising predic‑ tive markers for immunotherapy; however, it requires further prospective studies.  

Процитировать:

Musaelyan AA, Lapin SV, Urtenova MA, Odintsova SV, Chistyakov IV, Ulitin AM, Akopov AL, Orlov SV. Inflammatory and autoimmune predictive markers of response to anti-PD-1/PD-L1 therapy in NSCLC and melanoma. Exp Ther Med. 2022 Jul 5;24(3):557. doi: 10.3892/etm.2022.11495. PMID: 35978940; PMCID: PMC9366266.

Background: Patients with celiac disease present with not only gastrointestinal symptoms but also extraintestinal manifestations such as anemia, osteopathy, dermatitis herpetiformis, and celiac neuropathy. Despite a fairly wide range of celiac neuropathies, we report a case of the acrodystrophic variant of celiac polyneuropathy, which has not  been previously described.

Case presentation: A 41-year-old Ukrainian male suffered from symmetric, sensorimotor axonal polyneuropathy and encephalopathy associated with celiac disease, which is characterized by severe trophic disorders in the lower extremities (trophic ulcers, hyperkeratosis, and anhidrosis). Acrodystrophic changes in the lower extremities were due to both neurogenic and direct immunoinflammatory damaging effects. Clinical–electrophysiological dissociation was also noted, which was represented by a gross axonal lesion with the preservation of muscle strength. The absence of enteropathic manifestations was accompanied by the pronounced histological changes in the duodenal mucosa by IIIb stage of Marsh. A gluten-free diet in combination with membrane plasma exchange and intravenous pulse methylprednisolone was prescribed to reduce the severity of sensory disorders and regression of encephalopathy within 7 months.

Conclusion: Celiac disease may be a potential cause of neuropathy and encephalopathy in adult patients. Further immunosuppressive treatment protocols for both intestinal and extraintestinal manifestations of celiac disease are required.

Процитировать:

Bardakov SN, Tran MD, Lapin SV, Moshnikova AN, Kalinina EU, Bogdanova EG, Bolekhan AV, Gavriluk BL. Acrodystrophic axonal polyneuropathy with celiac disease: a case report. J Med Case Rep. 2021 Dec 18;15(1):615. doi: 10.1186/s13256-021-03171-z

Objectives: Clinical trials of IV-rituximab have proved successful. It is unclear whether intrathecal (IT)-rituximab is more efficacious at lower doses. We examine its effects on B-cell biomarkers.

Methods: 9 MS patients received IT-rituximab at 3 time-points. CSF and serum samples were obtained at up to 5 time-points (days 0, 7, 14, 56 and 112). Serum and CSF BAFF and CXCL13, and CSF kappa and lambda free light chains (FLC) were measured. Flow cytometry was performed, examining effects on lymphocytes, CD3-19+ and CD3-20+ cells. 

Results: CSF BAFF fell following rituximab (p=0.0091 absolute values, p=0.0284 change from baseline) whilst serum BAFF increased across time-points 1-4 (p=0.0005 absolute values, p=0.0017 change from baseline). There were significant reductions in CD20+ and CD19+ cells in blood from baseline (p<0.0001) but not in CSF. CSF kappa FLC levels significantly increased (p=0.0480).

Conclusions: BAFF levels fall in CSF but increase in serum following IT-rituximab. Rituximab appears to act peripherally with dramatic decreases in peripheral CD20+ and CD19+ cells. It is likely that CSF B-cell counts were too low to enable differences to be seen. The rapid reduction in B-cells suggests rituximab has immediate effects. The profound depletion of B-cells, despite low doses of rituximab, underlines rituximab’s efficacy.

Процитировать:

Topping J, Dobson R, Lapin S, Maslyanskiy A, Kropshofer H, Leppert D, Giovannoni G, Evdoshenko E. The effects of intrathecal rituximab on biomarkers in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2016 Mar;6:49-53. doi:  10.1016/j.msard.2016.01.001. Epub 2016 Jan 19. PMID: 27063622.

Acute and chronic steroid-refractory graft-versus-host disease (srGVHD) is a life-threatening complication of allogeneic stem cell transplantation. There are a number of reports on case series describing efficacy of ruxolitinib in both acute and chronic srGVHD. We conducted a prospective study (NCT02997280) in 75 patients with srGVHD (32 acute, 43 chronic, 41 adults, and 34 children). Patients with chronic GVHD had severe disease in 83% of cases, and acute GVHD patients had grade III–IV disease in 66% of cases. The overall response rate (ORR) was 75% (95% CI 57–89%) in acute GVHD and 81% (95% CI 67–92%) in chronic. Overall survival was 59% (95% CI 49–74%) in acute group and 85% (95% CI 70–93%). The major risk factors for lower survival were grade III–IV gastrointestinal involvement (29% vs 93%, p = 0.0001) in acute form and high disease risk score in chronic (65% vs 90%, p = 0.038). Toxicity was predominantly hematologic with 79% and 44% of grade III–IV neutropenia in acute and chronic groups, respectively. There was no difference between adults and children in terms of ORR (p = 0.31, p = 0.35), survival (p = 0.44, p = 0.12) and toxicity (p > 0.93). The study demonstrated that ruxolitinib is an effective option in acute and chronic srGVHD and can be used both in adults and children.

Процитировать:
Moiseev IS, Morozova EV, Bykova TA, Paina OV, Smirnova AG, Dotsenko AA, Borzenkova ES, Galimov AN, Gudognikova YV, Ekushov KA, Kozhokar PV, Osipova AA, Pirogova OV, Rudakova TA, Klimova OU, Tcvetkov NY, Kulagin EA, Surkova EA, Lapin SV, Rodionov GG, Moiseev SI, Serov YA, Zubarovskaya LS, Afanasyev BV. Long-term outcomes of ruxolitinib therapy in steroid-refractory graft-versus-host disease in children and adults. Bone Marrow Transplant. 2020 Jul;55(7):1379-1387. doi: 10.1038/s41409-020-0834-4. Epub 2020 Feb 18. PMID: 32071418.

Both systemic lupus erythematosus (SLE) and APS (antipho spholipid syndrome) are associated with HLA-DRB1 polymorphisms [1]. Our objective was to investigate whether these or other genetic variants in the HLA-DRB1 region are associated with specific auto antibody production in SLE and secondary APS in the European part of Russia

Цитировать:

Tkachenko O, Lapin S, Maslyansky A, Myachikova V, Guseva V, Belolipetskaia E, Belyaeva I, Mazurov V, Ivanova N, Mikhailova L, Gilburd B. Influence of HLA-DRB1 susceptibility alleles on the autoantibodies spectrum of systemic lupus erythematosus in European part of Russia. Autoimmun Rev. 2019 May;18(5):558-560. doi: 10.1016/j.autrev.2019.03.013

Introduction: This prospective study evaluated a calcineurin inhibitor-free graft-versus-host disease (GVHD) prophylaxis regimen of ruxolitinib in combination with post-transplant cyclophosphamide (PTCy). Patents and Methods: Twenty patients with primary or secondary myelofibrosis were prospectively enrolled. Reduced intensity conditioning was performed, followed by allogeneic stem cell transplantation from related (n = 7) or unrelated (n = 13) donors. GVHD prophylaxis included only PTCy and ruxolitinib (45 mg) from day-7 to day-2, and 15 mg from day+5 to day+100. This trial was registered at www.clinicaltrials.gov as #NCT02806375.

Results: Primary engraftment was documented in 17 patients. One patient experienced primary graft failure and 2 died before engraftment. Eleven patients demonstrated severe poor graft function (SPGF), which required ruxolitinib dose reduction. The regimen was well tolerated, with grade 3-4 non-haematological toxicity in 30%, viral reactivation in 45%, and severe sepsis in 15% of patients. The incidence of acute GVHD grade II-IV was 25%, grade III-IV GVHD was 15%, and moderate chronic GVHD was 20%, with no severe cases. Only 2 patients required systemic steroids. Haematological relapse was documented in 1 patient. Two-year non-relapse mortality was 15%, 2-year overall survival was 85%, and 2-year event-free survival was 72%.

Conclusion: GVHD prophylaxis with PTCy and ruxolitinib is associated with low toxicity, good acute and chronic GVHD control, and low relapse incidence. However, the relatively high rate of SPGF should be taken into account. SPGF could possibly be mitigated by ruxolitinib dose reduction.

Background: Genetic predisposition takes one of the main parts at pathogenesis of axial spondyloarthritis (axSpA). Currently, HLA-B27 is a single genetic marker that used in classification criteria of axSpA. However, the presence of
HLA-B27 does not affect the activity of the disease. An alternative biomarker of axSpA activity could be an immunoglobulin (Ig) A antibody to an invariant chain peptide associated with class II human leukocyte antigen (HLA) (anti-CD74).

Objectives: The goal is to determine genetic polymorphisms of IL17 alleles prevalence in patients (pts) with axSpA and their interrelations with the diseaseactivity and concentration of IgA to CD74.

Vasilenko E., Korolev M., Lapin S., Kholopova I., Dadalova A., Mazurov V., Gaydukova I. Interrelations of increased axial spondyloarthritis activity and the serum concentration of immunoglobulin a to CD74 with genetic polymorphisms of interleukin 17 alleles.Annals of the Rheumatic Diseases. 2020. 79(Suppl 1):1314.2-1314. DOI:10.1136/annrheumdis-2020-eular.4998

Currently, multiple studies have indicated that CD8+ T lymphocytes play a role in causing damage to the exocrine glands through acinar injury in primary Sjögren’s syndrome (pSS). The aim of this research was to assess the imbalance of circulating CD8+ T cell subsets. We analyzed blood samples from 34 pSS patients and 34 healthy individuals as controls. We used flow cytometry to enumerate CD8+ T cell maturation stages, using as markers CD62L, CD28, CD27, CD4, CD8, CD3, CD45RA and CD45. For immunophenotyping of ‘polarized’ CD8+ T cell subsets, we used the following monoclonal antibodies: CXCR5, CCR6, CXCR3 and CCR4. The findings revealed that both the relative and absolute numbers of ‘naïve’ CD8+ T cells were higher in pSS patients compared to the healthy volunteers. Conversely, the proportions of effector memory CD8+ T cells were notably lower. Furthermore, our data suggested that among patients with pSS, the levels of cytotoxic Tc1 CD8+ T cells were reduced, while the frequencies of regulatory cytokine-producing Tc2 and Tc17 CD8+ T cells were significantly elevated. Simultaneously, the Tc1 cell subsets displayed a negative correlation with immunoglobulin G, rheumatoid factor, the Schirmer test and unstimulated saliva flow. On the other hand, the Tc2 cell subsets exhibited a positive correlation with these parameters. In summary, our study indicated that immune dysfunction within CD8+ T cells, including alterations in Tc1 cells, plays a significant role in the development of pSS.

Процитировать:

Kudryavtsev I, Benevolenskaya S, Serebriakova M, Grigor'yeva I, Kuvardin E, Rubinstein A, Golovkin A, Kalinina O, Zaikova E, Lapin S, Maslyanskiy A. Circulating CD8+ T Cell Subsets in Primary Sjögren's Syndrome. Biomedicines. 2023 Oct 13;11(10):2778. doi: 10.3390/biomedicines11102778 . PMID: 37893153; PMCID: PMC10604770.

Background: Chronic myeloproliferative neoplasms are characterized by clonal hematopoiesis and persistent inflammatory reaction. In this study, the clinical significance and prognostic impact of several inflammatory markers were evaluated in patients with BCR/ABL-negative myeloproliferative malignancies.

Methods: Serum levels of interleukin-8 (IL-8) and lymphoid-associated activation markers - soluble interleukin-2 receptor (sIL-2R) and immunoglobulin-free light chains (FLC) - were evaluated in patients with primary myelofibrosis (MF), post-polycythemia vera MF, and post-essential thrombocythemia MF, and compared with the levels in healthy donors.

Results: In 57 MF patients, sIL-2R excess correlated with transfusion-dependent anemia (p = 0.03) and splenomegaly (p = 0.02). There were no statistically significant correlations between sIL-2R and IL-8 levels, but the plasma concentration of κ-FLC positively correlated with the IL-8 level (p = 0.027). In univariate analysis, increased levels of IL-8 (p = 0.016) and sIL-2R (p = 0.010) significantly reduced 1-year overall survival. Only elevated sIL-2R rate retained significance (p = 0.02) in multivariate analysis when Dynamic International Prognostic Scoring System plus (DIPSSplus) risk stratification was added.

Conclusion: We observed an association between FLC and proinflammatory cytokine hyperexpression. Serum cytokine levels and FLC might be a promising approach to predicting and monitoring treatment response in MF patients.

Процитировать:

Barabanshikova MV, Dubina IA, Lapin SV, Morozova EV, Vlasova JJ, Ivanova MO, Moiseev IS, Afanasyev BV. Clinical Correlates and Prognostic Significance of IL-8, sIL-2R, and Immunoglobulin-Free Light Chain Levels in Patients with Myelofibrosis. Oncol Res Treat. 2017;40(10):574-578. doi: 10.1159/000477253 . Epub 2017 Sep 21. PMID: 28946149.

Recent studies showed that B cells play a major role in the pathogenesis of neurodegeneration in multiple sclerosis (MS). In this study, we aimed to determine the possible link between immunoglobulin free light chains (FLC) and brain atrophy in patients with MS. Ninety-two patients (32 males and 60 females) with MS were included. Kappa and lambda FLC concentrations in serum and cerebrospinal fluid (CSF) samples of MS patients were measured using ELISA assay. FLC quotients (Q-k and Q-λ, respectively) were calculated. In a cross-sectional group (n = 92), the MRI data were acquired within 6 months from the date of the lumbar puncture. Twenty patients from this cohort performed a follow-up MRI after 1 year of observation. Brain volumes were calculated with SIENAX and the brain atrophy (percentage brain volume change (PBVC)) was assessed with SIENA. Spearman's test was performed to assess correlations. We have shown statistically significant correlation of Expanded Disability Status Scale (EDSS) level with normalized brain volume (NBV, r = - 0.2721, p = 0.0062), white matter volume (WMV, r = - 0.2425, p = 0.015), and gray matter volume (GMV, r = - 0.216, p = 0.0309). Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS) score correlated with NBV (r = - 0.2521, p = 0.0352) and WMV (r = - 0.315, p = 0.0079). Neither EDSS, nor MSSS scores correlated with the age of patients and relapse rate during the first year and 5 years. In our study, we found statistically significant correlations of k-FLC in the CSF with NBV (r = - 0.311, p = 0.003) and with GMV (r = - 0.213, p = 0.0423). Q-k correlated only with NBV (r = - 0.340, p = 0.006) and Q-λ were negatively correlated with WMV (r = - 0.366, p = 0.003). We did not find correlations of k-FLC in CSF, λ-FLC in CSF, Q-k, and Q-λ with duration of MS course, EDSS, MSSS, number of relapses during the first year, and during the first 5 years of disease. Additionally, we subdivided the study population in accordance with level of k-FLC CSF, Q-k, and Q-λ on the 25th and 75th percentile subgroups (25-k-FLC_CSF/75-k-FLC_CSF; 25-λ-FLC_CSF/75-λ-FLC_CSF; 25-Q-k/75-Q-k; 25-Q-λ/75-Q-λ). We found statistically significant difference of NBV and GMV between 25-k-FLC_CSF and 75-k-FLC_CSF subgroups (p = 0.0047, p = 0.0297 respectively), NBV between 25-Q-k and 75-Q-k subgroups (p = 0.038), and NBV and WMV between 25-Q-λ and 75-Q-λ subgroups (p = 0.0446, p = 0.0026 respectively). PBVC in the prospective group showed negative correlation with kappa FLC in the CSF (r = - 0.4853, p = 0.0301) and Q-k (r = - 0.6132, p = 0.0224), but not with other clinical, epidemiological data. In this study, we showed a strong negative correlation of k-FLC, Q-k, and Q-λ with brain atrophy in MS patients. Additionally, patients with high concentration of FLC had lower brain volumes. We did not find correlations of FLC with the relapse rate, age of patients, and MS time course. In the prospective group, the rate of atrophy was correlated with k-FLC and Q-k. We suggest that level of intrathecal production of FLC can be a good prognostic biomarker for MS.

Процитировать:

Nazarov V, Makshakov G, Kalinin I, Lapin S, Surkova E, Mikhailova L, Gilburd B, Skoromets A, Evdoshenko E. Concentrations of immunoglobulin free light chains in cerebrospinal fluid predict increased level of brain atrophy in multiple sclerosis. Immunol Res. 2018 Dec;66(6):761-767. doi: 10.1007/s12026-018-9058-8 . PMID: 30635824.

Background and objective: We explored which clinical and biochemical variables predict conversion from clinically isolated syndrome (CIS) to clinically definite multiple sclerosis (CDMS) in a large international cohort.

Methods: Thirty-three centres provided serum samples from 1047 CIS cases with at least two years' follow-up. Age, sex, clinical presentation, T2-hyperintense lesions, cerebrospinal fluid (CSF) oligoclonal bands (OCBs), CSF IgG index, CSF cell count, serum 25-hydroxyvitamin D3 (25-OH-D), cotinine and IgG titres against Epstein-Barr nuclear antigen 1 (EBNA-1) and cytomegalovirus were tested for association with risk of CDMS.

Results: At median follow-up of 4.31 years, 623 CIS cases converted to CDMS. Predictors of conversion in multivariable analyses were OCB (HR = 2.18, 95% CI = 1.71-2.77, p < 0.001), number of T2 lesions (two to nine lesions vs 0/1 lesions: HR = 1.97, 95% CI = 1.52-2.55, p < 0.001; >9 lesions vs 0/1 lesions: HR = 2.74, 95% CI = 2.04-3.68, p < 0.001) and age at CIS (HR per year inversely increase = 0.98, 95% CI = 0.98-0.99, p < 0.001). Lower 25-OH-D levels were associated with CDMS in univariable analysis, but this was attenuated in the multivariable model. OCB positivity was associated with higher EBNA-1 IgG titres.

Conclusions: We validated MRI lesion load, OCB and age at CIS as the strongest independent predictors of conversion to CDMS in this multicentre setting. A role for vitamin D is suggested but requires further investigation.

Процитировать:

Kuhle J, Disanto G, Dobson R, Adiutori R, Bianchi L, Topping J, Bestwick JP, Meier UC, Marta M, Dalla Costa G, Runia T, Evdoshenko E, Lazareva N, Thouvenot E, Iaffaldano P, Direnzo V, Khademi M, Piehl F, Comabella M, Sombekke M, Killestein J, Hegen H, Rauch S, D'Alfonso S, Alvarez-Cermeño JC, Kleinová P, Horáková D, Roesler R, Lauda F, Llufriu S, Avsar T, Uygunoglu U, Altintas A, Saip S, Menge T, Rajda C, Bergamaschi R, Moll N, Khalil M, Marignier R, Dujmovic I, Larsson H, Malmestrom C, Scarpini E, Fenoglio C, Wergeland S, Laroni A, Annibali V, Romano S, Martínez AD, Carra A, Salvetti M, Uccelli A, Torkildsen Ø, Myhr KM, Galimberti D, Rejdak K, Lycke J, Frederiksen JL, Drulovic J, Confavreux C, Brassat D, Enzinger C, Fuchs S, Bosca I, Pelletier J, Picard C, Colombo E, Franciotta D, Derfuss T, Lindberg R, Yaldizli Ö, Vécsei L, Kieseier BC, Hartung HP, Villoslada P, Siva A, Saiz A, Tumani H, Havrdová E, Villar LM, Leone M, Barizzone N, Deisenhammer F, Teunissen C, Montalban X, Tintoré M, Olsson T, Trojano M, Lehmann S, Castelnovo G, Lapin S, Hintzen R, Kappos L, Furlan R, Martinelli V, Comi G, Ramagopalan SV, Giovannoni G. Conversion from clinically isolated syndrome to multiple sclerosis: A large multicentre study. Mult Scler. 2015 Jul;21(8):1013-24. doi: 10.1177/1352458514568827 . Epub 2015 Feb 13. PMID: 25680984.

We studied a group of patients with longstanding rheumatoid arthritis (27 patients), a group of patients with different degree of kidney insufficiency (8 patients), and 19 healthy people. We reviewed the main contemporary methods of kidney function examination and carried out comparison between biochemical characteristics (serum creatinine level, cystatin C), calculated data of glomerular filtration rate (modification of diet in renal disease (MDRD), cystatin C, and Cockroft–Gault formulas),
results of screening for microalbuminuria, and presence or absence of amyloid deposits in subcutaneous fat tissue. As a result of our investigation, we showed that a complex of laboratory methods should be used for kidney damage diagnostics. The most informative of them are serum cystatin C and calculation of glomerular filtration rate (GFR) by MDRD and cystatin C formulas. Calculation of GFR by Cockroft–Gault formula showed to be less informative.

Процитировать:

Tishko AN, Lapin SV, Vavilova TV, Totolian AA. Early diagnostics of kidney damage in longstanding rheumatoid arthritis and amyloidosis. Amyloid. 2011 Jun;18 Suppl 1:217-8. doi: 10.3109/13506129.2011.574354081 . Erratum in: Amyloid. 2011 Jun;18 Suppl 1:218. PMID: 21838493.

The prognosis of acute leukemia refractory to induction chemotherapy or immunotherapy is dismal. Salvage allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is widely used option for these patients, but only 10% to 15% of patients are cured by the procedure. Preclinical studies indicate that substitution of post-transplantation cyclophosphamide with bendamustine (PTB) in a prophylaxis regimen may be associated with an augmented graft-versus-leukemia (GVL) reaction. The aim of this study was to establish the optimal dose of PTB and evaluate the antileukemic effect of HSCT with this type of graft-versus-host disease (GVHD) prophylaxis. In the prospective trial (NCT02799147), PTB was administered in doses of 140, 100, and 70 mg/m² on days +3 and +4. Myeloablative conditioning with fludarabine and oral busulfan was provided to all patients. The first 12 patients received single-agent PTB, and subsequent patients received combination therapy with tacrolimus and mycophenolate mofetil (MMF). Inclusion criteria were acute myelogenous leukemia (AML) or acute lymphoblastic leukemia (ALL) refractory to at least one induction course of chemotherapy or target therapy and ≥5% clonal blasts in the bone marrow. The study cohort comprised 22 patients with AML and 5 with ALL. Seven patients were enrolled in the 140 mg/m² group (due to a stopping rule), and 10 each were enrolled in the 100 mg/m² and 70 mg/m² groups. Primary refractory disease was documented in 41% of the patients, and secondary refractory was documented in 59%. The median blast count in the bone marrow at the start of the conditioning was 18% (range, 6% to 97%). Transplantation was performed with a matched sibling donor in 5 patients, a matched or mismatched unrelated donor in 15, and a haploidentical donor in 7. Engraftment was documented in 93% of the patients, including 89% with complete remission and 63% without measurable residual disease. After PTB prophylaxis, we observed an unusual complication, a cytokine release syndrome (CRS), in 70% of the patients, including grade 3 to 5 CRS in 44%. The most frequent clinical symptoms included high fever in 67% of patients, abnormal liver function tests in 67%, pancreatitis in 63%, skin vasculitis in 56%, enterocolitis in 48%, inflammation of oral mucosa in 37%, disseminated intravascular coagulation in 37%, and central nervous system toxicity in 26%. The development of CRS was associated with use of an HLA-mismatched donor (75% versus 20%; P = .0043). Classic acute GVHD was documented in 44% of the patients. Grade II-IV acute GVHD was associated with grade 3 to 5 CRS (67% versus 25%; P = .031). Moderate and severe chronic GVHD in the 100-day survivors were more often observed after single-agent PTB than after the combination immunosuppression (100% versus 18%; P = .002). A relatively low relapse rate was observed for this patient population. Three-year overall survival was 28% (95% confidence interval [CI], 13% to 46%), and event-free survival was 29% (95% CI, 13% to 46%). Nonrelapse mortality was 46% (95% CI, 25% to 64%), and the cumulative incidence of relapse was 26% (95% CI, 11% to 44%). No relapses were documented after day +100. There were no statistically significant differences among the dose groups (P = .3481); however, survival was higher in the 100 mg/kg group. Survival was higher in patients with AML compared with those with ALL (35% versus 0%; P = .0157). PTB represents a promising option to augment the GVL effect in refractory AML; however, the high CRS-associated mortality necessitates additional studies to reduce the risk of this complication. Thus, routine clinical application of PTB cannot be currently recommended. Combination immunosuppression with tacrolimus and MMF partially ameliorates these complications, at least in the setting of HLA-matched allografts. Biological mechanisms of CRS and GVL after PTB require further elucidation.

Процитировать:

Moiseev I, Bondarenko S, Morozova E, Vlasova Y, Dotsenko A, Epifanovskaya O, Babenko E, Botina A, Baykov V, Surkova E, Lapin S, Beynarovich A, Borzenkova E, Golosgchapov O, Kanunnikov M, Kudyasheva O, Ovechkina V, Pirogova O, Porunova V, Rudakova T, Smikova O, Smirnova A, Afansyev B. Graft-versus-Host Disease Prophylaxis with Post-Transplantation Bendamustine in Patients with Refractory Acute Leukemia: A Dose-Ranging Study. Transplant Cell Ther. 2021 Jul;27(7):601.e1-601.e7. doi: 10.1016/j.jtct.2021.03.032 . Epub 2021 May 7. PMID: 33845259.

The predictive value of graft composition and plasma biomarkers on the outcome of allogeneic HSCT is well known for conventional GVHD prophylaxis based on calcineurin inhibitors with or without antithymocyte globulin. Currently, there is limited data whether these results could be translated to post transplantation cyclophosphamide (PTCy). The prospective extension cohort of NCT02294552 trial enrolled 79 adult patients with acute leukemia in CR. Twenty-six received matched-related bone marrow (BM) grafts with single-agent PTCy and 53 received unrelated peripheral blood stem cell graft (PBSC) with PTCy, tacrolimus, and MMF. The grafts were studied by the flow cytometry, and plasma samples were analyzed by ELISA. In the cluster and major component analysis, we determined that transplantation from donors with high content of CD3, NKT, and CD16-CD56 + subpopulations in the PBSC grafts was associated with poor immunological recovery and compromised event-free survival (50% vs. 80%, HR 2.93, p = 0.015) both due to increased relapse incidence and non-relapse mortality. The significant independent predictor of moderate and severe chronic GVHD was the high prevalence of and iNKT, Vβ11, and double-positive cells in the PBSC grafts from young donors (HR 2.75, p = 0.0483). No patterns could be identified for BM grafts and for plasma biomarkers.

Процитировать:

Markova IV, Bondarenko SN, Afanasyev BV. High prevalence of CD3, NK, and NKT cells in the graft predicts adverse outcome after matched-related and unrelated transplantations with post transplantation cyclophosphamide. Bone Marrow Transplant. 2020 Mar;55(3):544-552. doi: 10.1038/s41409-019-0665-3 . Epub 2019 Sep 20. PMID: 31541204.

Pervakova MY, Mazing AV, Lapin SV, Tkachenko OY, Budkova AI, Surkova EA, Emanuel VL, Titova ON. High Serum Level of IL-17 in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and the Alpha-1 Antitrypsin PiZ Allele. Pulm Med. 2020 Jan 30;2020:9738032. doi: 10.1155/2020/9738032 . PMID: 32089881; PMCID: PMC7011399.

Objective: To identify a biomarker distinguishing patients who, despite a primary progressive multiple sclerosis (PPMS) clinical course, may nonetheless benefit from immune therapy.

Methods: The presence or absence of both immunoglobulin (Ig) G and IgM oligoclonal bands (OCB) was blindly examined in paired cerebrospinal fluid (CSF) and serum samples from a large PPMS patient cohort, and related to clinical and imaging evidence of focal inflammatory disease activity.

Results: Using both cross-sectional samples and serial sampling in a subgroup of patients followed prospectively as part of the placebo-controlled OLYMPUS study of rituximab in PPMS, we found that the presence of CSF-restricted IgM OCB (but not of IgG OCB) is associated with an active inflammatory disease phenotype in PPMS patients. This finding was confirmed in an independent, multicenter validation cohort.

Interpretation: The presence of CSF IgM OCB may be a biomarker for a subset of PPMS patients with more active inflammatory disease, who may benefit from immune-directed treatments.

Процитировать:

Villar LM, Casanova B, Ouamara N, Comabella M, Jalili F, Leppert D, de Andrés C, Izquierdo G, Arroyo R, Avşar T, Lapin SV, Johnson T, Montalbán X, Fernández O, Álvarez-Lafuente R, Masterman D, García-Sánchez MI, Coret F, Siva A, Evdoshenko E, Álvarez-Cermeño JC, Bar-Or A. Immunoglobulin M oligoclonal bands: biomarker of targetable inflammation in primary progressive multiple sclerosis. Ann Neurol. 2014 Aug;76(2):231-40. doi: 10.1002/ana.24190 . Epub 2014 Jul 2. PMID: 24909126.

Makshakov G, Magonov E, Totolyan N, Nazarov V, Lapin S, Mazing A, Verbitskaya E, Trofimova T, Krasnov V, Shumilina M, Skoromets A, Evdoshenko E. Leptomeningeal Contrast Enhancement Is Associated with Disability Progression and Grey Matter Atrophy in Multiple Sclerosis. Neurol Res Int. 2017;2017:8652463. doi: 10.1155/2017/8652463  Epub 2017 Oct 2. PMID: 29291134; PMCID: PMC5643086.

Background: Achalasia is a primary esophageal motility disease characterized by impairment of normal esophageal peristalsis and absence of relaxation of the lower esophageal sphincter. Sometimes is can be a part of some genetic disorders. One of the causes of gastrointestinal motility disorders, including achalasia, is mitochondrial defects.

Case summary: We report about a pregnant woman with a history of symptoms associated with inherited mitochondrial disease, which was confirmed by genetic tests, and who was treated via peroral endoscopic myotomy.

Conclusion: Peroral endoscopic myotomy is possible treatment option for a pregnant woman with achalasia caused by mitochondrial disease.

Процитировать:

Smirnov AA, Kiriltseva MM, Lyubchenko ME, Nazarov VD, Botina AV, Burakov AN, Lapin SV. Peroral endoscopic myotomy in a pregnant woman diagnosed with mitochondrial disease: A case report. World J Gastrointest Endosc. 2021 May 16;13(5):155-160. doi: 10.4253/wjge.v13.i5.155 PMID: 34046152; PMCID: PMC8134852.