Публикации и научная деятельность

Цель: изучить ассоциацию кардиометаболических факторов и полиморфизма гена PNPLA3 I148M (rs738409 C>G) с развитием компенсированного продвинутого хронического заболевания печени (КПХЗП) у пациентов с метаболически ассоциированной жировой болезнью печени (МАЖБП).

Материалы и методы. Проведено ретроспективное одномоментное исследование с включением 108 пациентов с МАЖБП (33 мужчины и 75 женщин в возрасте от 28 до 89 лет), которые по данным транзиентной эластографии были разделены на две группы: группа 1 – с наличием КПХЗП (жесткость печени ≥ 8,0 кПа) – 18 пациентов и группа 2 – с отсутствием КПХЗП (<8,0 кПа) – 90 пациентов. В обеих группах изучались кардио­ метаболические факторы риска, полиморфизм гена PNPLA3 I148M (rs738409 C>G). Рассчитаны отношения шансов (ОШ) и 95% доверительные интервалы (ДИ), построена модель логистической регрессии обнаружения КПХЗП.

Результаты. У пациентов с КПХЗП по сравнению с группой 2 статистически значимо чаще выявлялись: артериальная гипертензия (р < 0,05), сахарный диабет 2­го типа (р < 0,01), ожирение (р < 0,05), дислипидемия (р < 0,05) и полиморфизм гена PNPLA3 (р < 0,05). ОШ для КПХЗП у лиц с артериальной гипертензией составило 5,58 (95% ДИ: 1,21–25,71; р < 0,05), с сахарным диабетом 2­го типа – 4,58 (95% ДИ: 1,59–13,21; р < 0,01), с ожирением – 3,83 (95% ДИ: 1,17–12,52; р < 0,05), с дислипидемией – 6,12 (95% ДИ: 1,33–28,20; р < 0,05), при наличии полиморфного варианта гена PNPLA3 в гетеро­ или гомозиготном состоянии – 3,9 (95% ДИ: 1,28–11,89; р < 0,05). В модель бинарной логистической регрессии обнаружения КПХЗП вошли сахарный диабет 2­го типа, дислипидемия и окружность талии. Площадь под ROC­кривой составила 0,81 (95% ДИ: 0,70–0,92), чувствительность – 72,2%, специфичность – 74,4%, точность – 84,3%.

Заключение. Сахарный диабет 2­го типа, дислипидемия и значения окружности талии являются определяющими факторами в развитии КПХЗП у пациентов с МАЖБП. Полиморфизм гена PNPLA3 I148M не имеет ведущего значения в развитии прогрессирующего течения МАЖБП в исследуемой когорте.

Процитировать:

Гомонова В.П., Райхельсон К.Л., Пазенко Е.В., Прашнова М.К., Лапин С.В., Назаров В.Д., Сидоренко Д.В. Компенсированное продвинутое хроническое заболевание печени у пациентов с метаболически ассоциированной жировой болезнью печени: ассоциация с кардиометаболическими факторами. Сеченовский Вестник. 2024 г.

В последнее десятилетие были разработаны патогенетические методы терапии спинальной мышечной атрофии 5q, использующие разные стратегии, в том числе увеличение экспрессии гена SMN2, коррекцию сплайсинга SMN2 или реэкспрессию гена SMN1. Несмотря на понимание генетических причин заболевания и имеющиеся методы терапии, до сих пор не до конца известно, какие молекулярные механизмы при дефиците белка SMN приводят к дегенерации моторных нейронов. Понимание молекулярных путей, вовлеченных в потерю двигательных нейронов, может помочь в разработке новых терапевтических стратегий. В статье приводятся генетические и биохимические данные, раскрывающие молекулярные механизмы нейродегенерации при спинальной мышечной атрофии 5q.

Заключение. Выявлена обратная зависимость между возрастом обращения в лабораторию и числом CAG-повторов. Выявленная распространенность аллелей с числом повторов от 27 до 35 включительно в популяции свидетельствует о необходимости изучения особенностей клинического течения болезни Гентингтона у их носителей.

Процитировать:

Девяткина Е.А., Назаров В.Д., Сидоренко Д.В., Мусонова А.К., Лапин С.В., Блинова Т.В., Суркова Е.А. Клиническое значение определения размеров нуклеотидной экспансии гена HTT у пациентов с болезнью Гентингтона. Медицинская генетика 2024; 23(4): 25-37.

Мальабсорбция желчных кислот (ЖК), клинически проявляющаяся хологенной диареей, является одним из распространенных, но часто игнорируемых симптомов воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК).

Цель исследования

Оценить уровень фекальной экскреции, а также возможности определения ЖК в стуле в диагностике диарейного синдрома и особенностей клинического течения болезни Крона (БК) и язвенного колита (ЯК).

В исследование включено 62 образца кала клинически обследованных пациентов с БК, 26 — с ЯК, 20 — с неклассифицируемым колитом (НК) и 15 образцов стула здоровых лиц, у которых измеряли содержание ЖК в стуле, фекального кальпротектина (ФК) и остаточную осмолярность стула (ООС), а также определяли клинико-лабораторные ассоциации данных маркеров с диарейным синдромом, локализацией заболевания, тяжестью атаки, фенотипом заболевания и хирургическим лечением ВЗК.

Среднее значение концентрации ЖК в стуле было достоверно выше у пациентов с БК (113,3±303,1 мкмоль/г), ЯК (41,72±112,5 мкмоль/г) и НК (44,41±99,6 мкмоль/г) по сравнению с контрольной группой (0,9±1,35 мкмоль/г) (p<0,05). Повышенное содержание ЖК в стуле в 51,3% случаев отмечалось в группе пациентов с БК с диарейным синдромом по сравнению с пациентами с БК без диареи (26%) со средними значениями концентраций 162±371,6 мкмоль/г против 30,8±70,84 мкмоль/г (p<0,001). У 67,2% пациентов с ВЗК, имеющих диарейный синдром, отмечались низкие значения ООС (23,16±12,64 мОсмоль/кг), которые имели обратную корреляцию с высокими значениями ЖК в стуле (181,7±364,4,1 мкмоль/г) (r= –0,48, p=0,002). При этом у 51,2% пациентов с ВЗК с диареей и низкими значениями ООС сочетанно определялись высокие значения ЖК в стуле (134,7±321,8 мкмоль/г) и ФК (1035±774,4 мкг/г) (r=0,29, p=0,03). Уровень фекальной экскреции ЖК был достоверно выше у пациентов с терминальным илеитом (226±566,5 мкмоль/г) и стенозирующей формой БК (150±479,8 мкмоль/г) по сравнению с пациентами с колитом, илеоколитом и вовлечением верхних отделов ЖКТ и неосложненным фенотипом БК соответственно. У пациентов с БК с илеоцекальной резекцией частота выявления и среднее содержание ЖК в стуле были выше по сравнению с пациентами без удаления терминального отдела подвздошной кишки — 85,7% (127,7±116,4 мкмоль/г) против 18,1% (21,82±53,13 мкмоль/г) соответственно (p=0,01).

Определение концентрации ЖК в стуле позволяет диагностировать мальабсорбцию ЖК 1-го типа, а также выделить подгруппы пациентов с хологенным и хологенно-воспалительным типом диарейного синдрома при ВЗК. Клинически значимая мальабсорбция ЖК ассоциирована с терминальным илеитом, стриктурирующим фенотипом и илеоцекальной резекцией при БК. Оценка фекальной экскреции ЖК может служить потенциальной терапевтической мишенью для разработки новых методов лечения ВЗК.

Актуальность. Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное заболевание, характеризующееся нарушением иммунной толерантности и устойчивой выработкой аутоантител.

Цель исследования – изучение субпопуляционного состава цитотоксических CD8⁺ Т-лимфоцитов (Тцит) и определение клинического значения выявленных при системной красной волчанке изменений. Материалы и методы. В исследование включено 35 пациентов с СКВ; 33 здоровых человека составили группу контроля. Для выявления субпопуляций Т-клеток периферической крови использовался метод проточной цитометрии. Т-лимфоциты определяли с использованием антител против СD3⁺, CD4⁺, CD8⁺. Для определения субпопуляций Тцит применяли антитела против CD45RA и CD62L. На основании комбинации экспрессии рецепторов CCR4, CCR6, CXCR3 и CXCR5 обнаружены основные субпопуляции Тцит: цитотоксические клетки 1-го типа (Tc1), 2-го типа (Тс2), 17-го типа (Tc17), 17-го и 1-го типов (Тс17.1), 17/22-го типа (Tc17.22), Т-фолликулярные цитотоксические лимфоциты (Тfc).

Результаты. Абсолютные и относительные значения числа Тцит, наивных Тцит, а также Тцит центральной и эффекторной памяти в группе пациентов с СКВ были статистически значимо выше, чем в контрольной группе. Кроме того, в группе пациентов с СКВ выявлено статистически значимое снижение относительного содержания Тс1, Тс17.1 и Tfc1 и статистически значимое повышение относительного содержания Тс2, Тfc17 и Тfc17.1 по сравнению с группой контроля. Была обнаружена статистически значимая положительная связь количества Тс1 (r=0,404, p<0,05; r=0,526, p<0,05), а также статистически значимая отрицательная связь Тс2 (r=–0,378, p<0,05; r=–0,548, p<0,05) с уровнем С3 и С4 компонентов комплемента. Выявлена связь числа Tfc17 и Тfc17.1 c уровнем IgG (r=–0,42, p<0,05; r=–0,553, p<0,05), а Тfc1 – с уровнем антител к двуспиральной ДНК (r=–0,361; p<0,05), а Тfc1 – с уровнем антител к двуспиральной ДНК (r=–0,361; p<0,05).

Выводы. Относительные и абсолютные значения численности субпопуляций Tцит периферической крови у пациентов с СКВ изменены по сравнению с группой контроля. Повышение содержания Tc2 при СКВ связано с маркерами активности заболевания. Эти результаты демонстрируют важную роль Tc2 патогенезе СКВ. В то же время субпопуляции Tc1, Tc17, Tc17.1 и Tfc, вероятно, выполняют регуляторные функции.

Процитировать:

Беневоленская С.С., Кудрявцев И.В., Серебрякова М.К., Рубинштейн А.А., Кувардин Е.С., Григорьева И.Н., Алиев Д.Б., Заммоева Д.Б., Моторин Д.В., Головкин А.С., Калинина О.В., Лапин С.В., Гайдукова И.З., Маслянский А.Л., Гайдукова Е.К. Основные субпопуляции CD8⁺ Т-клеток периферической крови у пациентов с системной красной волчанкой. Научно-практическая ревматология. 2024;62(1):90-97. https://doi.org/10.47360/1995-4484-2024-90-97

Цель исследования: оценить наличие антинуклеарных антител, показателей клеточного иммунитета и содержание циркулирующих цитокинов у детей с болезнью Вильсона.

Заключение: Наличие АНА у детей с болезнью Вильсона может свидетельствовать о присоединении к врожденному генетическому заболеванию аутоиммунного компонента. Требуется более масштабное исследование частоты выявления АНА у детей с БВ, связи АНА с фиброзом печени и наличием специфических патогенных вариантов в гене АТР7В.

Процитировать: 

Введение. Неалкогольная жировая болезнь печени в большинстве случаев тесно ассоциирована с такими заболеваниями, как ожирение и сахарный диабет 2 типа, однако у ряда пациентов не наблюдается данной зависимости. В этом случае наибольшую ценность для прогноза течения заболевания приобретают наследственные факторы, такие как вариант p.I148M гена PNPLA3.

Цель – оценка ассоциации варианта p.I148M гена PNPLA3 с отягощенным течением НАЖБП у подгрупп пациентов с наличием и отсутствием сопутствующей метаболической патологии.

Методы и материалы. В исследуемую группу вошли 212 пациентов с НАЖБП, которым было проведено генотипирование p.I148M гена PNPLA3. Тяжесть заболевания оценивали в общей группе (группа П) и в подгруппах пациентов с отсутствием и наличием ожирения (подгруппы О– и О+ соответственно) и сахарного диабета 2 типа (подгруппы Д– и Д+). Тяжесть заболевания оценивалась по степени выраженности цитолитического синдрома (уровень АЛТ), стеатоза и фиброза печени (значение КПЗУ и жесткости печени по данным транзиентной эластометрии) внутри клинических подгрупп между носителями различных генотипов PNPLA3.

Результаты. Более высокие значения АЛТ были обнаружены у гомозиготных носителей p.I148M по сравнению с референтным генотипом (CC/GG) в подгруппах П, Д–, Д+ и О– (p=0,012; p=0,012; p=0,028 и 0,042 соответственно), а также при сравнении общей группы носителей с референтным генотипом (CC/CG+GG) в подгруппах П и Д– (p=0,036 и p=0,015). Более выраженный стеатоз был обнаружен у гомозиготных носителей по сравнению с референтным генотипом (CC/GG) в группе П (p=0,017) и подгруппе О– (p=0,019). Более высокие значения жесткости печени были отмечены у измененного генотипа PNPLA3 при сравнении референтного (CC/CG) генотипа с гетерозиготами в группе П (p=0,027) и подгруппе Д– (p=0,006) и при сравнении референтного генотипа с общей группой носителей (CC/CG+GG) в подгруппе Д– (p=0,009).

Выводы. Носительство p.I148M гена PNPLA3 у пациентов без метаболических нарушений (ожирение, сахарный диабет 2 типа) ассоциировано с формированием цитолитического синдрома, стеатоза и фиброза печени.

Процитировать:

Сидоренко Д.В., Назаров В.Д., Лапин С.В., Эмануэль В.Л., Райхельсон К.Л., Гомонова В.П. Ассоциация варианта p.I148m в гене PNPLA3 с тяжестью течения неалкогольной жировой болезни печени в различных клинических группах. Учёные записки Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова. 2023;30(4):43-51. https://doi.org/10.24884/1607-4181-2023-30-4-43-51

Гетерогенность фенотипов пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НЖБП) обосновывает необходимость поиска факторов, оказывающих влияние на особенности течения данной патологии у разных пациентов. Среди прочего рассматриваются и генетические предпосылки к развитию НЖБП. Мутантный вариант гена PNPLA3 ассоциирован с более выраженным стеатозом и прогрессирующим фиброзом печени. Тем не менее его влияние на ряд лабораторных показателей остается предметом дискуссий. Авторами представлены результаты собственного изучения влияния полиморфизма PNPLA3 на клинико-лабораторные показатели, а также на выраженность стеатоза и фиброза печени у пациентов с НЖБП. Согласно результатам данного исследования полиморфизм гена PNPLA3 не был статистически значимо связан с выраженностью стеатоза печени. Отсутствие связи PNPLA3 с показателями углеводного обмена, показанное авторами, в целом не противоречит имеющимся мировым данным. Понимание механизмов, лежащих в основе метаболических нарушений при полиморфизме PNPLA3, позволит более дифференцированно подходить к выбору терапии и определению прогноза пациента, поэтому требует дальнейших исследований на больших выборках пациентов.

Процитировать:

Мехтиев С.Н., Берко О.М., Сидоренко Д.В., Мехтиева О.А., Лапин С.В., Назаров В.Д. Распространенность и лабораторные особенности полиморфизмов гена PNPLA3 у пациентов с НЖБП. РМЖ. 2023;10:60-67.

Введение. Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ) — один из распространенных вариантов болезни малых сосудов. Определение нейровизуализационных маркеров актуально для своевременной диагностики ЦАДАСИЛ.

Цель исследования. Определение потенциальных маркеров ЦАДАСИЛ по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) у пациентов из российской популяции.

Материал и методы. В исследование включено 16 человек, у которых диагноз ЦАДАСИЛ подозревался на основании клинических данных и МРТ-картины и подтвержден молекулярно-генетическим исследованием гена NOTCH3. Собраны и проанализированыданные МРТ головного мозга 16 пациентов и МРТ спинного мозга 5 пациентов. У 2 пациентов выполнен анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) для дифференциальной диагностики патологического процесса.

Результаты. Патологические участки гиперинтенсивного сигнала в белом веществе головного мозга выявлены в 100% случаев. Поражение передних отделов височных долей и наружных капсул зарегистрировано у 62 и 68% пациентов соответственно. Множественные лакунарные инфаркты являются характерным признаком ЦАДАСИЛ. Микрокровоизлияния выявлены у 27% пациентов. Атрофические изменения наблюдались в 56% случаев. У 2 пациентов выявлено поражение мозолистого тела и шейного отдела спинного мозга.

Заключение. Выявление на МРТ гиперинтенсивности белого вещества в лобных и теменных долях, а также множественных лакунарных инфарктов позволяет отобрать группу пациентов с подозрением на ЦАДАСИЛ для дальнейшего молекулярно-генетического тестирования на предмет мутации гена NOTCH3.

Процитировать:

Черебилло К.К., Назаров В.Д., Лапин С.В., Тотолян Н.А., Бубнова Е.В., Макшаков Г.С., Мазинг А.В., Шулешова Н.В., Кирьянов Ю.М., Эмануэль В.Л. Визуализационные характеристики церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ) у пациентов из Российской Федерации. Российский неврологический журнал. 2023;28(1):13-24. https://doi.org/10.30629/2658-7947-2023-28-1-13-24

Материал и методы: проведен ретроспективный анализ данных лечения первых 22 пациентов, получивших две дозы инклисирана в период с 1 февраля по 20 сентября 2023 г. в соответствии с инструкцией к препарату. Проанализированы анамнез, физикальные данные, сопутствующая гиполипидемическая терапия, данные липидного спектра, оцененного стандартным биохимическим методом и методом электрофореза, уровень липопротеина (а) (ЛП(а)), стандартные биохимические тесты исходно, через 2 и 4 мес. от начала терапии инклисираном, а также результаты генетического тестирования, направленного на исключение семейных форм гиперхолестеринемии. Также проводили учет нежелательных явлений.

Процитировать: Полякова Е.А., Лапин С.В., Мазинг А.В., Лискер А.В., Ситникова М.Ю., Федотов П.А., Симоненко М.А., Назаров В.Д., Халимов Ю.Ш. Первые результаты применения инклисирана в клинической практике у пациентов с дислипидемией. РМЖ. 2023;9:18–29.

Levamisole-associated multifocal inflammatory encephalopathy (LAMIE) is a devastating adverse effect of levamisole (LEV) treatment. In Russia, people often use LEV without a doctor's prescription for anthelmintic prophylaxis. LAMIE often misdiagnosed as the first episode of MS or acute disseminated encephalomyelitis (ADEM). The aim of our study was to describe clinical, laboratory and morphological characteristics of LAMIE, magnetic resonance imaging (MRI) patterns and create an algorithm for the differential diagnosis. This study was a prospective observational study with retrospective analysis of cases. It was performed at two hospitals with ambulatory service for MS. We included 43 patients with LAMIE with follow-up was from 1 year to 5 years. Age was 19-68 y.o. with female predominance. The most typical manifestations of LAMIE were cerebellar, pyramidal and cognitive symptoms, and majority of patients had biphasic course of the disease. Three main types of MRI patterns were described: ADEM-like, MS-like, atypical demyelination. About 40% of patients had CSF specific oligoclonal bands synthesis, but only 20 % of them converted to MS during the period from 1 month until 2 years. The CSF albumin levels and immunoglobulin G index were elevated in LAMIE patients compared to reference values. We described results of brain biopsy in two cases. Therefore LAMIE should be considered in patients with demyelinating or inflammatory conditions with biphasic onset of the disease and variable MRI presentation.

Процитировать:

Fominykh V, Averchenkov D, Volik A, Popova E, Bryukhov V, Nazarov V, Moshnikova A, Arzumanian N, Tatarenko A, Nechaev V, Manuylova O, Lapin S, Brylev L, Guekht A. Levamisole-associated multifocal inflammatory encephalopathy: clinical and MRI characteristics, and diagnostic algorithm. Mult Scler Relat Disord. 2023 Jan;69:104418. doi: 10.1016/j.msard.2022.104418. Epub 2022 Nov 17. PMID: 36450175.

Онкологические заболевания являются основной причиной смертности в мире. Развитие онкопатологий тесно связано с различными изменениями генетического материала, возникающими в злокачественно трансформированных клетках. Принятие медицинских решений требует четкой дифференциации нормальных и патологических показателей, являющихся в том числе результатами применения количественных методов в лабораторной медицине. Исследования ДНК, выделенной из биологического материала пациента, выявление и измерения содержания последовательностей нуклеотидов, выступающих в роли биомаркеров онкопатологий, позволяют решать задачи определения генетических предпосылок развития рака, его диагностики на ранней стадии, определения стратегии лечения, его мониторинга, подтверждения излечения пациента.

Целью данного исследования является выработка основных подходов к созданию стандартных образцов (СО) ДНК для метрологического обеспечения молекулярной диагностики онкопатологий на примере СО содержания последовательности гена HER2 в составе генома человека, значение величины «число копий последовательности ДНК» которого метрологически прослеживается к естественной единице SI «один».

В ходе исследования разработана методика выполнения измерений копийности (числа копий последовательности гена на геном) гена HER2, основанная на применении метода цифровой ПЦР (цПЦР). Показана сходимость результатов измерений для разработанной авторами методики и результатов, полученных с использованием коммерческого набора, использующего метод MLPA на образцах биологического материала человека.

Охарактеризованы пять постоянных клеточных линий из ЦКП «Коллекция культур клеток позвоночных» по отношению числа копий последовательностей гена HER2 и генов CEP17 и RPPH1. Выявлена клеточная линия с повышенной копийностью гена HER2. Полученные результаты будут использованы при создании СО отношения числа копий последовательностей гена HER2 и генов RPPH1 и CEP17. Создание матричных СО ДНК на основе культур клеток человека, аттестованных с применением цПЦР, позволит передавать единицу величины числа копий последовательности ДНК калибраторам, входящим в состав медицинских изделий, обеспечивая тем самым требуемую достоверность и сопоставимость результатов измерений в лабораторной диагностике онкопатологий, а также возможность калибровки рутинных методик ДНК-диагностики и внутрилабораторного контроля качества.

Процитировать:

Вонский М.С., Рунов А.Л., Горячая Т.С., Кольцова А.М., Курчакова Е.В., Назаров В.Д., Лапин С.В., Мазинг А.В., Эмануэль В.Л. Молекулярная диагностика онкологических заболеваний: перспективы разработки стандартного образца содержания гена HER2. Эталоны. Стандартные образцы. 2023;19(2):5-17. https://doi.org/10.20915/2077-1177-2023-19-2-5-17

Иммунная система имеет ключевую роль в патогенезе черепно-мозговой травмы. Травматические повреждение головного мозга обуславливает высвобождение молекул «опасности» с последующем вовлечением клеток врожденного иммунного ответа, инициирующих развитие нейровоспаления. Возникающие нарушения в иммунной системе при черепно-мозговой травме являются проявлением защитной реакции организма, при этом исход черепно-мозговой травмы обусловлен не только тяжестью первичного поражения головного мозга, но и вторичными реакциями. Нейровоспаление — это иммунный ответ на поражение мозга, в ходе которого происходит высвобождение молекул, связанных с повреждением, дальнейшей активацией и пролиферацией клеток микроглии и астроглии, миграцией в зону повреждения Т-лимфоцитов, обладающих как протективным, так и деструктивным действием в отношении мозговой ткани. Управляющую роль в данных процессах играют цитокины — белки, продуцируемые резидентными клетками глии, опосредующие межклеточные взаимодействия при различных патологических состояниях. Уже на ранних стадиях развития в ответ на травму клетками микроглии синтезируются провоспалительные цитокины, которые дополнительно стимулируют активацию микроглии и блокируют процессы ремиелинзации. Показано, что после тяжелой травмы головного мозга высокие концентрации IL-6 в цереброспинальной жидкости демонстрируют прямую корреляцию со степенью тяжести и исходом заболевания. Целью данного исследования явилось изучение особенностей уровня IL-6 в цереброспинальной жидкости пациентов с ушибом головного мозга легкой, средней и тяжелой степени тяжести. Методом мультиплексного анализа по технологии xMAP определяли концентрацию IL-6 в цереброспинальной жидкости. Контролем служили образцы цереброспинальной жидкости пациентов с сотрясением головного мозга. Обнаружено достоверно повышенное содержание у всех пациентов с ушибом головного мозга: 19,59 пг/мл в группе с ушибом легкой степени тяжести, 103,6 пг/мл в группе с ушибом средней степени тяжести и 2225 пг/мл в группе с ушибом тяжелой степени тяжести против 2,58 пг/мл в контрольной группе. Установлена прямая корреляционная взаимосвязь с содержанием основного белка миелина в цереброспинальной жидкости, что отражает степень воспаления и процессов нейродегенерации. Выявление особенностей содержания IL-6 у больных с ушибом головного мозга может свидетельствовать об его важной роли в течения заболевания. А также требует дополнительного более детального изучения, сопоставления с результатами содержания IL-6 в периферической крови.

Процитировать:

Норка А.О., Воробьев С.В., Кузнецова Р.Н., Лапин С.В., Коробова З.Р., Монашенко Д.Н., Тотолян А.А. Роль IL-6 в иммунопатогенезе ушиба головного мозга различной степени тяжести. Медицинская иммунология. 2023;25(5):1219-1224. https://doi.org/10.15789/1563-0625-ROI-2805

Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q (5q-СМА) — аутосомно-рецессивное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся потерей двигательных нейронов в передних рогах спинного мозга. С 2023 г. СМА включена в обязательный неонатальный скрининг на территории Российской Федерации. Неонатальный скрининговый тест на 5q-СМА должен выявлять все типы гомозиготной потери гена SMN1. Целью исследования была сравнительная оценка возможности определения гомозиготной потери экзона 7 гена SMN1 с помощью теста на основе ПЦР-РВ с методом MLPA у пациентов с 5q-СМА, а также c различными изменениями числа копий гена SMN1. С помощью набора было проанализировано 206 образцов ДНК (группа 1), выделенных и очищенных из цельной крови, и 135 образцов ДНК (группа 2), выделенных и очищенных из сухих пятен крови, с известным количеством копий генов SMN1 и SMN2. Количество копий генов SMN1 и SMN2 определяли методом MLPA, который был выбран в качестве референсного метода. Показано, что набор обнаруживает гомозиготную потерю гена SMN1 во всех образцах, у которых подтверждена гомозиготная потеря гена SMN1 с помощью MLPA (группа 1: n = 67; 33%; группа 2: n = 19; 14%). В то же время во всех образцах с 1–3 копиями гена SMN1 результаты набора были отрицательными (группа 1: n = 139; 67%; группа 2: n = 116; 86%). Набор демонстрирует высокую эффективность и позволяет обнаруживать все возможные молекулярные формы гомозиготной потери гена SMN1 как в образцах ДНК, выделенных из цельной крови, так и из сухих пятен крови.

Процитировать:

Назаров В.Д., Черебилло К.К., Лапин С.В., Сидоренко Д.В., Девяткина Е.А., Мусонова А.К. и др. Детекция различных форм потери гена SMN1 с помощью набора для ПЦР-РВ. Вестник РГМУ. 2023; (3): 23–30. DOI: 10.24075/vrgmu.2023.025

Цель – обобщить современные представления о молекулярных механизмах синтеза и абсорбции желчных кислот (ЖК), нарушении их всасывания и рецептор-зависимой сигнализации, а также влиянии микробиоты кишечника на метаболизм ЖК при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК).

Основные положения. Мальабсорбция ЖК – один из значимых механизмов в развитии диарейного синдрома при ВЗК. Она может быть обусловлена различной патологией подвздошной кишки: терминальным илеитом, илеоколитом или илеоцекальной резекцией при болезни Крона и илеоанальным резервуаром при язвенном колите. Молекулярные механизмы нарушения всасывания ЖК при ВЗК связаны с дефектом захвата ЖК апикальным натрий-зависимым транспортером (англ. apical sodium-dependent bile acid transporter, ASBT), а также снижением экспрессии прегнанового (англ. pregnane X receptor, PXR) и фарнезоидного (англ. farnesoid X receptor, FXR) Х рецепторов, активация глюкокортикоидами которых приводит к увеличению реабсорбции ЖК в подвздошной кишке и уменьшению хологенного компонента диареи. Метаболический профиль люминальных ЖК при ВЗК характеризуется повышенным содержанием конъюгированных и 3-ОН-сульфатированных ЖК и сниженной концентрацией вторичных ЖК. Уменьшение относительной численности семейств Lachnospiraceae и Oscillospiraceae у пациентов с ВЗК приводит к снижению эффективности микробной биотрансформации ЖК. Изменение метаболического профиля ЖК при ВЗК влияет на микробиоту кишечника, а нарушение взаимодействия с FXR, PXR, G-белок-связанным мембранным рецептором ЖК (англ. G protein-coupled bile acid receptor 1, GPBAR1), ретиноид-связанными орфанными рецепторами (англ. retinoid-related orphan receptors, RORs) и рецептором витамина D (англ. vitamin D receptor, VDR) обусловливает провоспалительный ответ и повышение проницаемости кишечника, бактериальную транслокацию и прогрессирование ВЗК. Метаболизм ЖК при первичном склерозирующем холангите (ПСХ), ассоциированном с ВЗК (ПСХ-ВЗК), характеризуется существенным снижением люминального пула ЖК, а состав микробиоты – увеличением относительного количества рода Fusobacterium и Ruminococcus, и уменьшением – Veillonella, Dorea, Blautia, Lachnospira и Roseburia.

Заключение. Нарушение синергического взаимодействия ЖК и микробиоты кишечника приводит к нарушению лиганд-рецепторного взаимодействия и метаболической трансформации ЖК, что способствует активации иммунной системы, формированию порочного круга хронического воспаления и прогрессированию ВЗК. Дальнейшее изучение взаимовлияния микробиоты кишечника, метаболизма и рецепторной сигнализации ЖК может способствовать разработке новых методов диагностики и лечения ВЗК.

Процитировать:

Кузнецова Д.А., Лапин С.В., Губонина И.В. Нарушение метаболизма желчных кислот при воспалительных заболеваниях кишечника // Альманах клинической медицины. - 2023. - Т. 51. - №1. - C. 1-13. doi: 10.18786/2072-0505-2023-51-007

Введение. Периоперационная химиотерапия по схеме FLOT улучшает прогноз у пациентов с местно-распространенным раком желудка (РЖ). Однако более чем в 50 % случаев новообразование нечувствительно к данной терапии, что, в свою очередь, обусловливает токсичность и отсрочку оперативного вмешательства. Определение молекулярно-генетических предикторов ответа на химиотерапию в режиме FLOT является важной задачей, поскольку позволит оптимизировать подходы к лечению пациентов с местно-распространенным резектабельным РЖ.

Цель исследования – оценка клинико-морфологических особенностей микросателлитной нестабильности, амплификации гена HER2, изменения копийности генов, а также их взаимосвязи с ответом на периоперационную химиотерапию в режиме FLOT у больных местно-распространенным РЖ.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование включены 185 пациентов, у которых исследован статус HER2 и микросателлитной нестабильности. Из них 45 пациентов с РЖ T2–4N1–2M0, которым проведены субтотальная резекция желудка или гастрэктомия с лимфаденэктомией D2 и химиотерапия в режиме FLOT. Определение микросателлитной нестабильности проводилось путем фрагментного анализа, амплификации гена HER2 методом флуоресцентной гибридизации in situ (fluorescence in-situ hybridization, FISH). Также у 19 больныx проанализированы изменения копийности генов KRAS, FGFR1, FGFR2, EGFR, MET, MYC, CCND1 с использованием метода мультиплексной лигазозависимой амплификации зондов (multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA).

Результаты. Микросателлитная нестабильность выявлена в 4,8 % (9/185) случаев РЖ. Показана ее взаимосвязь с пожилым возрастом (p = 0,005), низкой степенью дифференцировки (р = 0,011), наличием опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (р = 0,0004) и высоким предоперационным уровнем CA 72–4 (р = 0,025). Распространенность амплификации HER2 составила 7,5 % (14/185) и была ассоциирована с низкой степенью дифференцировки (p = 0,048) и метастазированием в регионарные лимфатические узлы (р = 0,037). У пациентов с HER2-положительным РЖ (HER2 – human epidermal growth factor receptor 2), получавших периоперационную химиотерапию в режиме FLOT (4/45), показатели выживаемости без прогрессирования были достоверно ниже, чем у больных с HER2-отрицательным РЖ: медиана составила 156 и 317 дней соответственно (отношение рисков 0,49; 95 % доверительный интервал 0,16–1,47; p = 0,0006). У больных с амплификацией KRAS (3/19) эти показатели были достоверно ниже по сравнению с больными с ее отсутствием: медиана составила 98 и 327 дней соответственно (отношение рисков 0,29; 95 % доверительный интервал 0,07–1,19; p <0,0001).

Заключение. Амплификации HER2 и KRAS могут служить перспективными маркерами ответа у пациентов с местнораспространенным РЖ при проведении периоперационной химиотерапии по схеме FLOT.

Процитировать:

Оганян К.А., Мусаелян А.А., Лапин С.В., Купенская Т.В., Свечкова А.А., Беляев М.А., Захаренко А.А., Орлов С.В. Молекулярные маркеры ответа на периоперационную химиотерапию при местно-распространенном раке желудка. Успехи молекулярной онкологии. 2023;10(1):40-48. https://doi.org/10.17650/2313-805X-2023-10-1-40-48

Пролиферация и гиперактивация В-лимфоцитов в слюнных железах – особенность первичного синдрома Шегрена (ПСШ). Выявление в слюне синтезируемых B-лимфоцитами белков может иметь значение в диагностике этого заболевания.

Цель исследования – оценка диагностической значимости определения концентрации свободных легких цепей иммуноглобулинов (СЛЦ) в слюне у больных с ПСШ.

Материал и методы. В одномоментное исследование включено 24 пациента с ПСШ в возрасте старше 18 лет. Диагноз ПСШ установлен согласно классификационным критериям ACR/EULAR 2016 г. Контрольная группа состояла из 11 здоровых добровольцев. У обследованных измеряли показатели проницаемости гистогематического барьера слюнных желез для альбумина, СЛЦ. Количественное определение СЛЦ κ и λ в крови и слюне выполнялось методом иммуноферментного анализа. Проводилось иммуногистохимическое исследование биоптатов малых слюнных желез (МСЖ) с количественной оценкой CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD21+, CD68+, CD138+ клеток. Для сравнения количественных признаков использовался U-критерий Манна–Уитни. Выявление диагностических порогов концентраций СЛЦ в слюне для диагностики ПСШ осуществлялось методом ROC-анализа. Строилась кривая операционной характеристики, рассчитывались площадь под кривой, показатели диагностической специфичности, диагностической чувствительности, диагностической точности.

Результаты и обсуждение. Полученные значения соответствовали низкой проницаемости гистогематического барьера слюнных желез для альбумина и СЛЦ у пациентов с ПСШ и здоровых лиц. Медианы концентраций СЛЦ κ и λ в слюне больных с ПСШ и здоровых добровольцев составляли 1,08 [0,58; 1,91], 1,038 [0,55; 2,03] мг/л и 0,36 [0,32; 0,54], 0,35 [0,21; 0,52] мг/л соответственно. Концентрация СЛЦ в слюне больных ПСШ была статистически значимо больше, чем в контрольной группе (p<0,01). Количество СЛЦ κ и λ в слюне коррелировало со скоростью нестимулированной саливации: rs=-0,483 (p=0,02), rs=-0,491 (p=0,017) соответственно. Выявлена связь между концентрацией λ-цепей в слюне и удельным количеством CD138+ клеток: rs=0,733 (p=0,025). Статистически значимых корреляций между концентрацией λ-цепей и числом мононуклеарных клеток МСЖ не установлено. На основании результатов ROC-анализа определены диагностические пороги концентраций СЛЦ в слюне больных ПСШ. Концентрациям СЛЦ κ- и λ-типов в слюне 0,56 и 0,68 мг/л соответствуют значения площади под кривой 0,84 (95% доверительный интервал, ДИ 0,69–0,98) и 0,83 (95% ДИ 0,71–0,97), чувствительность 79,2% (95% ДИ 59,5–90,8) и 75% (95% ДИ 55,1–88), специфичность 81,8% (95% ДИ 52,3–96,8) и 90,9% (95% ДИ 62,3–99,5) соответственно. Проводилось сравнение концентраций СЛЦ в слюне у больных с ПСШ, получающих и не получающих глюкокортикоиды (ГК). Группы статистически значимо не различались по клинико-лабораторным параметрам. Медиана суточной дозы ГК в пересчете на преднизолон – 10 [5; 10] мг. Значимых различий между концентрациями СЛЦ в слюне у пациентов этих групп не обнаружено.

Заключение. Фиксируемые в слюне СЛЦ наиболее вероятно продуцируются локализованными в строме слюнных желез клетками. Определение концентрации СЛЦ в слюне может быть предложено в качестве диагностического теста для выявления ПСШ. Концентрация свободных κ-цепей в слюне может рассматриваться как суррогатный маркер доброкачественной B-клеточной пролиферации в МСЖ. Терапия низкими и средними дозами ГК при ПСШ не влияет на концентрацию СЛЦ в слюне.

Дефицит железа имеется у 1/3 популяции и является основной причиной анемии во всех регионах мира. У пациентов пожилого возраста дефицит железа обусловливает 30% анемий. Диагностический алгоритм у больных старших возрастных групп включает исследование феррокинетики и поиск причины дефицита железа, главной из которых являются оккультные кровопотери из желудочно-кишечного тракта и снижение абсорбции железа. Для лечения используются препараты железа внутрь и парентерально под контролем клинического анализа крови и параметр овферрокинетики.

Процитировать:

Богданов А.Н., Волошин С.В., Лапин С.В., Кустовский Н.В., Бедрина Н.С. Диагностика и лечение дефицита железа в пожилом возрасте // Университетский терапевтический вестник. 2023. Т. 5. № 3. С. 50–58.

Аутоиммунная сенсоневральная тугоухость (АиСНТ) — редкое слуховое расстройство, характеризующееся быстро прогрессирующим двусторонним снижением слуха и положительным клиническим результатом лечения кортикостероидами и цитостатиками. Распространенность заболевания во взрослой популяции составляет менее 1% среди всех случаев подострой и хронической сенсоневральной тугоухости (точные данные неизвестны), еще реже оно встречается у детей. АиСНТ может быть первичной (изолированной, органоспецифической) или вторичной (проявлением другого системного аутоиммунного заболевания). В основе патогенеза АиСНТ лежит пролиферация аутоагрессивных Т-клеток и патологическая выработка аутоантител к белковым структурам внутреннего уха, что приводит к поражению различных отделов улитки (возможно, и вышележащих отделов слуховой системы), реже — вестибулярного отдела лабиринта. Патоморфологически заболевание наиболее часто представлено кохлеарным васкулитом с дегенерацией сосудистой полоски, повреждением волосковых клеток и клеток спирального ганглия, эндолимфатическим гидропсом. В 50% случаев результатом аутоиммунного воспаления могут быть фиброзирование и/или оссификация спирального канала улитки. Наиболее характерными симптомами АиСНТ в любом возрасте являются эпизоды внезапного прогрессирования тугоухости, флуктуация порогов слуха и двустороннее, чаще асимметричное поражение. В статье изложены современные представления об особенностях клинико-аудиологических проявлений АиСНТ, возможностях диагностики и лечения заболевания, освещаются существующие подходы к реабилитации. Наряду с данными литературы приведены два собственных клинических наблюдения чрезвычайно редко встречающейся АиСНТ у детей.

Процитировать:

Савенко И.В., Бобошко М.Ю., Гарбарук Е.С., Назаров В.Д., Ткаченко О.Ю., Лапин С.В. Аутоиммунная тугоухость и вероятность ее формирования в детском возрасте: обзор литературы и собственные наблюдения. Вестник оториноларингологии. 2023;88(1):77‑84. doi: 10.17116/otorino20228801177

Currently, multiple studies have indicated that CD8+ T lymphocytes play a role in causing damage to the exocrine glands through acinar injury in primary Sjögren’s syndrome (pSS). The aim of this research was to assess the imbalance of circulating CD8+ T cell subsets. We analyzed blood samples from 34 pSS patients and 34 healthy individuals as controls. We used flow cytometry to enumerate CD8+ T cell maturation stages, using as markers CD62L, CD28, CD27, CD4, CD8, CD3, CD45RA and CD45. For immunophenotyping of ‘polarized’ CD8+ T cell subsets, we used the following monoclonal antibodies: CXCR5, CCR6, CXCR3 and CCR4. The findings revealed that both the relative and absolute numbers of ‘naïve’ CD8+ T cells were higher in pSS patients compared to the healthy volunteers. Conversely, the proportions of effector memory CD8+ T cells were notably lower. Furthermore, our data suggested that among patients with pSS, the levels of cytotoxic Tc1 CD8+ T cells were reduced, while the frequencies of regulatory cytokine-producing Tc2 and Tc17 CD8+ T cells were significantly elevated. Simultaneously, the Tc1 cell subsets displayed a negative correlation with immunoglobulin G, rheumatoid factor, the Schirmer test and unstimulated saliva flow. On the other hand, the Tc2 cell subsets exhibited a positive correlation with these parameters. In summary, our study indicated that immune dysfunction within CD8+ T cells, including alterations in Tc1 cells, plays a significant role in the development of pSS.

Процитировать:

Kudryavtsev I, Benevolenskaya S, Serebriakova M, Grigor'yeva I, Kuvardin E, Rubinstein A, Golovkin A, Kalinina O, Zaikova E, Lapin S, Maslyanskiy A. Circulating CD8+ T Cell Subsets in Primary Sjögren's Syndrome. Biomedicines. 2023 Oct 13;11(10):2778. doi: 10.3390/biomedicines11102778 . PMID: 37893153; PMCID: PMC10604770.

Introduction: Pathogenesis of many autoimmune diseases is mainly promoted by poorly regulated and/or wrong targeted immune response to pathogens including M. tuberculosis. Autoimmunity is one of the processes with are characteristics of

tuberculosis (Tbc). The aim was to determine the autoimmune clinical and immunological features in patients with pulmonary Tbc.

Materials and methods: A prospective comparative study was performed in 2017 – 2019 with the inclusion of 46 patients with Tbc. The trigger factors and clinical manifestations, autoantibodies, peripheral blood B cell subsets were stained with fluorochrome-conjugated monoclonal  ntibodies. 40 healthy volunteers in the control group, were matched for age with no chronic diseases, contacts with TB patients and changes in their laboratory parameters. A statistical analysis was done with GraphPad Prism 6, Statistica 10 (Statsoft) and MedCalc – version 18.2.1 values. 

Results: There were no significant ASIA triggers in Tbc patients and control group. 21.1% of Tbc patients had a high level of a rheumatoid factor and in 47.4%  complement system factor C3 was high; anti-MCV was detected in 60.7% of Tbc patients. Relative and absolute frequencies of “naïve” Bm1 cells and eBm5 were significantly decreased and activated pre-germinal-center Bm2’ cells were significantly increased in Tbc patients. The CD24++CD38++ B cells were increased in Tbc vs control group (10.25% vs 5.42%), p < 0.001, and 19 cell/1mL (10; 290 vs 11 cell/1mL (6; 20), p = 0.029, respectively). The frequency of CXCR3+CCR4–Tfh1 cells was significantly lower in Tbc vs control one (26.52% vs. 31.00%, p = 0.004), while CXCR3–CCR4+ Tfh2 cells were increased in Tbc (20.31% vs. controls (16.56%, p = 0.030). The absolute numbers of Tfh1 cells were decreased in the Tbc vs. control (24 cell/1mL vs. 37 cell/1mL p = 0.005).

Conclusion: The results of our study showed that the detection of a rheumatoid factor, the components of complement system and anti-MCV in complex with alterations in B cells and follicular Th cell subsets may indicate a presence of autoimmunity in the pathogenesis of tuberculosis, but they are not specific. The indicators of autoimmune-related provide new opportunities in the Tbc treatment.

Цитировать:

Starshinova A, Malkova A, Zinchenko Y, Kudryavtsev I, Serebriakova M, Akisheva T, Lapin S, Mazing A, Kudlay D, Glushkova A, Yablonskiy P, Shoenfeld Y. Identification of autoimmune markers in pulmonary tuberculosis. Front Immunol. 2023 Jan 25;13:1059714. doi: 10.3389/fimmu.2022.1059714.  PMID: 36761174; PMCID: PMC9905676.

Криоглобулинемия (КГМ) - патологическое состояние, которое может развиваться у больных хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС) и/или ВИЧ.

Цель исследования - изучение частоты выявления смешанной КГМ и ее значения в развитии клинических внепеченочных проявлений (артралгий, кожных проявлений васкулита, полиневропатии) у больных хроническим гепатитом С и при коинфекции хронический гепатит С/ВИЧ-инфекция.

Материал и методы. В выборочное нерандомизированное амбулаторное исследование включен 331 пациент (254 с ВГС-инфекцией и 77 с коинфекцией ВГС/ВИЧ). Пациенты обследованы на КГМ и ревматоидный фактор, у 74 человек изучена клональность криоглобулинов.

Результаты. КГМ была выявлена в 167 (51%) случаях [95% доверительный интервал (ДИ) 45-56]. Среди пациентов с ВГС и коинфекцией ВГС/ВИЧ не выявлено статистически значимых различий в частоте КГМ: 49% (95% ДИ 43-55) против 55% (95% ДИ 44-65), χ²=0,672, р=0,412. Наличие криоглобулинов коррелировало с выявлением ревматоидного фактора как при 37 °С (φ=0,435, р<0,001), так и при 4 °С (φ=0,377, р<0,001). В основном наблюдали низкие (1-4%) или умеренные (5-9%) уровни криокрита. В большинстве случаев выявлена КГМ III типа - 81% (95% ДИ 71-88), n=60/74; реже II типа - 19% (95% ДИ 12-29), n=14/74; I тип не зафиксирован. Среди пациентов со II типом КГМ IgM-κ был определен в 86% случаев (95% ДИ 60-96) (n=12/14). У инфицированных ВГС с КГМ была статистически значимо выше, чем у больных без КГМ, частота артралгий (63 против 21%, р<0,001), кожных проявлений васкулита (38 против 2%, р<0,001), триады Мельтцера (30 против 2%, р<0,001) и полиневропатии (25 против 2%, р<0,001). У инфицированных ВГС/ВИЧ с КГМ также была значимо выше, чем у больных без КГМ, частота встречаемости артралгий (62 против 26%, р=0,001), триады Мельтцера (19 против 3%, р=0,028) и полиневропатии (29 против 3%, р=0,003), а частота кожных проявлений васкулита статистически не различалась (29 против 20%, р=0,385). Анализ данных пациентов с КГМ не выявил статистически значимой разницы между группами ВГС и ВГС/ВИЧ-инфицированных по частоте встречаемости артралгий (р=0,881), кожных проявлений васкулита (р=0,290), в том числе в составе триады Мельтцера (р=0,154), полиневропатии (р=0,629).

Заключение. В половине случаев инфицирования ВГС и ВГС/ВИЧ можно выявить КГМ, носящую в основном поликлональный характер, моноклональный компонент в случаях его появления в 86% случаев представлен IgM-κ. Развитие клинических внепеченочных проявлений (артралгий, кожных проявлений васкулита, полиневропатии) у больных хронической ВГС- и ВГС/ВИЧ-инфекцией чаще происходит в случае КГМ. Частота развития изученных клинических внепеченочных проявлений у больных с КГМ и ВГС-инфекцией не зависит от коинфицирования ВИЧ.

Процитировать:
Дунаева Н.В., Мазинг А.В., Лапин С.В., Гусев Д.А. Частота регистрации смешанной криоглобулинемии и ее значение в развитии внепеченочных проявлений при хроническом гепатите С и при коинфекции хронический гепатит С/ВИЧ-инфекция // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 2. С. 69-76. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-2-69-76

Диагностика синдрома Жильбера основывается на выявлении гомозиготного носительства дополнительного TA-повтора в промоторе гена UGT1A1, приводящего к снижению активности фермента уридиндифосфат-глюкуронозил
трансферазы (УДФ-ГТ). В Российской Федерации не было проведено крупных исследований, посвященных распространённости носительства синдрома Жильбера, а также биохимическому и молекулярному профилю таких пациентов. Целью исследования является оценка биохимических и молекулярно-генетических показателей у пациентов с синдромом Жильбера. В исследование включены 124 здоровых добровольца (1-я группа) и 5650 пациентов с анамнестическими, клиническими и биохимическими признаками синдрома Жильбера (2-я группа). Для всех участников было определено число TA-повторов в промоторной области гена UGT1A1 с помощью фрагментного анализа. Для 299 пациентов из 2-й группы были проанализированы следующие биохимические показатели: уровень билирубина и его фракций, АСТ, АЛТ, холестерин и ЛПНП. В 1-й группе частота встречаемости генотипа (ТА) 6 /(ТА)6 составила 39,52%, (ТА)6 /(ТА)7 – 53,23%, (ТА)7/(ТА)7 – 7,26%, редких форм не обнаружено. Во 2-й группе частота встречаемости генотипа (ТА)6 /(ТА)6 составила 6,04%, (ТА)6/ (ТА)7 – 20,05%, (ТА)7/(ТА)7 – 73,7%, редких аллелей - 0,2%, среди которых (ТА) 5 /(ТА)6 , (ТА)5 /(ТА)7, (ТА)6 /(ТА)8 и (ТА)7/(ТА)8, а также новый, не описанный в литературе генотип - (ТА)7/(ТА)9 . Было выявлено значимое повышение уровня общего билирубина и его фракций при сравнении генотипа синдрома Жильбера (ТА)7/(ТА)7 с референсным генотипом (ТА)6 /(ТА)6 и генотипом (ТА)6 /(ТА)7. Было продемонстрировано значимое повышение уровня общего билирубина у носителей большего количества TA-повторов. Статистически значимой разницы концентрации АЛТ, АСТ, холестерина, ЛПНП между подгруппами выявлено не было. Увеличение TA-повторов гена UGT1A1 сопряжено с повышением общего билирубина и его непрямой фракции, в том числе при носительстве редких аллельных вариантов (TA≤5, TA≥8). Влияния генотипа UGT1A1 на активность АЛС и АСТ, а также на липидный профиль продемонстрировано не было.

Процитировать:
Сидоренко Д.В., Назаров В.Д., Волникова Е.Г., Кондрашева Е.А., Пешкова Н.Г., Ковалева И.С., Кокорина О.С., Сватковская И.Б., Лапин С.В. Зависимость биохимических показателей крови от различных генотипов гена UGT1A1, ассоциированного с синдромом Жильбера. Клиническая лабораторная диагностика. 2022; 67(2).

Актуальность. Весомый вклад в патогенез ревматоидного артрита (РА) вносит эндотелиальная дисфункция (ЭД), которая в большей степени зависит от состояния эндотелиального гликокаликса (ЭГК). Поскольку истончение ЭГК является независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений, важно определение факторов риска (ФР), в наибольшей степени влияющих на ЭГК при РА.

Цель исследования — изучить связь между состоянием эндотелия и ФР неблагоприятного течения РА и сердечнососудистых заболеваний.

Материалы и методы. В исследовании участвовали 103 пациента в возрасте от 18 до 69 лет обоего пола с активным РА. Для оценки состояния ЭГК использовался темнопольный видеомикроскоп, позволяющий в микроциркуляторном русле оценивать глубину погружения эритроцитов в толщу ЭГК (PBR), плотность сосудов (VMD) и количество эритроцитов в них (RBC Filling). Увеличение PBR указывает на истончение ЭГК и является маркером ЭД. Снижение RBC Filling и VMD отражает уменьшение числа функционирующих сосудов. В качестве лабораторного маркера повреждения ЭГК проводили оценку циркулирующего синдекана1 (Sdc1). В результате двухэтапного кластерного анализа, основываясь на показателях темнопольной микроскопии, в структуре исследуемой совокупности были выделены два кластера, которые сравнивались по ФР неблагоприятного течения РА и сердечно-сосудистому риску (ССР).

Результаты. Пациенты, принадлежащие к кластеру 1, имели более тонкий ЭГК (высокое PBR), низкую перфузию (низкое RBC Filling) и плотность (низкое VMD) сосудов микроциркуляторного русла, а также более высокий уровень Sdc1, что указывает на выраженное нарушение микроциркуляции в данном кластере. Среди исследуемых ФР неблагоприятного течения РА и ССР кластер 1 отличался лишь более низкой частотой приема базисной противовоспалительной терапии (БПВП), что в дальнейшем повышало необходимость ее коррекции в 3,6 раза.

Заключение. Отсутствие приема БПВП вносит наибольший вклад в повреждение ЭГК и нарушение микроциркуляции у пациентов с активным РА, по сравнению с другими ФР неблагоприятного течения РА и ССР. Выявленные изменения подтверждают тесную связь нарушения состояния эндотелия с патогенезом заболевания и определяют ведущую роль БПВП в лечении РА.

Процитировать:
Шиманьски Д.А., Нестерович И.И., Инамова О.В., Лапин С.В., Галкина О.В., Левыкина Е.Н., Трофимов В.И., Власов Т.Д. Анализ клинико-анамнестических факторов, влияющих на состояние эндотелиального гликокаликса, у пациентов с активным ревматоидным артритом. Артериальная гипертензия. 2022;28(2):188-197. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2022-28-2-188-197

Введение. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) вносит существенный вклад в патогенез ревматоидного артрита (РА), однако изменение вазомоторной функции (ВФ) при снижении активности заболевания изучено недостаточно. Цель – изучить особенности изменения ВФ у пациентов с РА на фоне снижения активности заболевания, а также уточнить роль серологического профиля и наличия артериальной гипертензии (АГ) в формировании вазомоторной дисфункции.

Материалы и методы. В исследовании приняли участие 94 пациента (74 – исследуемая группа, 20 – группа сравнения). В продольное исследование вошли 48 пациентов с межвизитным интервалом 10 дней. На фоне назначенной противовоспалительной терапии снижалась активность РА. Всем пациентам выполнялась лазерная допплеровская флоуметрия с функциональными пробами (ФП) для изучения ВФ, оценивалась напряженность окислительного фосфорилирования (НОФ), уровни ревматоидного фактора, антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и титр антинуклеарного фактора.

Результаты. Выявлены корреляции АЦЦП с эндотелиальной (ЭС), нейрогенной (НС) и сердечной (СС) составляющими амплитудно-частотного спектра. На фоне снижения активности РА наблюдалось увеличение СС и снижение общего тонуса резистивных сосудов (ОТРС), отмечалась тенденция к улучшению параметров постокклюзионной гиперемии (статистически не значимо), увеличивалась длительность и площадь реакции после ионофореза ацетилхолина, снижалась НОФ. Наличие АГ уменьшало выраженность ЭС и НС, ухудшало постокклюзионную гиперемию и было ассоциировано с наличием факторов неблагоприятного течения РА.

Заключение. Весомый вклад в вазомоторную дисфункцию при РА вносят активность заболевания, уровень АЦЦП и наличие АГ. При этом АГ можно рассматривать в качестве суррогатного маркера неблагоприятного течения РА. Эндотелийзависимая регуляция кровотока, оцениваемая в ФП, и НОФ тесно взаимосвязаны с активностью заболевания. Снижение активности РА сопровождалось уменьшением ОТРС, подтверждающим ведущую роль вазоконстрикции в формировании паттерна ЭД, выраженность которой в бóльшей степени будет зависеть от активности заболевания.

Процитировать:
Шиманьски Д.А., Нестерович И.И., Инамова О.В., Лапин С.В., Галкина О.В., Левыкина Е.Н., Трофимов В.И., Власов Т.Д. Оценка вазомоторной дисфункции у пациентов с ревматоидным артритом на фоне снижения активности заболевания: проспективное исследование. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2022;21(1):18-26. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2022-21-1-18-26

Background: Adult-onset Still’s disease (AOSD) is a rare systemic autoinflammatory disorder with unknown etiology. The main problem for rheumatologists is a lack of generally accepted methods for assessing AOSD activity.

Objectives: To compare the usefulness of traditional and novel biomarkers for assessing the AOSD activity.

Methods: The cross-sectional study included 27 patients over the age of 18 with a relapse of AOSD who were examined at the Almazov National Medical Research Centre from 2018 to 2021. All patients fulfilled the AOSD classification criteria by Yamaguchi. Clinical manifestations were scored in a Pouchot AOSD activity score. The serum concentrations of IL-1, IL-6, IL-18, ferritin, calgranulin, procalcitonin and the level of glycosylated ferritin (GF) were examined. Standard commercial reagents were used for detection clinical analysis of blood, C-reactive protein (CRP) and aminotransferases. Statistical analysis was performed using the licensed statistical applications Statistica 10.0 for Windows (StatSoft Inc., USA), and Prisma GraphPad 8.0 (GraphPad Software, USA). Results were expressed as median (25th–75th percentile) and analysed for statistical significance using nonparametric tests. For quantitative features comparison, the Mann–Whitney U test was used. The correlation coefficient was obtained by nonparametric Spearman’s rank correlation test. P values < 0.05 were considered statistically significant. Data from commercial test systems are taken as the basis for normal biomarker indicators. 

Results: Clinical data were available from 27 patients with AOSD (6 male and 21 female). The median age was 41.3 [26;50]. The median Pouchot activity score was 6 [4.5;7]. The course of AOSD was monocyclic in 1 patient, polycyclic in 23, and chronic in 3. Elevated leukocyte count > 10,000/μl was detected in 17 patients (63%), 9 patients (33%) had an elevated leukocyte count > 15,000/μl. An increase in biomarkers was detected in most patients: calgranulin was increased in 24 out of 26 patients (92.3%), ferritin was increased and GF was decreased in 21 out of 25 patients (84%). Among those 25 patients, the decrease in GF was less than 20% in 13 patients (52%). IL-18 increased in 17 patients (63%), IL-6 increased in 22 patients (81.5%), and procalcitonin increased in 16 out of 26 patients (61.6%). The median of procalcitonin concentration was 0.08 [0.01; 30.1]. No increase in IL-1 beta was detected. A correlation analysis revealed a direct relationship between the concentration of IL-18, ferritin and the Pouchot system score. An inverse relationship existed between these indicators and the level of GF (rs=0.803, p=0.001) and between calgranulin and IL-6 (rs=0.46, p=0.02). It was noted that the younger the age of the patients, the higher the concentration of IL-18 (rs=-0.449, p=0.019). 

Conclusion: The most promising additional laboratory biomarkers for assessing AOSD activity are calprotectin, IL-18, and ferritin. Despite a slight increase in procalcitonin as one of the indicators of the acute phase of inflammation, it remains an effective biomarker of sepsis; however, it is recommended to focus on threshold concentrations above 0.5.

Процитировать:

Myachikova V. , Kuvardin E. , Zotkina K. , Tkachenko O. , Lapin S. , Maslyanskiy A. Usefulness of traditional and novel biomarkers for evaluation of adult-onset Still’s disease activity. Annals of the Rheumatic Diseases 81(Suppl 1):1010.1-1010, June 2022. DOI:10.1136/annrheumdis-2022-eular.2645

Аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми гемолизинами (ХАГА) опосредуется антителами класса M к I(i)-антигенам эритроцитов. Связь с антигеном происходит при низкой температуре, но может происходить и при температуре тела. Заболевание может быть первичным - болезнь холодовых агглютининов (БХА) и вторичным - синдром холодовой агглютинации (СХА). ХАГА отличает от других типов гемолиза плохой ответ на терапию, но, преимущественно, доброкачественное течение. У 10% больных с аутоиммунным гемолизом выявляются одновременно тепловые и холодовые антитела. 

Цель: Оценить частоту ХАГА в структуре гемолитических анемий, а также профиль антиэритроцитарных антител, показания и эффективность терапии у госпитализированных больных.

Введение. Наличие эндотелиальной дисфункции способствует прогрессированию ревматоидного артрита (РА) и развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Однако особенности микроциркуляции при сочетании РА с гипертонической болезнью (ГБ) изучены недостаточно.

Цель – уточнить вклад сопутствующей ГБ в формировании микроциркуляторных нарушений у пациентов с РА.

Материалы и методы. В наблюдательном исследовании приняло участие 123 пациента обоего пола от 18 до 72 лет (103 – исследуемая группа с верифицированным РА, 23 – группа контроля, представляющая относительно здоровых добровольцев). При этом ГБ встречалась у 55,3 % пациентов. Для оценки вазомоторной функции выполнялась лазерная допплеровская флоуметрия. Изучали как исходные показатели перфузии с расчетом амплитудно-частотного спектра, так и проводили окклюзионную пробу и пробу с ионофорезом ацетилхолина.

Результаты. Пациенты с сопутствующей ГБ на фоне РА имели более выраженное снижение амплитуд эндотелиального (р=0,036) и нейрогенного (НК) (р=0,005) компонентов спектра, увеличение дыхательной модуляции (ДМ) (р=0,002), а также снижение резерва капиллярного кровотока (р=0,010) и укорочение времени до полувосстановления перфузии (р=0,042) в окклюзионной пробе. Однако значимых различий между группами по показателям пробы с ионофорезом ацетилхолина выявлено не было (р≥0,05). Установлена взаимосвязь амплитуды ДМ с сердечно-сосудистым риском (ССР) по SCORE (ρ=0,269; р=0,022), а также с систолическим (ρ=0,324; р=0,005) и диастолическим (ρ=0,234; р=0,045) артериальным давлением. Оценка амплитуды ДМ предсказывала наличие сопутствующей ГБ с чувствительностью 72,5 % и специфичностью 75 % (р=0,001).

Заключение. Наличие сопутствующей ГБ на фоне РА было связано с более выраженной вазомоторной дисфункцией, а также с наличием венулярной гипертензии (ВГ), являющейся патогенетическим звеном ГБ. При этом увеличение амплитуды ДМ, отражающей ВГ, позволяет использовать ее в качестве раннего дополнительного прогностического маркера наличия сопутствующей ГБ и повышенного ССР у пациентов с РА.

Процитировать:
Шиманьски Д.А., Нестерович И.И., Инамова О.В., Лапин С.В., Холопова И.В., Блинова Т.В., Мазинг А.В., Галкина О.В., Анпилова А.О., Трофимов В.И., Власов Т.Д. Влияние гипертонической болезни на микроциркуляторные нарушения у пациентов с ревматоидным артритом. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2022;21(2):26-36. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2022-21-2-26-36

Вторичный гемофагоцитарный синдром (ВГФС) - реакция гипервоспаления, которая сопровождается лихорадкой, цитопенией, полиорганной недостаточностью. к возможным причинам ВГФС относится лейшманиоз. представлено клиническое наблюдение пациентки 30 лет с висцеральным лейшманиозом. Через 1,5 мес после возвращения из Испании у пациентки появилась гектическая ежедневная лихорадка до 40 °С. при обследовании выявлены панцитопения, цитолитический синдром, гиперферритинемия и гипертриглицеридемия, иммуноглобулины класса G к капсидным антигенам вируса эпштейна-Барр, увеличение размеров печени и селезенки. На основании критериев HLH-2004 и H-Score диагностирован ВГФС, предположительно ассоциированный с вирусом эпштейна-Барр. Начато иммуносупрессивное лечение дексаметазоном, циклоспорином А и этопозидом на основе программы HLH-2004. достигнуты апирексия, уменьшение спленомегалии и разрешение цитолиза. Через 20 дней после начала химиотерапии возобновилась лихорадка и повторно отмечено увеличение селезенки. Выполнена диагностическая спленэктомия. при морфологическом анализе биоптата удаленной селезенки выявлены лейшмании. после терапии амфотерицином В наступило выздоровление.

Сложности лабораторной диагностики, нетипичный возраст больной стали основными причинами длительного диагностического поиска висцерального лейшманиоза. цитостатическая иммуносупрессивная терапия позволила временно купировать проявления ВГФС.

Процитировать:
Потапенко В.Г., Антонов М.М., Виноградова Н.В., Догужиева Е.В., Карев В.Е., Карамурзин Е.С., Каченя Г.В., Климович А.В., Козлов С.С., Криволапов Ю.А., Лапин С.В., Первакова М.Ю., Потихонова Н.А., Федуняк И.П., Медведева Н.В. Вторичный гемофагоцитарный синдром как осложнение висцерального лейшманиоза: клиническое наблюдение. Онкогематология. 2022;17(3):89-97. https://doi.org/10.17650/1818-8346-2022-17-3-89-97

Введение. Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q (5q‑СМА) представляет собой одно из наиболее распространенных нервно‑мышечных заболеваний, в основе которого лежат аберрации гена SMN1. Несмотря на то, что в большинстве исследований говорят о «делеции» SMN1 как о самой распространенной причине 5q‑СМА, потеря гена связана как с классическими делециями, так и с конверсией SMN1 и SMN2, а также с образованием химерных структур. На сегодняшний день недостаточно данных о распространенности того или иного типа потери SMN1. Однако разные виды мутаций могут оказывать различное влияние на клиническую картину и эффективность терапии. Более глубокое изучение строения генов позволит определить предикторы ответа на терапию и приблизиться к пониманию причин нестабильности региона SMN.

Цель исследования – изучить особенности генетических аберраций, а также количество копий генов SMN1 и SMN2 при 5q‑СМА.

Материалы и методы. В исследовании приняло участие 703 пациента, для которых был проведен анализ количества копий SMN1 и SMN2 в Научно‑методическом центре Минздрава России по молекулярной медицине ФГБОУ ВО «Первый Санкт‑Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России за 2018–2021 гг. Анализ числа копий генов проводился методом мультиплексной амплификации лигированных проб (MLPA) с использованием набора SALSA MLPA P021 SMA (MRC Holland) в соответствии с инструкцией производителя.

Результаты. Среди 703 участников гомозиготная делеция SMN1 обнаружена у 167 (24 %), носительство делеции – у 76 (11 %), у оставшихся 460 (65 %) аберраций не выявлено. Среди пациентов с гомозиготной делецией выявлен 41 случай (24 %) истинной делеции. Также выявлены 11 (7 %) случаев частичной делеции с гомозиготной потерей 7‑го и гетерозиготной потерей 8‑го экзона SMN1. Наиболее распространенным типом аберраций являлась конверсия SMN1 в SMN2 (94 (56 %) случая), которая характеризуется гомозиготной потерей SMN1 и реципрокным увеличением числа копий SMN2. Кроме того, обнаружен 21 (13 %) случай формирования гибридных генов.

Выводы. Генетические аберрации при 5q‑СМА на сегодняшний день изучены недостаточно. Тем не менее полученные нами результаты сопоставимы с имеющимися данными мировой литературы. Дальнейшее исследование особенностей изменений SMN1 и SMN2 позволит пролить свет на причины и механизмы развития данного заболевания, а также приблизиться к поиску наиболее эффективных точек приложения терапии.

Процитировать:

Диль А.В., Назаров В.Д., Сидоренко Д.В., Лапин С.В., Эмануэль В.Л. Исследование особенностей генетических изменений гена SMN1 при спинальной мышечной атрофии 5q. Нервно-мышечные болезни. 2022;12(3):36-44. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2022-12-3-36-44

Background. Perioperative FLOT chemotherapy has improved the prognosis in patients with locally advanced resectable gastric cancer (GC). However, in 80% of cases, the tumor is resistant to the therapy, and the patients are exposed to unnecessary toxicity and delayed surgical treatment. The aim of this study was to identify molecular predictive markers of efficacy of perioperative FLOT chemotherapy in patients with locally advanced resectable GC.

Цель: оценить целесообразность использования дексаметазона и лидокаина для потенцирования эффекта анестезии у больных хроническим полипозным риносинуситом при эндоскопических риносинусохирургических (ЭРСХ) вмешательствах.

Материалы и методы. Клинические данные, образцы сыворотки крови были собраны проспективно у 52 больных, перенесших ЭРСХ-вмешательства. Сформировано три группы: контрольная (К, n = 26), в которой больным не вводили дексаметазон и лидокаин; группа Д (n =13), в которой использовали дексаметазон (0,10‒0,15 мг/кг), и группа Л (n = 13), где во время анестезии внутривенно вводили 1%-ный раствор лидокаина. Исследуемые показатели: ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-18, альфа1-антитрипсин и ферритин.

Результаты. Прирост ИЛ-6, ИЛ-6/ИЛ-10 наблюдался в группе К. В группе Д концентрация ИЛ-6 и соотношение ИЛ-6/ИЛ-10 снижались, а уровень ИЛ-10 нарастал. В группе Л ИЛ-6, ИЛ-6/ИЛ-10 значимо не изменились. Проявления кровоточивости в группах Л (p < 0,001) и Д (p < 0,05) были ниже, чем в группе К. Изменения концентрации других изученных биомаркеров не выходили за пределы нормы.

Выводы. Изменения цитокинового профиля у больных с хроническим полипозным риносинуситом при ЭРСХ-вмешательствах, выполняемых в условиях сочетанной анестезии, являются незначительными. Убедительных данных о необходимости интраоперационного применения дексаметазона или внутривенного лидокаина не получено.

Процитировать:

Павлов В.Е., Первакова М.Ю., Кузнецова Д.А., Блинова Т.В., Суркова Е.А., Лапин С.В., Полушин Ю.С. Влияние дексаметазона и лидокаина на цитокиновый профиль и кровоточивость при эндоскопических риносинусохирургических вмешательствах. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2022;19(5):40-48. https://doi.org/10.21292/2078-5658-2022-19-5-40-48

Вирусы гепатита С (ВГС) и иммунодефицита человека (ВИЧ) способны выступить в качестве агентов, запускающих развитие васкулита.

Цель работы: изучить встречаемость, факторы риска и тяжесть клинических проявлений васкулита кожи у больных ВГСи ВГС/ВИЧ-инфекцией.

Материал и методы. Обследован 331 пациент (254 – с ВГСи 77 – с ВГС/ВИЧ-инфекцией), направленные в специализированный гепатологический Центр для противовирусной терапии ВГС-инфекции.

Результаты. Васкулит с поражением кожи выявлен в 21% (95% ДИ 17–25%) случаев, n = 69/331: среди инфицированных ВГС – в 20% (95% ДИ 15–25%), среди ко-инфицированных – в 25% случаев (95% ДИ 16–35%), χ2 = 0,892; р = 0,345. У большинства больных с васкулитами, инфицированных ВГС, была выявлена криоглобулинемия (94%, n = 47/50), в то время как у больных ВГС/ВИЧ-инфекцией с явлениями васкулита криоглобулинемия была отмечена в 63% случаев (n = 12/19), χ2 = 10,568; р = 0,001. Логистический регрессионный анализ показал, что предикторами васкулита были криоглобулинемия (ОШ = 6,928; 95% ДИ 3,245–14,790; р < 0,001), цирроз печени (ОШ = 2,015; 95% ДИ 1,062–3,824; р = 0,032), длительность течения ВГС-инфекции (ОШ = 1,057; 95% ДИ 1,021–1,094; р = 0,002), возраст (ОШ = 1,029; 95% ДИ 1,002–1,057; р = 0,033), повышение аланинаминотрансферазы (ОШ = 0,433; 95% ДИ 0,229–0,820; р = 0,010) при коррекции модели по полу, наличию ВИЧ-инфекции, повышению билирубина. Константа уравнения регрессии -4,398 (p < 0,001). Интенсивность кожных высыпаний была сопоставима у пациентов с ВГСи ВГС/ВИЧ-инфекцией (χ2 = 6,741; р = 0,081) и имела высокую корреляцию с криокритом как у больных с ВГС-инфекцией (r = 0,788; p < 0,001), так и у больных ВГС/ВИЧ-инфекцией (r = 0,909; p = 0,001).

Заключение. Среди больных ВГСи ВГС/ВИЧ-инфекцией в 20–25% случаев выявляются кожные проявления васкулита. Основным фактором риска развития васкулита является криоглобулинемия. Интенсивность клинических проявлений тесно связана с количеством криоглобулинов в сыворотке крови.

Процитировать:

Дунаева Н.В., Романова С.Ю., Дубина И.А., Лапин С.В., Рассохин В.В., Гусев Д.А. Встречаемость, факторы риска, тяжесть клинических проявлений васкулита кожи у пациентов с вирусом гепатита С и вирусом гепатита С/ВИЧ-инфекцией. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2022;37(4):87-94. https://doi.org/10.29001/2073-8552-2022-37-4-87-94

Введение. При тяжелом течении коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19) образование легочных инфильтратов сопровождается синдромом «цитокинового шторма» (ЦШ). Помимо COVID-19, причины развития ЦШ включают вторичный гемофагоцитарный синдром (ВГФС) и септический шок (СШ).

Цель данного исследования – сравнение иммунологических профилей пациентов с неблагоприятными исходами COVID-19, ВГФС и СШ.

Материал и методы. Сывороточные концентрации ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-17A, ИЛ-18, ИФН-γ, ФНОα, прокальцитонина, неоптерина, ферритина с определением процента гликозилирования (% ГФ) определяли проспективно у 37 пациентов с COVID-19, поступивших в стационар и скончавшихся в 2020 г.; ретроспективно у 39 пациентов с ВГФС и у 47 пациентов с СШ, поступивших в стационар и скончавшихся за 2018–2019 гг. Группы сравнения также включали образцы сыворотки крови 194 пациентов с благоприятными исходами COVID-19 и 20 здоровых доноров, собранные в течение 2020 г. Концентрации цитокинов, прокальцитонина и неоптерина измеряли
с помощью иммуноферментного анализа; уровень ферритина определяли турбидиметрическим методом. Для расчета % ГФ была использована модификация метода M. Worwood и соавт.

Результаты. У пациентов с летальными исходами COVID-19 медианы концентраций ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-18 и прокальцитонина были достоверно выше, чем при благоприятных исходах заболевания. В то же время концентрации ИЛ-8, ИЛ-18, ИФН-γ, ФНОα и ферритина были достоверно ниже при летальном COVID-19 по сравнению с ВГФС и СШ. Концентрации ИЛ-6 и прокальцитонина у пациентов с COVID-19 были достоверно выше, чем при ВГФС, но не отличались от соответствующих показателей в группе СШ. Медиана числа лейкоцитов была наиболее высокой в группе летального COVID-19 (p < 0,05).

Заключение. Каждый вариант летальной гипервоспалительной реакции сопровождался характерными особенностями цитокинового профиля: высокие концентрации ИЛ-6 в сочетании с низкими концентрациями ИФН-γ, ФНОα при COVID-19; высокие концентрации ИЛ-6, ИЛ-8 и низкие ИЛ-17A, ИЛ-2 при СШ; высокие концентрации ИЛ-18 и ИФН-γ, а также ферритина, и низкие концентрации ИЛ-6, прокальцитонина, низкие показатели % ГФ при ВГФС.

Процитировать:

Первакова М.Ю., Потапенко В.Г., Ткаченко О.Ю., Волчкова Е.В., Титова О.Н., Лапин С.В.,Суркова Е.А., Блинова Т.В., Холопова И.В., Кузнецова Д.А., Мошникова А.Н., Мазинг А.В., Куликов А.Н.,Полушин Ю.В., Афанасьев А.А., Шлык И.В., Гаврилова Е.Г., Климович А.В., Медведева Н.В., Эмануэль В.Л. Цитокиновые паттерны летальных гипервоспалительных состояний, индуцированных вторичным гемофагоцитарным синдромом, бактериальным сепсисом и COVID-19. Иммунология. 2022; 43 (2): 174–187. DOI: https:// doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-2-174-187 (англ.)

В статье рассматривается частота гастроинтестинальных проявлений у детей с новой коронавирусной инфекцией и их взаимосвязь с уровнем цитокинов при различном течении болезни. Проведено обследование 161 ребенка в возрасте от 3 до 15 лет с инфекцией COVID-19, диагностированной с помощью ПЦР-мазка из слизистой оболочки ротоглотки. У всех ежедневно отмечали наличие или отсутствие гастроэнтерологических симптомов. У всех обследованных определяли уровень интерлейкинов IL-6, IL-18, IL-10 и прокальцитонина в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа; забор анализов проводился в первый день госпитализации, до начала лечения и через 7 дней.

В настоящее время встречаются лишь единичные сообщения об информативности традиционных шкал риска тромбозов и кровотечений у больных новой коронавирусной инфекцией (НКИ) COVID-19 при наличии ковид-ассоциированной коагулопатии.

Цель – оценить предиктивную способность общепринятых шкал прогнозирования тромбозов и кровотечений на когорте больных НКИ COVID-19, разработать собственную предиктивную шкалу тромбозов.

Материал и методы. Работа выполнена на базе Центра для лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией ПСПбГМУ им. И.П. Павлова: ретроспективно были проанализированы медицинские карты 945 человек, госпитализированных в Центр с 1 ноября 2020 г. по 5 марта 2021 г., верифицированы случаи госпитализации, сопровождавшиеся тромботическими и геморрагическими событиями. Для определения эффективности прогнозирования развития этих осложнений до их возникновения все обследованные на момент поступления были оценены по общеизвестным шкалам вероятности тромбозов и кровотечения.

Результаты. Было выявлено 27 тромботических и 44 геморрагических события, все они регистрировались у пациентов с тяжелым течением инфекции. По итогам анализа точности и полноты прогнозирования тромбозов у больных с НКИ COVID-19 наиболее предпочтительной выглядела шкала IMPROVEDD (AUC=0,83). При оценке геморрагических шкал наибольшая AUC выявлена у шкалы ATRIA (0,92). Наиболее значимыми параметрами, ассоциированными с тромботическими событиями, стали степень тяжести заболевания, степень распространенности изменений по данным КТ, тип антицитокиновой терапии, уровни Д-димера и прокальцитонина. AUC разработанной шкалы тромбозов составила 0,92, что было значимо больше, чем у лучших традиционных моделей.

Заключение. Общеизвестные шкалы прогнозирования тромботических событий имеют недостаточную предиктивную точность у больных НКИ COVID-19, что делает актуальной задачу разработки специальной шкалы тромбозов. Предложенная нами шкала тромбозов превосходит традиционные шкалы по этим характеристикам, однако требует проспективной валидации на широкой выборке пациентов с НКИ COVID-19.

Процитировать:

Коршунова А.А., Куликов А.Н., Трофимов В.И., Теплов В.М., Ковальчук Ю.П., Кадинская М.И., Гинзбург А.М., Лапин С.В. Прогнозирование тромботических и геморрагических событий у больных, госпитализированных с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 // Терапия. - 2022. - Т. 8. - №6. - C. 41-53. doi: 10.18565/therapy.2022.6.41-53

Цель исследования — изучение частоты персистенции смешанной криоглобулинемии после противовирусной терапии (ПВТ) препаратами прямого противовирусного действия хронического гепатита С у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом. В исследование включено 43 больных хроническим гепатитом С, осложненным развитием смешанной криоглобулинемии с клиническими проявлениями, которым была проведена вирусологически эффективная противовирусная терапия с использованием препаратов прямого противовирусного действия в различных режимах. Пациентов обследовали на наличие криоглобулинемии визуальным полуколичественным методом в начале ПВТ, в конце терапии, через 12, 24, 48, 96 недель после завершения терапии. После завершения ПВТ персистенция криоглобулинов сохранялась у 56%, через 12 недель после завершения ПВТ — у 49%, через 24 недели — у 44%, через 48 недель — у 37%, через 96 недель — у 23%. Частота выявления криоглобулинов в каждой точке обследования больше всего была у пациентов с исходно высокими цифрами криокрита (≥10%). Исходные значения криокрита (в начале ПВТ) имели достоверную корреляцию с последующей персистенцией криоглобулинов во всех точках обследования. Таким образом, у части пациентов с вирусологически эффективной ПВТ с использованием препаратов прямого противовирусного действия сохраняется персистенция криоглобулинемии до 96 недели наблюдения, что требует разработки подходов к ведению данной категории пациентов. Ключевые слова: вирус гепатита С, хронический гепатит С, криоглобулинемия, противовирусная терапия, препараты прямого противовирусного действия.

Процитировать:

Дунаева Н.В., Лапин С.В., Рассохин В.В., Гусев Д.А. Персистенция смешанной криоглобулинемии после вирусологически удачной противовирусной терапии хронического гепатита С: результаты двухлетнего исследования // Вестник НовГУ. Сер.: Медицинские науки. 2022. №4(129). С.27–31.

Парапротеин – лабораторный биомаркер плазмоклеточных опухолей и других лимфопролиферативных заболеваний, определение которого необходимо для диагностики, оценки эффективности проводимой терапии и мониторинга. В данной лекции приведены основные методы качественного и количественного анализа моноклональных белков: изложены особенности, возможности и ограничения гельэлектрофореза, капиллярного электрофореза, иммунофиксации и нефелометрии. Рассмотрены основные источники ошибок и артефактов при выполнении этих исследований. Обращено внимание на трудности в диагностике и интерпретации результатов исследования сыворотки и мочи.

Актуальность. Рак желудка (РЖ) является агрессивным по течению заболеванием. Несмотря на то что периоперационная химиотерапия в режиме FLOT улучшила прогноз у пациентов с резектабельным местнораспространенным РЖ, около 80% случаев не отвечают на проводимую терапию, соответственно, такие пациенты подвергаются ненужной токсичности и отсроченному хирургическому вмешательству. Выявление предиктивных маркеров ответа позволит определить, какие пациенты ответят на периоперационное лечение.

Цель. Определение молекулярно-генетических предикторов ответа на периоперационную химиотерапию в режиме FLOT у больных местнораспространенным РЖ.

Введение. В 2013 г. группой The Cancer Genome Atlas (TCGA) разработана новая классификация рака эндометрия, в рамках которой выделено 4 молекулярных подтипа – c мутациями POLE, высоким уровнем микросателлитной нестабильности, высоким уровнем копийности TP53, низким уровнем копийности TP53. Установление подтипа необходимо для прогнозирования течения заболевания, а также может способствовать определению оптимальной терапии. 

Цель. Оценить распространенность мутаций POLE, MSI и аномальной экспрессии p53 и сравнить молекулярные характеристики и клинико-патологические особенности опухоли. 

Материал и методы. Для исследования были отобраны 45 образцов эндометриоидной аденокарциномы, полученных в результате диагностической биопсии или оперативного вмешательства. Каждый образец был подвергнут гистологическому, иммуногистохимическому (ИГХ) и генетическому исследованиям. Генетическое тестирование проводилось секвенированием экзонов 9 и 13 гена POLE, а также методом полимеразной цепной реакции для определения микросателлитной нестабильности. ИГХ метод применялся для определения уровня экспрессии белка p53. 

Результаты. Среди 45 исследуемых образцов, мутации в гене POLE не выявлены. Микросателлитная нестабильность выявлена в 10 (22%) исследуемых образцах. Аномальная экспрессия p53 не выявлена. Проведено сравнение клинико-патологических характеристик MSI- и MSS-опухолей. Статистически значимая разница наблюдалась в уровне митотической активности исследуемых опухолей – у MSI-опухолей уровень митотической активности был выше. Аналогично отмечался более низкий уровень дифференцировки у MSI опухолей. 

Заключение. Полученные результаты подтверждают низкую частоту встречаемости мутаций POLE и аномальной экспрессии белка p53 среди опухолей низкой степени злокачественности. В то же время значительная распространенность микросателлитной нестабильности в этой группе опухолей требует дальнейшего изучения влияния данного маркера на течение заболевания.

Процитировать:

Королева Е.И., Мусаелян А.А., Назаров В.Д., Лапин С.В., Воробьев С.Л., Шарова О.Л., Козорезова Е.С., Кораблина И.М., Эмануэль В.Л., Орлов C.В. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ И ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ С КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ. Молекулярная медицина, 2022; (3): 34-40 https://doi.org/10.29296/24999490-2022-03-05

Обоснование. Анапластическая карцинома щитовидной железы (АКЩЖ) представляет собой наиболее агрессивный тип рака щитовидной железы, на долю которого приходится 1–2% случаев всех злокачественных опухолей. Основной стратегией лечения остаётся системная терапия, в частности новые подходы, такие как таргетная терапия и иммунотерапия, которые назначаются при выявлении определённых молекулярно-генетических аберраций.

Цель. Изучить молекулярно-генетический профиль образцов анапластической карциномы щитовидной железы.

Материалы и методы. Исследование включало 37 пациентов с установленным диагнозом АКЩЖ. Выявляли мутации в гене ВRAF (V600E), а также в генах NRAS и KRAS с помощью аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР). В исследуемых образцах определяли наличие микросателлитной нестабильности (MSI) с помощью фрагментного анализа в соответствии с рекомендациями ESMO. Мутации в промотерном регионе гена TERT выявляли с использованием секвенирования по Сэнгеру. Всем пациентам определяли транслокации гена NTRK1, EML4-ALK, PAX8/PPARy и RET/PTC с помощью метода ПЦР в режиме реального времени.

Результаты. По результатам исследования частота встречаемости мутации V600E в гене ВRAF составила 32,4% (12/37). Общая распространённость аберраций в генах семейства RAS при АКЩЖ составила 13,5% (n=5). Распространённость точечных мутаций в промотерном регионе гена TERT в исследуемых образцах АКЩЖ составила 24,3% (n=9). MSI обнаружена в 2,7% случаев (1/37) АКЩЖ. Транслокаций гена NTRK1, EML4-ALK, PAX8/PPARy и RET/PTC в исследуемых образцах анапластической карциномы щитовидной железы не найдено.

Заключение. Дальнейшее исследование основных молекулярно-генетических мишеней позволит персонализировать тактику ведения пациентов с АКЩЖ.

Процитировать:

Мусонова А.К., Назаров В.Д., Сидоренко Д.В., Мусаелян А.А., Алексеева Е.А., Кузовенкова Д.А., Козорезова Е.С., Воробьев С.Л., Орлов С.В., Мазинг А.В., Лапин С.В., Эмануэль В.Л. Молекулярно-генетические особенности анапластической карциномы щитовидной железы // Российский онкологический журнал. - 2022. - Т. 27. - №2. - C. 59-70. doi: 10.17816/onco115251

Введение. Появление маркеров, определяющих выбор терапии при метастатическом колоректальном раке (КРР), привело к увеличению общей выживаемости. Оптимальная тактика лечения теперь учитывает как клинические, так и генетические характеристики опухоли.

Цель. Исследовать особенности мутаций в генах KRAS, NRAS, BRAF и амплификации HER2 в зависимости от микросателлитной нестабильности (МСН) при КРР.

Материалы и методы. Исследование включало 400 больных КРР, которым определена МСН, мутации BRAF, KRAS и NRAS. МСН определялась фрагментным анализом, а мутации в генах KRAS, NRAS, BRAF - ПЦР в реальном времени. У 100 пациентов с отрицательным RAS/BRAF была определена амплификация HER2. Всем пациентам с МСН определялись транслокации NTRK. Данные о предоперационном уровне РЭА и CA19-9 получены у 185 пациентов.

Результаты и обсуждение. Распространенность МСН составила 6,8%. Распространенность мутаций KRAS, NRAS, BRAF при КРР с МСН была равна 66,7%, а при КРР с отсутствием - 52,3%. У пациентов с МСН уровень РЭА был ниже, чем у МСН-отрицательных больных (p = 0,0061). Общая распространенность мутаций KRAS и NRAS составила 45% и 2,5%, общая распространенность мутации BRAF V600E - 5,8%, при этом она чаще встречалась в опухолях с МСН (p < 0,0001). Вне зависимости от МСН BRAF-положительные опухоли характеризовались правосторонней локализацией (р < 0,0001), категорией T3-4 (p = 0,013), поражением лимфатических узлов (p = 0,004), канцероматозом (p = 0,046), высоким уровнем CA19-9 (p = 0,014). Амплификация HER2 была обнаружена в 7% случаев с диким типом RAS/BRAF и была взаимосвязана с раком прямой кишки (p = 0,044), категорией T3-4 (p = 0,041) и отдаленными метастазами (p = 0,038). Амплификаций HER2 и транслокаций NTRK в случаях с МСН не было выявлено.

Заключение. КРР с МСН имеет более высокую распространенность мутаций в основных генах. КРР с мутацией BRAF V600E и амплификацией HER2 имеет агрессивные клинико-морфологические параметры.

Процитировать:

Оганян К.А., Мусаелян А.А., Котикова М.А., Лапин С.В., Назаров В.Д., Беляев М.А., Захаренко А.А., Орлов С.В. Молекулярно-генетическая характеристика колоректального рака в зависимости от статуса микросателлитной нестабильности. Медицинский Совет. 2022;(9):139-146. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-9-139-146

Введение. Терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа стала стандартом лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого. Однако, несмотря на выявление в клинической практике экспрессии лиганда рецептора программируемой клеточной гибели 1, определяющей эффективность терапии, до 80 % пациентов с данной патологией не отвечают на лечение.

Цель исследования – оценить прогностическую роль клинических и иммунологических маркеров при использовании ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в монорежиме в ≥2 линиях распространенного немелкоклеточного рака легкого.

Материалы и методы. В исследование включены 45 пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, получавшие ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (1-я группа), а также 30 пациентов с данной патологией, которым проводили в 1-й линии химиотерапию (2-я группа). У всех больных до начала лечения не было аутоиммунных заболеваний. Определение аутоантител, β-2-микроглобулина, неоптерина, интерлейкина 6, интерлейкина 18 и HLA-DRB1 в 1-й группе проводилось через 2 мес после начала терапии, а во 2-й – перед началом очередного цикла химиотерапии.

Результаты. В 1‑й группе наличие мутаций EGFR / ALK является независимым предиктором низких показателей выживаемости без прогрессирования (p = 0,018). В ходе однофакторного анализа было выявлено, что нейтрофильнолимфоцитарное отношение до начала применения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа <5 (p = 0,009) и появление иммуноопосредованных нежелательных явлений (p = 0,038) связаны с высокими показателями выживаемости без прогрессирования. В 1-й группе уровень β-2-микроглобулина был ниже при длительности ответа ≥6 мес, чем при прогрессировании <6 мес: 1,7 и 2,9 мг / л соответственно (p <0,0001). У пациентов, получавших ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, с уровнем β-2-микроглобулина ≥2,5 мг / л наблюдаются более низкие показатели выживаемости без прогрессирования, чем у пациентов со значением этого маркера <2,5 мг / л: 168 дней и значение не достигнуто соответственно (p = 0,017). При длительности ответа ≥6 мес значение неоптерина оказалось ниже, чем при прогрессировании заболевания: 8,6 и 13,4 нмоль / л соответственно (p <0,0001). Показатели выживаемости без прогрессирования были хуже у больных с уровнем неоптерина ≥12 нмоль / л, чем у больных с уровнем этого маркера <12 нмоль / л (медиана 164 дня и значение не достигнуто соответственно; p = 0,0007). По результатам многофакторного анализа β-2-микроглобулин ≥2,5 мг / л (p = 0,006) и неоптерин ≥12 нмоль / л (p = 0,027) оказались независимыми предикторами более короткой выживаемости без прогрессирования. Низкие уровни интерлейкина 6 и интерлейкина 18, а также антитела к тиреоидной пероксидазе связаны с ответом ≥6 мес. Ген HLA-DRB1*03 ассоциирован с ответом ≥6 мес, а также с более высокими показателями выживаемости без прогрессирования по сравнению с другими аллельными вариантами. Уровни β-2-микроглобулина, неоптерина, интерлейкина 6 и интерлейкина 18 в 1-й группе по сравнению со 2-й группой оказались выше (p <0,0001).

Заключение. Иммунологические маркеры могут служить перспективными прогностическими факторами у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого при применении ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.

Процитировать:

Мусаелян А.А., Лапин С.В., Уртенова М.А., Одинцова С.В., Чистяков И.В., Улитин А.М., Исманбаев Н.Т., Акопов А.Л., Орлов С.В. Иммунологические маркеры прогноза ответа на иммунотерапию при немелкоклеточном раке легкого. Успехи молекулярной онкологии. 2022;9(2):79-88. https://doi.org/10.17650/2313-805X-2022-9-2-79-88

Введение. тонкоигольная аспирационная биопсия с последующим цитологическим исследованием является «золотым стандартом» в диагностике узлов щитовидной железы. Однако в 1/3 случаев наблюдаются неопределенные результаты (категории III—V по классификации Bethesda Thyroid Classification 2017). Наиболее распространенной и сложной для интерпретации является цитологическая категория IV.

Цель исследования - определение диагностической и прогностической значимости молекулярно-генетического исследования материала тонкоигольной аспирационной биопсии у пациентов с узлами щитовидной железы категории IV по классификации Bethesda (2017).

Материалы и методы. В исследование вошли операционные образцы щитовидной железы, полученные от пациентов, у которых в ходе цитологического исследования выявлена патология цитологической категории IV по классификации Bethesda (2017). первая группа включала образцы 143 больных с образованиями щитовидной железы, 2-я группа - цитологический материал 45 больных. мутация V600E в гене BRAF, а также мутации в генах RAS (KRAS, HRAS, NRAS) выявляли с помощью аллель-специфической полимеразной цепной реакции, а транслокации RET / PTC1, RET / PTC3 и PAX8 / PPARG - с использованием полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией. Для выявления мутаций в промоторной области гена TERT применяли секвенирование по Сэнгеру.

Результаты. В 1-й группе распространенность исследуемых мутаций при раке щитовидной железы составила 35,1 %. Из них в 8,8 % случаев наблюдалась мутация V600EB гене BRAF, в 24,6 % - мутации в генах RAS, в 1,8 % - в гене TERT. Мутация C228T в гене TERT обнаружена в 1 случае широкоинвазивной гюртлеклеточной карциномы щитовидной железы. Распространенность мутаций в доброкачественных образованиях составила 4,7 %. В них обнаружены также мутации в генах RAS. В 1-й группе мутация BRAF V600E была связана с наличием экстратиреоидной инвазии (p = 0,024), сосудистой инвазии (p = 0,018) и метастазов в лимфатических узлах (p = 0,018). Во 2-й группе при использовании генетической панели чувствительность и специфичность оказались равны 36,4 и 93,9 % соответственно. прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов составила 66,7 и 81,6 % соответственно. В обеих группах транслокаций RET / PTC и PAX8 / PPARG выявлено не было.

Заключение. Исследуемая молекулярно-генетическая панель обладает высокой специфичностью в отношении карцином и позволяет дополнить цитологическую диагностику материала категории IV по классификации Bethesda. Наличие мутации V600E в гене BRAF связано с агрессивным морфологическим паттерном.

Процитировать:

Мусаелян А.А., Лапин С.В., Назаров В.Д., Козорезова Е.С., Воробьев С.Л., Орлов С.В. Диагностическая и прогностическая значимость выявления мутаций в генах BRAF, TERT, RAS и транслокаций RET/PTC и PAX8/PPARG в материале тонкоигольной аспирационной биопсии узлов щитовидной железы IV цитологической категории (Bethesda, 2017). Опухоли головы и шеи. 2022;12(2):71-78. https://doi.org/10.17650/2222-1468-2022-12-2-71-78

В клинической практике для диагностики дефицита железа (ЖД) врачи рутинно используют показатели, уровень которых в крови меняется при наличии системного воспалительного процесса: ферритин, железо и насыщение трансферрина железом. Растворимый рецептор трансферрина (рТФР) — единственный маркер ЖД, на содержание которого в крови не влияет воспалительный процесс. В связи с тем, что ферритин отражает запасы железа в организме, а рТФР — его функциональную потребность, для диагностики ЖД также рекомендуется использовать индекс рТФР/logФерритин (индекс рТФР-Ф). Цель данного исследования — подтвердить диагностическую ценность определения сывороточного уровня рТФР, а также индекса рТФР/logФерритин в выявлении истинного ЖД на фоне анемий различного генеза. Мы проанализировали уровень рТФР, а также рассчитали индекс рТФР-Ф в крови у 106 больных с анемиями различного происхождения. В группе пациентов с железодефицитной анемией уровень рТФР и индекса рТФР-Ф оказался достоверно выше по сравнению с контрольной группой и группами сравнения. При проведении ROC-анализа чувствительность рТФР составила 91,7%, специфичность — 86,8%, чувствительность и специфичность индекса рТФР-Ф составили 89,2 и 92,9% соответственно.

Введение. Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ) является одной из самых распространенных генетических причин болезни мелких сосудов головного мозга.

Цель исследования. Изучить частоту и выраженность клинических синдромов ЦАДАСИЛ у пациентов с подтвержденной мутацией гена NOTCH3, включая изучение распространенности самих мутаций.

Материалы и методы. В исследование включены 314 пациентов с подозрением на ЦАДАСИЛ по данным анамнеза и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Выполнено исследование аберраций гена NOTCH3 в экзонах 2–7, 11. Для 14 пациентов с мутацией гена NOTCH3 собраны и проанализированы клинические и нейровизуализационные данные.

Результаты. Генетические аберрации в экзонах 2–7 и 11 гена NOTCH3 выявлены у 34 из 314 обследованных, что составило 11%. Самые частые аберрации локализованы в экзоне 4 (70,4%), экзонах 3 и 6 (по 8,8%) гена NOTCH3. В 14 случаях подтвержденного ЦАДАСИЛ с точечными мутациями выполнен подробный анализ клинических и инструментальных данных.

Заключение. Возраст дебюта ЦАДАСИЛ у пациентов в российской популяции значительно варьирует. У пациентов может наблюдаться атипичное течение болезни, включающее мозжечковую атаксию и эпилепсию, без предшествующих острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК). МРТ-паттерн синдрома ЦАДАСИЛ у пациентов в исследованной когорте не отличается выраженным поражением наружных капсул и височных долей, очаги в спинном мозге не исключают диагноза ЦАДАСИЛ.

Процитировать:

Черебилло К.К., Назаров В.Д., Кирьянов Ю.М., Лапин С.В., Мазинг А.В., Шулешова Н.В., Макшаков Г.С., Тотолян Н.А., Кушнир Я.Б., Купаева А.В., Пивень В.Д., Эмануэль В.Л. Генетическая характеристика и клинические особенности церебральной аутосомно-доминантной артериопатии c субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ). Российский неврологический журнал. 2022;27(1):32-42. https://doi.org/10.30629/2658-7947-2022-27-1-32-42

Целью данной работы было изучить особенности развития геморрагических осложнений у больных двусторонней вирусной пневмонией, ассоциированной с COVID‑19 тяжелого течения, доставленных в стационар по экстренным показаниям. В исследование был включен 561 пациент с двусторонней вирусной пневмонией. Различные варианты кровотечений отмечены в 45 случаях, все они встречались у пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции (39 больных, или 6,95% всех больных с тяжелым течением НКИ и 4,11% всех обследованных пациентов). У 4 пациентов отмечены случаи сочетанных геморрагических событий. Кроме возраста, пола, ожирения и коморбидности ключевую роль в развитии кровотечений сыграло применение антиагрегантной терапии, что свидетельствует о необходимости уменьшения суточных доз таких препаратов на поздних сроках лечения.

Синдром постинсультных когнитивных нарушений (ПИКН) развивается в 10—80% случаев ишемического инсульта и ведет к значимому нарушению качества жизни пациентов. Стандартная программа когнитивной реабилитации включает в себя применение ноотропных препаратов и нейрокогнитивные тренинги. Дополнительное использование различных методик неинвазивной стимуляции головного мозга (НСГМ) может улучшить результаты реабилитации ПИКН.

Цель исследования. Изучение влияния разных вариантов НСГМ на синаптическую нейропластичность после ишемического инсульта в раннем восстановительном периоде. Материал и методы. Изучены результаты реабилитации 62 пациентов с синдромом ПИКН, перенесших ишемический инсульт. Больные были разделены на 5 групп. В контрольной группе пациентам проводили стандартизированную ноотропную терапию и курсовые занятия с нейропсихологом. Остальные пациенты были разделены на 4 группы, в которых в дополнение к базовой программе когнитивной реабилитации использовали разные варианты курсового применения НСГМ:
фотохромотерапию (ФХТ) узкополосным оптическим излучением (УОИ) с длиной волны 530 нм (зеленый свет); ритмическую транскраниальную магнитную стимуляцию (рТМС) низкоинтенсивным высокочастотным бегущим импульсным магнитным полем; инфракрасное излучение с длиной волны 1—56 мкм, модулированное терагерцевыми частотами (ИИМТ); биоакустическую коррекцию (БАК). Анализировали динамику изменения баллов по шкалам MMSE, FAB, Рощиной. С целью оценки влияния НСГМ на нейропластичность оценивали концентрации BDNF и антител к фрагменту NR2 рецептора NMDA до начала и после завершения курса реабилитации.

Результаты. Значения концентрации антител к NR2-субъединице NMDA-рецептора во всех группах оставались стабильно выше нормы (более 2 нг/мл) на протяжении всего курса реабилитации. Выявлены отличия между группами в динамике концентрации в периферической крови BDNF. В контрольной группе отмечено достоверное (p<0,05) снижение его концентрации почти в 2 раза к окончанию курса реабилитации. В группах рТМС и ИИМТ также зарегистрировано снижение концентрации BDNF в динамике, которое, однако, не достигало достоверного уровня. В группе БАК не установлено снижения уровня BDNF. В группе ФХТ имело место его повышение.

Заключение. Применение в программе когнитивной реабилитации пациентов с синдромом ПИКН разных вариантов НСГМ способствует повышению реабилитационного потенциала за счет активации нейротрофин-опосредованной синаптической нейропластичности. Наибольшим эффектом в отношении повышения нейропластичности после ишемического инсульта обладают ФХТ зеленым светом и БАК.

Анти-MuSK-миастения — это хроническое аутоиммунное заболевание, обусловленное нарушением функции агрин-MuSK-Lrp4-комплекса, сопровождающееся развитием патологической мышечной утомляемости и нередко мышечной атрофии. Заболевание может быть как первичным, так и осложнением иммуносупрессивной терапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Представлен случай анти-MuSK-миастении, развившейся после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток по поводу острого миелоидного лейкоза у пациентки 44 лет. Особенностью представленного случая являлось генерализованное поражение, включающее не только экстраокулярную, но и паравертебральную мускулатуру, а также dropped head-синдром в вечернее время. Представлены лабораторные, электронейромиографические и визуализационные данные (МРТ мышц, МР-спектроскопия), свидетельствующие о нейрогенном обратимом характере изменений вовлеченной мускулатуры.

Результаты. Представлены МРТ- и ЭМГ-признаки нейрогенного поражения аксиальной мускулатуры у пациентки со слабостью паравертебральных мышц в течение 2–4 мес., обусловленной анти-MuSK-миастенией. Клинические проявления, как и отечные нейрогенные изменения паравертебральных мышц регрессировали после проведения патогенетической терапии.

Immune checkpoint inhibitors (ICI) are a standard in cancer therapy, but few patients respond to the treatment. The aim of the present study was the determination of immu‑ nological markers for monitoring response to ICI. The present study included 74 patients receiving ICI in subsequent [group 1; non‑small cell lung cancer (NSCLC)] and first‑line setting (group 2; melanoma) and 30 patients with NSCLC receiving first‑line chemotherapy. In groups 1 and 2 β‑2 microglobulin (B2‑MG), neopterin (NPT), IL‑6, IL‑18, HLA‑DRB1 and auto‑ antibodies were assessed after two months of ICI, and before the start of next administration in group 3. In group 1 low level of B2‑MG (P<0.0001), NPT (P<0.0001), IL‑6 (P<0.0001), IL‑18 (P=0.0003), HLA‑DRB1*03 (P=0.016) and anti‑TPO anti‑ bodies (P=0.016) were associated with response >six months. In group 2 high level of B2‑MG (P=0.0001), NPT (P=0.0016), IL‑6 (P=0.013) and IL‑18 (P=0.032) were associated with early disease progression (<six months). Univariate analysis demonstrated that immune‑related adverse events were predic‑ tive marker of prolonged progression‑free survival (PFS) in group 1 (P=0.038) and 2 (P=0.020). Neutrophil‑lymphocyte ratio ≥5 before immunotherapy was correlated with shorter PFS in melanoma in multivariate analysis (P=0.007). B2‑MG ≥2.5 mg/ml (P=0.006) and NPT ≥12 nmol/l (P=0.027) were predictors of shorter PFS in group 1. B2‑MG ≥2.5 mg/ml was predictor of shorter PFS (P=0.008) in group 2. In group 1 levels of B2‑MG, NPT, IL‑6 and IL‑18 were higher than in group 3. In summary, immunological markers are promising predic‑ tive markers for immunotherapy; however, it requires further prospective studies.  

Процитировать:

Musaelyan AA, Lapin SV, Urtenova MA, Odintsova SV, Chistyakov IV, Ulitin AM, Akopov AL, Orlov SV. Inflammatory and autoimmune predictive markers of response to anti-PD-1/PD-L1 therapy in NSCLC and melanoma. Exp Ther Med. 2022 Jul 5;24(3):557. doi: 10.3892/etm.2022.11495. PMID: 35978940; PMCID: PMC9366266.

Anti-MuSK myasthenia gravis (Anti-MuSK MG) is a chronic autoimmune disease caused by complement-independent dysfunction of the agrin-MuSK-Lrp4 complex, accompanied by the development of the pathological muscle fatigue and sometimes muscle atrophy. Fatty replacement of the tongue, mimic, masticatory and paravertebral muscles, revealed by muscle MRI and proton magnetic resonance spectroscopy (MRS), is considered to be a consequence of the myogenic process in anti-MuSK antibody MG in the patients with a plenty long course of the disease. However, in most experimental studies on animal models with anti-MuSK MG, complex presynaptic and postsynaptic changes are revealed, accompanied by the functional denervation of masticatory and paravertebral muscles predominantly. This study presents the MRI, nerve conduction studies (NCS), repetitive nerve stimulation (RNS) and electromyography (EMG) of neurogenic lesions of the axial muscles (m. Multifidus Th12, L3-L5; m. Erector spinae L4-L5) in two patients K. (51 years old), and P. (44 years old), both of whom were having weakness of the paravertebral muscles for 2-4 months due to anti-MuSK MG. The clinical manifestations, as well as the edematous changes in the paravertebral muscles, regressed after therapy. Thus, these clinical examples may confirm the presence of the neurogenic changes at an early stage of anti-MuSK myasthenia gravis and indicate importance of immediate initiation of therapy to avoid the development of muscle atrophy and fatty infiltration.

Цитировать

Bardakov SN, Tsargush VA, Carlier PG, et al. Is paravertebral muscles edema a consequence of neurogenic changes in MuSK-positive myasthenia gravis? Acta Myol 2022;41:178-187. 
https://doi.org/10.36185/2532-1900-082

Objectives. Adult-onset Still’s disease (AOSD) is increasingly viewed as autoinflammatory disease associated with the so-called inflammasomopathy. Proinflammatory cytokines, such as IL-18 and IL-1β, processed through the inflammasome machinery, play an important role in the pathogenesis of AOSD. AOSD is heterogenous, therefore there are two subtypes of the disease, systemic and articular, which probably imply different approaches for the treatment. Over 20% of patients with systemic AOSD have serositis. Recently, colchicine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) has become the “gold standard” for recurrent pericarditis treatment. However, data on this combination therapy in AOSD are scarce.

Methods. In this retrospective case series study, we assessed the medical history of 20 patients with a systemic form of AOSD. All patients had pericarditis and received а combination of NSAIDs (in most cases ibuprofen 600-800 mg x3 daily) and colchicine (1 mg daily) for treatment.

Results. 13/20 (65%) of patients responded to this combination of anti-inflammatory drugs. Of note, not only pericarditis, but also other manifestations were improved such as arthritis, rash, hepatomegaly, acute phase reactants, and abnormal liver tests.

Conclusion. The low cost, safety and wide availability of such therapy make this option relevant and determine the need for further study.

Процитировать:

Myachikova V, Moiseeva O, Konradi A, Lapin SV, Tkachenko O, Nazarov V, Feist E, Maslyanskiy A. A retrospective analysis of colchicine in combination with NSAIDs therapy in patients with systemic form of adult-onset Still's disease with serositis. Clin Exp Rheumatol. 2022 Sep;40(8):1474-1479. doi: 10.55563/clinexprheumatol/1o41c8. Epub 2022 Jan 12. PMID: 35084308.

There is a need to further characterize the antibody response to vimentin in relation to its possible involvement in pathogenicity of sarcoidosis and other lung disorders.

Objectives: We investigated serum samples from patients with sarcoidosis, healthy controls and controls with other non-infectious lung diseases., to evaluate levels and frequency of these antibodies.

Materials and methods: A retrospective-prospective comparative study was performed in the years 2015-2019. Sera from 93 patients with sarcoidosis, 55 patients with non-infectious lung diseases and 40 healthy subjects was examined for presence of autoantibodies to mutated citrullinated vimentin (anti-MCV). Patients with elevated anti-MCV levels were tested for antibodies to a cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) and citrullinated vimentin (anti-Sa). In all cases ELISA assays was used. The results were considered statistically significant at p-value less than 0.05.

Results of the study: The high concentrations of anti-MCV antibodies were more frequent in patients with sarcoidosis (40.9% of the cases, 38/93), compared to the control groups (23.6% and 25.0% of cases, respectively). In sarcoidosis, clinical symptoms similar to the autoimmune pathology were described. A moderate positive correlation between the anti-MCV and anti-Sa antibodies (r = 0.66) was found in 13 patients with sarcoidosis. There was no significant difference between the levels of the anti-MCV and the anti-CCP in patients with non-infectious lung diseases and the healthy control group.

Conclusion: Antibodies to citrullinated cyclic peptides are not significant in the pathogenesis of sarcoidosis and other investigated pulmonary diseases (COPD, granulomatosis with polyangiitis, alveolitis) and based on their low concentration, it can be assumed that citrullination and modification of vimentin is not a key factor in the development of an autoimmune response in patients with sarcoidosis.

Процитировать:

Starshinova A, Malkova A, Zinchenko U, Lapin S, Mazing A, Kudlay D, Yablonskiy P, Shoenfeld Y. Detection of Anti-Vimentin Antibodies in Patients with Sarcoidosis. Diagnostics (Basel). 2022 Aug 11;12(8):1939. doi: 10.3390/diagnostics12081939. PMID: 36010289; PMCID: PMC9406612.

• СOVID19 in characterized by unique pattern of proinflammatory cytokine synthesis including IL-18/ferritin and IL-17A; IL-6/CRP and IL-8/TNFa/procalcitonin; IL-10/lymphopenia;
• Profiles of cytokines and laboratory biomarkers resemble both sepsis and hemophagocytic (MAS) syndrome;
• Levels of proinflammatory monocytic cytokines are higher in patients further transferred to ICU for pulmonary support and are associated with high mortality;
• Cytokine storm parameters are higher in patients belonging to risk groups (higher age and with higher number of comorbidities);
• Integrated Cytokine Storm Score can help to predict most severe cases of COVID-19 disease.

Процитировать:

Olga Y. Tkachenko, Margarita Y. Pervakova, and Sergey V. Lapin. Laboratory characteristics of cytokine storm syndrome in COVID-19 infection. In: Future of autoimmunity research: Autoimmunity, CODID-19, postCODID19 syndrome and COVID-19 vaccination. Volume 1. Edited by Yehuda Shoenfeld and Arad Dotan. 2022. https://shop.elsevier.com/books/autoimmunity-covid-19-post-covid19-syndrome-and-covid-19-vaccination...

Актуальность. Вторичный гемофагоцитарный синдром (ВГФС) — реакция избыточного системного воспаления вследствие инфекционного, опухолевого или аутоиммунного процесса. В отсутствие иммуносупрессивной (модулирующей) терапии большинство пациентов умирают от полиорганной недостаточности.

Цель. Описание органных поражений, характерных для больных с ВГФС.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование включены пациенты, получавшие лечение в период с июня 2009 г. по июнь 2019 г. Для постановки диагноза ВГФС использовались критерии HLH-2004 и H-Score. Анализу подвергнуты частота и характер поражения легких, ЦНС, печени, кожи, сердечно-сосудистой системы. Все пациенты с устойчивой лихорадкой получали противоинфекционную терапию антибиотиками широкого спектра в соответствии с подходами, принятыми в клинике. Больные с коллагенозами и опухолевыми заболеваниями, приведшими к ВФГС, получали стандартную иммуносупрессивную и противоопухолевую терапию соответственно.

Результаты. Проанализированы данные 91 пациента (41 мужчина и 50 женщин), медиана возраста — 58 лет (диапазон 2–90 лет). Причинами развития ВГФС были злокачественные опухоли системы крови (n = 52; 57 %), инфекции (n = 11; 12 %), аутоиммунные заболевания (n = 5; 6 %), трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (n = 13; 14 %). У 10 (11 %) пациентов причина не установлена. Иммуносупрессивная терапия проведена 71 (78 %) пациенту. Общая выживаемость составила 27%, медиана — 15 дней при медиане периода наблюдения за выжившими 540 дней (диапазон от 7 дней до 10 лет). Клинически значимые органные нарушения имели место у 76 (83 %) пациентов. Чаще всего при ВГФС отмечались полисерозит, расстройства дыхания, печеночные нарушения, неврологическая симптоматика от фокального дефицита до судорожного статуса. Реже развивались поражение кожи (от макулезной сыпи до булл с эпидермолизом), нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы в виде аритмии и/или артериальной гипотензии. Проведение эффективной терапии ВГФС сопровождалось разрешением органных поражений.

Тромбофилия, так же как и множественная органная дисфункция, ‒ характерное проявление новой коронавирусной инфекции, протекающей в тяжелой форме, которое очень напоминает клиническую картину катастрофического антифосфолипидного синдрома (кАФС).

Цель: оценить, является ли кАФС обязательным проявлением тяжелых форм COVID-19.

Материал и методы: 45 пациентов с подтвержденным диагнозом новой коронавирусной инфекции (SARS-CoV-2) и тяжелым течением вирусной пневмонии (более 3 баллов по шкале NEWS на момент поступления, КТ 3‒4, индекс оксигенации ниже 100, потребность как минимум в высокопоточной кислородотерапии). Основаниями для оценки развития у них кАФС являлась клиника прогрессирующей органной дисфункции, несмотря на проводимую интенсивную терапию; подозрение на тромбоэмболию легочной артерии и прогрессирующий тромбоз вен нижней конечности или подключичной вены. Обязательное условие ‒ отсутствие признаков присоединения бактериальной инфекции (прокальцитонин в крови менее 0,5 мкг/л). Диагностику антифосфолипидного синдрома осуществляли на основании выявления в крови антител к β-2-гликопротеину 1 (а/т β-2-ГП1 IgGAM, а/т β-2-ГП1 IgM, а/т β-2-ГП1 IgG) и к кардиолипину (а/т КЛ IgМ, а/т КЛ IgG) методом иммуноферментного анализа. Течение заболевания контролировали с помощью иных рутинно выполнявшихся клинических (t°, общий анализ крови и мочи) и биохимических исследований, отражавших выраженность системного воспалительного ответа (ферритин, ЦРБ, интерлейкин-6 и -18), состояние систем гемостаза, дыхания, кровообращения, печени и почек.

Результаты. Антифосфолипидные антитела (аАФЛ), умеренно превышающие референсные значения, выявлены у 9 (20%) пациентов из 45 обследованных в основном за счет изотипов IgА и IgM к β-2-гликопротеину 1 и изотипа IgM к кардиолипину. Оценка титра антител у 5 пациентов в динамике (через 7 сут) выявила их снижение, однако это не сказалось на исходе (4 из них умерли). У 36 больных обнаружены следы аАФЛ, не достигающие нижней границы нормы, несмотря на однотипность клинической картины и схожесть биохимических показателей, отражающих тяжесть органных нарушений. Отсутствие антител не предотвратило развитие тромботических осложнений (тромбозы крупных сосудов и тромбоэмболия легочной артерии у 5 больных). Не обнаружено других, часто ассоциируемых с кАФС проявлений (тромбоцитопении, гемолитической анемии, снижения концентрации фибриногена в крови).

Вывод. Катастрофический антифосфолипидный синдром не является обязательным при тяжелом течении COVID-19, но это, однако, не исключает вероятности его развития в качестве одного из проявлений тромбофилии, имеющей место у таких пациентов. 

Процитировать:
Полушин Ю.С., Гаврилова Е.Г., Шлык И.В., Лапин С.В., Ткаченко О.Ю. Катастрофический антифосфолипидный синдром при COVID-19. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2021;18(1):17-26. https://doi.org/10.21292/2078-5658-2021-18-1-17-26

Использование гемофильтрации с сорбцией при COVID-19 для снижения выраженности цитокинового шторма вполне обосновано, однако многие аспекты ее практического применения до конца не отработаны.

Цель: изучить изменение уровня IL-6 и IL-18 в ответ на продолжительную (24‒72 ч) гемофильтрацию с сорбцией.

Материал и методы. Ретроспективно проанализированы данные об уровне и изменении IL-6 и IL-18 у 69 больных COVID-19, которым в процессе интенсивной терапии применили гемофильтрацию с сорбцией, с различной степенью поражения легких. Распространенность поражения легких: 4 человека ‒ КТ-2, 44 человека ‒ КТ-3, 21 пациент ‒ КТ-4. Число лиц с неблагоприятным исходом – 18. Гемофильтрацию с сорбцией (система Prismaflex) включали в терапию при отрицательной динамике заболевания на фоне высокого или быстро нарастающего уровня С-реактивного белка (выше 100 мг/л), ферритина (более 600 мкг/л), прогрессирующей лимфопении. Длительность процедуры ‒ 24 ч при КТ-2/3, 48 ч ‒ при КТ-4. Доза эффлюэнта ‒ 30,0 ± 6,4 мл/кг в 1 ч. Определяли уровень IL-6, IL-18 и прокальцитонина до и после завершения процедуры, рассчитывали величину изменения их концентрации после сорбции. Оценивали связь всех показателей со степенью распространенности процесса в легких и исходом.

Результаты. До сорбции бóльшая распространенность процесса в легких значимо сочеталась с меньшими значениями уровня IL-6 и IL-18 и наоборот, причем это не было связано с применением тоцилизумаба (использован у 44 человек). Максимальное снижение уровня цитокинов отмечено у пациентов с КТ-2. Выявлена значимая связь дельты по IL-6 (F = 6,69; p ≤ 0,05) с исходом, которая особенно отчетливо проявилась у лиц с благоприятным течением заболевания.

Заключение. По мере прогрессирования воспалительного процесса в легких уровень IL-6 и IL-18 снижается, что может быть проявлением истощения цитокинового шторма. Использование продолжительной (24‒48 ч) гемофильтрации с сорбцией цитокинов позволяет снизить уровень цитокинов, но эффективность процедуры выше при менее распространенном поражении легких. Величина дельты, отражающей снижение концентрации IL-6, значимо коррелирует с исходом, что свидетельствует о важности использования данной технологии в продолжительном режиме.

Процитировать:
Полушин Ю.С., Акмалова Р.В., Соколов Д.В., Бовкун И.В., Гаврилова Е.Г., Шлык И.В., Паршин Е.В., Лапин С.В., Ткаченко О.Ю. Изменение уровня некоторых цитокинов при использовании гемофильтрации с сорбцией у пациентов с COVID-19. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2021;18(2):31-39. https://doi.org/10.21292/2078-5658-2021-18-2-31-39

Background: Patients with primary Sjogren’s syndrome (pSS) exhibit biological signs of B cell activation such as serum polyclonal hypergammaglobulinaemia, increased levels of free light chains (FLC) and positivity for autoantibodies. B-cells may comprise up to 50% cells of lymphocytic infiltrates in salivary glands of patents with the disease. For that reasons measuring saliva B-cells products might have diagnostic value in pSS.

Objectives: To evaluate relationships between saliva free light chains concentration and clinical, immunological, histological parameters in patient with pSS.

Methods: Saliva and blood FLC concentrations were measured in patient with pSS (n = 24) and healthy volunteers (n = 11). Patients fulfilled the ACR/EULAR 2016 criteria of pSS. Saliva collected during assessment unstimulated salivary flow
was used for analysis. Quantitative assessment of CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD21+, CD68+, CD138+ cells was performed in minor salivary glands of 9 patient by immunohistochemistry. Cells quantity was calculated in 4 mm2 (area of section).

Results: FLC concentration in saliva of pSS patients was higher than in healthy volunteers (p<0,01). Medians of saliva κ - and λ – free light chains concentrations in patients and healthy persons were 1,08 mg/L [25-;75- percentiles 0,58;1,91], 1,038 mg/L [0,55;2,03] and 0,36 mg/L [0,32; 0,54], 0,35 mg/L [0,21; 0,52] respectively. Median of saliva κ: λ chains ratio in pSS patient was 0,94 [0,6;1,5]. The ratio didn’t differ from healthy persons (p=0,24). Saliva κ – and λ – free light chain con-
centrations in patient with pSS correlated with patients age (rs= 0,51, p=0,033 and rs=0,43, p= 0,011, respectively) and unstimulated salivary flow (rs= -0,48, p=0,02 and rs=-0,49, p= 0,017, respectively). Concentration of κ – free light chain correlated with number of CD138+ -cells (rs= 0,733, p=0,025). Interesting that saliva λ – free light chain concentration didn’t correlate with quantity of plasmatic cells.

Conclusion: Measuring saliva FLC concentration might be offered as diagnostic marker of pSS. Concentration κ – free light chain can directly mirror the glands quantity of plasmatic cells.

Введение. Микросателлиты представляют собой короткие тандемные повторы нуклеотидов, изменение длины которых играет ключевую роль в патогенезе различных злокачественных новообразований. Такое изменение называется микросателлитной нестабильностью. Она обусловлена аберрациями в генах системы исправления ошибок репликации. Опухоли с микросателлитной нестабильностью – это особый подтип злокачественных новообразований, характеризующийся высокой чувствительностью к ингибиторам контрольных точек иммунитета.

Цель исследования – определение характерных клинико-морфологических паттернов опухолей различных локализаций с микросателлитной нестабильностью.

Материалы и методы. В исследование включены 512 пациентов со злокачественными новообразованиями различных локализаций. У 359 из них был колоректальный рак, у 57 – рак тела матки, у 57 – рак желудка. Определение статуса микросателлитной нестабильности проводилось на основе метода полимеразной цепной реакции с использованием 5 мононуклеотидных маркеров: BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24, NR-27.

Результаты. Показатели распространенности микросателлитной нестабильности при колоректальном раке, раке тела матки и желудка составили 6,4; 22,8 и 1,75 % соответственно. Для пациентов с колоректальным раком с микросателлитной нестабильностью характерны более молодой возраст (p = 0,023), правосторонняя локализация опухоли (p <0,0001), наличие первично-множественных опухолей (p = 0,0299), муцинозного компонента (p <0,0001), лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (p <0,0001), Крон-подобная реакция (p = 0,0006), а также низкая степень дифференцировки (p = 0,0025). У больных раком тела матки с микросателлитной нестабильностью были обнаружены эндометриоидная аденокарцинома (p = 0,047), лимфоциты, инфильтрующие опухоль (p = 0,0022) и крибриформный тип строения опухолей (p = 0,0011).

Заключение. Общим паттерном для колоректального рака и рака тела матки является наличие лимфоцитов, инфильтрующих опухоль. Клинико-морфологические особенности новообразований данных локализаций позволят выявить пациентов с опухолями с микросателлитной нестабильностью и провести в дальнейшем иммунотерапию.

Процитировать:
Мусаелян А.А., Назаров В.Д., Будникова А.С., Лапин С.В., Воробьев С.Л., Эмануэль В.Л., Захаренко А.А., Орлов С.В. Клинико-морфологический портрет опухолей с микросателлитной нестабильностью. Успехи молекулярной онкологии. 2021;8(2):52-59. https://doi.org/10.17650/2313-805X-2021-8-2-52-59

Background: Solid tumors with microsatellite instability (MSI), regardless of location, are highly susceptible to immune checkpoint inhibitors. The aim of the study was to investigate clinical and morphological features of tumors with MSI.

Methods: The study included 787 tumor samples of the following localizations: 530- colorectal cancer (CRC), 95- endometrial carcinoma (EC), 87- gastric cancer (GC), 20- ovarian cancer, 18- pancreatic cancer, 15- cervical cancer, 15- esophageal cancer, 7- cancers of unknown primary site. The study of MSI was carried out using fragment analysis by determining mononucleotide markers: BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24, NR-27. Data of preoperative level of CEA and CA19-9 were obtained in 185 patients with CRC.

Results: The prevalence of MSI in CRC was 6.8%, in EC- 27.4%, in GC - 6.9%, in ovarian cancer - 5%. MSI was not found in other localizations. The characteristic clinical and morphological features of MSI-positive CRC were younger age (p¼0.032), right-sided localization (p<0.0001), presence of multiple primary tumors (p¼0.041), absence of distant metastases (p¼0.013), presence of carcinoma G3 (p¼0.0008), mucinous component (p<0.0001), Crohn-like reaction (p¼0.0063) and tumor-infiltrating lymphocytes (p<0.0001). Also, in patients with CRC with MSI, the preoperative level of CEA was lower than in patients with MSS tumors: the median was 2.0 ngml (interquartile range (IQR): 0.7-3.4; n¼20) and 3.9 ng/ml (IQR: 1.1-13.1; n¼165), respectively (p¼0.0061). No differences in smoking status, tumor size and the presence of diseases associated with an increase of CEA were shown between the MSI and MSS CRC. For EC with MSI, there were the following features: endometrioid adenocarcinoma (p¼0.017), high grade tumors (p¼0.0054), presence of cribriform growth pattern (p¼0.0084) and tumor-infiltrating lymphocytes (p¼0.0019), as well as a higher level of mitotic activity (p¼0.002). MSI-positive GC was more often found in women (p¼0.033), was characterized by older age (p¼0.001), distal tumor localization (p¼0.022), presence of high-grade tumors (p¼0.012) and tumor-infiltrating lymphocytes (p¼0.009).

Conclusions: Common features for CRC, EC and GC with MSI are the presence of a high-grade tumors and tumor-infiltrating lymphocytes.

Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек иммунитета (ИКТИ) в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией стала одним из ключевых подходов в лечении пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ ). Оценка уровня экспрессии PD-L1 (лиганда рецептора запрограммированной клеточной гибели 1) на опухолевых клетках с помощью иммуногистохимического исследования является единственным одобренным методом определения показаний к назначению ИКТИ у этой группы больных. Однако, несмотря на высокий уровень экспрессии данного маркера, до 80 % пациентов не отвечают на терапию в связи с наличием первичной или приобретенной резистентности. Это обусловливает ограниченную эффективность ИКТИ. К тому же у 8–17 % больных НМРЛ с негативной экспрессией PD-L1 наблюдается ответ на данную терапию. Ограничением этого маркера является то, что он не позволяет оценить как внутриопухолевый, так и системный иммунный статус. Необходим поиск дополнительных предиктивных маркеров для повышения точности отбора кандидатов на иммунотерапию, что позволит избежать затрат, потери времени, высокого риска возникновения иммуноопосредованных нежелательных явлений у потенциально не отвечающих на лечение пациентов. Внимание многих исследователей посвящено циркулирующим маркерам в периферической крови как неинвазивной альтернативе биопсии с целью прогнозирования и мониторинга ответа на терапию. Данный обзор посвящен наиболее перспективным иммунологическим маркерам в периферической крови как потенциальным предикторам ответа на ИКТИ у пациентов с распространенным НМРЛ .

Background: Immune checkpoint inhibitors (ICI) have become a new standard of treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC), but 60% of patients are resistant to the therapy. The aim of this study was to investigate the prognostic value of immunological markers in patients with aNSCLC receiving anti-PD-1/PD-L1 antibody.

Methods: The study included 2 groups: group 1- 45 patients receiving ICI in monotherapy in 2 and subsequent lines, group 2- 30 patients receiving first-line chemotherapy. Group 1 was divided into subgroups: response to therapy 6 months (n¼26)
and progression <6 months (n¼19). In both groups there was no history of autoimmune diseases. In group 1, the determination of HLA-DRB1, neopterin (NPT), beta2-microglobulin (B2-MG), autoantibodies, IL-6, IL-18 was carried out after 2 months of starting therapy, and in group 2 this was done before the start of the next cycle of a platinum-based doublet.

Results: In patients in group 2, no autoantibodies were detected, and the level of B2-MG and NPT was lower than in patients in group1 (p <0.0001). In group 1, the level of B2-MG was lower in patients with a duration of response to ICI 6 months, than in patients with progression <6 months: median was 1.7 mg/L and 2.9 mg/L, respectively (p <0.0001). Progression-free survival (PFS) was lower in patients receiving ICI with high level of B2-MG (2.5 mg/L) than in patients with B2-MG <2.5 mg/L: 168 days and not reached, respectively (p ¼ 0.017). The level of NPT was lower in patients with response 6 months than in those with disease progression <6 months: 8.6 nmol/L and 13.4 nmol/L, respectively (p <0.0001). PFS was shorter in patients with NPT 12 nmol/L than in patients with NPT <12 nmol/L: 164 days and not reached, respectively (p ¼ 0.0007). HLA-DRB1*03 and anti-TPO was associated with response 6 months (p ¼ 0.0156 for each marker). HLA-DRB1*03 was associated with longer PFS compared with other allelic variants: not reached versus 224 days, respectively (p¼ 0.028). Higher levels of IL-6 and IL-18 were observed in patients receiving ICI with early progression than in patients with a response of 6 months and in patients in the comparison group (p ¼ 0.001 and p <0.0001, respectively).

Conclusions: Immunological markers allow prediction of response to ICI in patients with aNSCLC.

Мочекаменная болезнь (МКБ) – одно из наиболее распространенных урологических заболеваний и встречается не менее чем у 3% населения.

Цель исследования: оценка химического состава конкрементов для понимания патогенетических паттернов образования уролитов и распространенности МКБ в Европейской части РФ.

Материалы и методы. Получены конкременты от 2888 пациентов с МКБ, состав которых анализировали с помощью метода инфракрасной (ИК)-спектроскопии.

Результаты. Исследование продемонстрировало преобладание оксалатных солей (83%) в поликомпонентных уролитах и уратных солей (54%) в монокомпонентных уролитах. В составе конкрементов с преобладанием оксалатных солей примесей было достоверно меньше (12,4%), чем в конкрементах с преобладанием уратных, фосфатных и карбонатных солей, в которых среднее содержание примесей превышало 24%.

Введение. Мочекаменная болезнь – многофакторное рецидивирующее заболевание, характеризующееся образованием различных по химическому составу мочевых конкрементов. Понимание состава химических веществ и их превалирующих соотношений необходимо для принятия решения о тактике лечения как конкретного пациента, так и в профилактических мерах по снижению риска рецидивирования и распространённости мочекаменной болезни в популяции.

Цель исследования. Оценить распределение химических компонентов, присутствующих в конкрементах, с анализом их популяционной значимости.

Материалы и методы. Для выполнения поставленной цели нами было включено в исследование 2854 конкремента, состав которых анализировали с помощью метода инфракрасной (ИК)-спектроскопии.

Результаты. Анализ полученных данных показал превалирование оксалатных солей в поликомпонентных (83,7%) и уратных солей (54,2%) в монокомпонентных конкрементах. Конкременты с основным компонентом в виде оксалатных солей имели достоверно меньше примесей (12,4%), чем конкременты с преобладанием уратных, фосфатных и карбонатных солей, в которых среднее содержание примесей составляло более 24%.

Выводы. Анализ распределения химических соединений в структуре мочевых конкрементов в зависимости от доминирующего фактора показал преобладание нарушений кальциевого обмена в 88,0% случаев.

Процитировать:
Лебедев Д.Г., Смирнова В.И., Лапин С.В., Бурлака О.О., Розенгауз Е.В., Эмануэль В.Л. Анализ мочевых конкрементов в изучении особенностей патогенеза мочекаменной болезни. Вестник урологии. 2021;9(3):44-51. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2021-9-3-44-51

Целью работы явилась валидация метода анализа состава мочевых конкрементов с помощью инфракрасной (ИК)-спектроскопии Фурье путем исследования модельных смесей солей. Исследование проводили с помощью метода ИК-Фурье спектрометром ALPHA-P с программным обеспечением OPUS (Bruker, Германия). Были использованы образцы чистых химических солей производства фирмы Sigma-Aldrich (США). Из них были приготовлены смеси 10/90, 50/50 и 90/10. Порошки из мочевого конкремента разной степени дисперсности исследованы для оценки воспроизводимости измерений. ИК-анализ чистых модельных солей показал, что при исследовании соли цистина CV(%) составил 0,79%, карбоната кальция – 0,92%, урата натрия – 0,97%, оксалата кальция моногидрата – 4,94%, ортофосфата аммония магния гидрата – 5,59%. Анализ воспроизводимости измерений сложных смесей выявил, что при содержании 9 частей оксалата кальция к одной части примесей CV(%) составил 5,70%, при пропорции 50/50 – 21,57%, 10/90 – 5,70%. Для смесей мочевой кислоты 90/10 – 2,20%, при 50/50 – 10,09%, 10/90 – 31,94%. Для кальцита при 90/10 – 9,02%, при 50/50 – 11,98%, 10/90 – 24,70%. Навески солей с диаметром частиц более 0,8 мм обеспечивают воспроизводимость с CV 11,48%, диаметром 0,2-0,8 мм – 5,35%, менее 0,1 мм —2,28%. При применении метода ИК-спектроскопии была показана высокая воспроизводимость для чистых солей с CV, не превышающим, 5,59%, однако сравнительно низкая при анализе конкрементов смешанного состава, ввиду увеличения CV при определении долей примесей. Особое внимание лаборатории должны уделять подготовке образца, а именно обеспечить дисперсность измеряемого образца менее 0,1 мм и его гомогенность.

Анти‑NMDA‑энцефалит является редким аутоиммунным заболеванием центральной нервной системы, обусловленным синтезом аутоантител к NR1/NR2‑субъединицам NMDA‑рецептора и характеризующимся развитием острых психических проявлений, когнитивных, двигательных, вегетативных расстройств, эпилептического синдрома и центральной гиповентиляции. В статье представлено 3‑летнее наблюдение пациентки 34 лет с клиническими проявлениями NMDA‑энцефалита, ассоциированного с тератомой яичника на поздней стадии заболевания, сопровождающегося повышением титра антител к NMDA‑рецепторам в сыворотке крови до 1:640. На основании детального анализа клинико‑неврологических, нейропсихологических (MMSE, МоСА, FAB, тест 10 слов А.Р. Лурия) и лабораторно‑инструментальных характеристик заболевания (титр анти‑NMDA, уровни IgG, IgМ, IgА, субпопуляционный состав лимфоцитов, электроэнцефалография (ЭЭГ), магнитно‑резонансная томография (МРТ) головного мозга, малого таза) применена схема комбинации средств 1‑й и 2‑й линий терапии. Проводилось последовательное применение 2 циклов мембранного среднеобъемного плазмафереза (25–30 % объема циркулирующей плазмы, №5 + 5) в сочетании с пульс‑терапией метилпреднизолоном 1,0 г (№4 + 3) и циклофосфамидом 1,0 г (№2 + 1) на фоне сохраняющейся тератомы яичника. Регресс симптоматики был достигнут к концу 1‑го цикла терапевтического афереза, а полное восстановление до исходного уровня когнитивных функций наступило после 2‑го цикла, при сохранении титра анти‑NMDA‑антител до 1:160. После удаления тератомы яичника уровень анти‑NMDA‑антител снизился за месяц до 1:40, а через 7 мес достиг нормальных значений (<1:10) на фоне базисной терапии метотрексатом в таблетках в дозе 12,5 мг/нед. Таким образом, рациональная комбинация и последовательность средств 1‑й и 2‑й линий терапии и терапевтического афереза с учетом патогенетических особенностей каждой фазы заболевания позволила быстро достичь полной устойчивой ремиссии у пациентки с анти‑NMDA‑энцефалитом на позднем этапе заболевания.

Арнаутов А.В., Мусаелян А.А., Назаров В.Д., Лапин С.В., Рева С.А., Петров С.Б., Орлов С.В. Прогностическая значимость потери гетерозиготности генов PTEN, RB1 и BRCA2 у пациентов с локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы. Онкоурология. 2021;17(4):76-84. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2021-17-4-76-84

Идиопатический рецидивирующий перикардит (ИРП) и болезнь Стилла взрослых (БСВ) — полигенные аутовоспалительные заболевания, в патогенезе которых центральную роль играют провоспалительные цитокины из суперсемейства интерлейкина-1.

Цель. Сравнение концентраций провоспалительных цитокинов, гликозилированного ферритина (ГФ) в сыворотке крови у пациентов ИРП и БСВ в период обострения.

Материал и методы. В исследование включено 15 пациентов с БСВ, 15 — ИРП. Диагноз БСВ установлен на основании классификационных критериев Yamaguchi (1992), диагноз ИРП — на основании рекомендаций Европейского Общества Кардиологов по диагностике и ведению пациентов с заболеваниями перикарда (2015). Взятие крови у всех пациентов осуществлялось в период рецидива заболевания до начала противовоспалительной терапии.

Проводилось измерение концентрации интерлейкина-1β (IL-1β), интерлейкина-6 (IL-6), интерлейкина-18 (IL-18), прокальцитонина, общего ферритина, ГФ в сыворотке крови. Полученные результаты сопоставлялись с данными биохимических показателей, концентрацией высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ), количеством лейкоцитов, абсолютным числом нейтрофилов.

Результаты. Медиана возраста в группе БСВ составила 28 лет, ИРП — 55 лет. Повышение числа лейкоцитов >10*10⁹/л выявлено у 10 пациентов в группе БСВ и у 9 пациентов с ИРП. Концентрация СРБ повышена у всех пациентов и не отличалась в исследуемых группах (p=0,836).

Наибольшие значения концентрации ферритина, снижение ГФ выявлены в группе БСВ, 1416 нг/мл vs 408 нг/мл, p=0,008 и 12% vs 33,9%, p=0,067, соответственно. В обеих группах определялись повышенные концентрации IL-6, IL-18. В группе БСВ концентрация IL-18 выше, чем в группе ИРП (2114 пг/мл vs 161,5 пг/мл, p<0,001). Концентрации IL-6 в обследуемых группах не отличались (33,9 пг/мл vs 24,9 пг/мл, p=0,4). Концентрация IL-1₽ в сыворотке крови всех обследуемых соответствовала нормальным значениям.

При проведении корреляционного анализа в группе БСВ выявлена прямая зависимость между концентрациями IL-18 и ферритина (r_s=0,73, p=0,03).

Заключение. В ходе исследования нами установлен близкий паттерн изменений воспалительных биомаркеров у пациентов БСВ и ИРП. Наиболее информативным маркером воспаления оказался IL-18.

Процитировать:

Мячикова В.Ю., Маслянский А.Л., Ткаченко О.Ю., Первакова М.Ю., Кувардин Е.С., Лапин С.В. Сравнительный анализ концентраций провоспалительных цитокинов и гликозилированного ферритина у пациентов с идиопатическим рецидивирующим перикардитом и болезнью Стилла взрослых. Российский кардиологический журнал. 2021;26(11):4715. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4715

Введение. Коронавирусное заболевание 2019 г. (COVID-19) часто осложняется синдромом цитокинового шторма. Хотя многие интерлейкины обладают прогностической ценностью, чувствительность и специфичность одного маркера ограничена.

Цель исследования — разработать объективную и информативную шкалу цитокинового шторма для оценки риска развития критического течения у пациентов с COVID-19-ассоциированной пневмонией.

Материалы и методы. Было изучено 226 случаев COVID-19, 36 (16 %) из которых с неблагоприятным исходом. Исследованы цитокины — интерлейкин-1b, -2, -6, -8, -10, -18, фактор некроза опухоли-α, интерферон-α, интерферон-γ — методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческих наборов производства Вектор-Бест (Россия).

Результаты. Поскольку уровни интерлейкинов-6, -10, -18 и прокальцитонина были связаны с тяжестью заболевания и летальным исходом, эти показатели были интегрированы в 12-балльную шкалу, названную шкалой цитокинового шторма. Пациенты, набравшие более 6 баллов, имеют высокий риск неблагоприятного исхода заболевания. Согласно ROC-анализу площадь под кривой для шкалы ЦШ оказалась больше, чем для каждого из четырех маркеров по отдельности [AUC 0,90 (95 % ДИ 0,8455–0,9592), p < 0,001].

Заключение. Таким образом, шкала цитокинового шторма обладает достаточно высокой информативностью в отношении риска неблагоприятного прогноза течения COVID-19.

Процитировать:

Ткаченко О.Ю., Первакова М.Ю., Лапин С.В., Мазинг А.В., Мошникова А.Н., Кузнецова Д.А., Холопова И.В., Блинова Т.В., Суркова Е.А., Куликов А.Н., Воробьев Е.А., Воробьева С.В., Станевич О.В., Полушин Ю.С., Афанасьев А.А., Шлык И.В., Гаврилова Е.Г., Титова О.Н., Волчкова Е.В., Потапенко В.Г., Худоногова С.В., Мазуров В.А. Прогностическая роль исследования цитокинов при COVID-19-ассоциированной пневмонии // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2021. Т. 13. № 1. С. 59–69. DOI: https://doi.org/10.17816/mechnikov61610

Цель исследования – валидация шкалы «цитокинового шторма» (ШЦШ) на когорте больных с COVID-19-ассоциированной пневмонией для подтверждения ее диагностической значимости и информативности.

Материал и методы. В исследование были включены 48 пациентов с COVID-19-ассоциированной пневмонией, поступивших для лечения в стационар, и 73 человека, находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Были измерены уровни интерлейкина 6 (ИЛ-6), интерлейкина 8 (ИЛ-8), интерлейкина 18 (ИЛ-18), интерлейкина 10 (ИЛ-10) и прокальцитонина (ПКТ) с помощью иммуноферментного анализа, произведен расчет ШЦШ. Для каждого биомаркера рассчитывались баллы в диапазоне от 1 до 3: при пограничной концентрации исследуемого показателя начислялся 1 балл, при средней – 2, при высокой – 3 (нормальные значения соответствовали 0 баллов). Значение ШЦШ более 6 баллов было ассоциировано с высоким риском неблагоприятного исхода COVID-19.

Результаты. При оценке информативности показателей ШЦШ в отношении прогноза летального исхода было установлено, что она имела высокую чувствительность (78,79%; 95% ДИ: 0,61–0,91) и специфичность (81,12%; 95% ДИ: 71,24–88,80). Также ШЦШ положительно и статистически значимо коррелировала со шкалой NEWS2 (0,58; 95% ДИ: 0,35–0,75), степенью поражения легких по данным компьютерной томографии (0,46; 95% ДИ 0,20–0,67) и процентом поражения легочной ткани (0,38; 95% ДИ: 0,01–0,61).

Ткаченко О.Ю., Первакова М.Ю., Лапин С.В., Мазинг А.В., Мошникова А.Н., Кузнецова Д.А., Холопова И.В., Суркова Е.А., Блинова Т.В., Полушин Ю.С., Афанасьев А.А., Гаврилова Е.Г., Шлык И.В., Корнилова Е.А., Иванникова Д.А., Трофимов Е.А., Мазуров В.И. Прогнозирование течения вирусной пневмонии при COVID-19 с помощью шкалы «цитокинового шторма». Терапия. 2021. Т. 7. № 6 (48). С. 42-50.

В настоящее время ведется активный поиск малоинвазивных, доступных для применения в рутинной клинической практике лабораторных маркеров, обладающих высокой чувствительностью и специфичностью и представляющих диагностическую ценность при бронхообструктивных заболеваниях.

Цель – изучение периостина в качестве маркера аллергического воспаления и показателя выраженности обструктивных нарушений и их обратимости у пациентов с бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и их сочетанием (ACO, от англ. asthma-COPD overlap).

Материал и методы. Обследованы 87 пациентов, которым выполнялись определение периостина методом ИФА, спирометрия, включая пробу с бронхолитиком. Статистическая обработка проводилась непараметрическими методами в связи с отсутствием нормального распределения периостина.

Результаты. Уровень периостина у пациентов с бронхиальной астмой был выше, чем у пациентов с ХОБЛ и ACO. Среди пациентов с астмой его более высокие значения отмечены при аллергическом и смешанном варианте по сравнению с инфекционно-зависимым. Больные бронхиальной астмой и ХОБЛ с отягощенным аллергологическим анамнезом характеризовались повышением периостина относительно аналогичных пациентов без сенсибилизации. Периостин был выше у пациентов с обострением бронхиальной астмы, чем у пациентов в ремиссии. Продемонстрирована положительная корреляция периостина с приростом ОФВ1 после пробы с бронхолитиком, отрицательная корреляция – с индексом Генслера до пробы.

Заключение. Показано значение периостина в качестве маркера аллергического воспаления не только у пациентов с бронхиальной астмой, но и ХОБЛ. В связи с этим представляется перспективным использование данного белка в качестве предиктора эффективности терапии ингаляционными ГКС при ХОБЛ. Структурная неоднородность молекулы периостина требует стандартизации используемых реагентов для ее определения и валидизации данных на большом объеме выборки.

Процитировать:

Баранов Д.З., Трофимов В.И., Лапин С.В., Мазинг А.В., Холопова И.В., Кузнецова Д.А., Мошникова А.Н., Блинова Т.В.Определение периостина при бронхообструктивных заболеваниях. Терапия. 2021. Т. 7. № 8 (50). С. 22-29. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2021.8.22-29

Актуальность: Злокачественные опухоли с микросателлитной нестабильности (МСН) представляют собой особый
фенотип вне зависимости от локализации и обладают чувствительностью к анти-PD1 антителам.

Цель: Изучение характерных клинико-патоморфологических особенностей новообразований разных локализаций, имеющих МСН.

Актуальность: Ингибиторы контрольных точек иммунитета (ИКТИ), в частности анти-PD-1/PD-L1 антитела, стали прорывом в лечении пациентов с метастатическими злокачественными опухолями. Однако, несмотря на длительный ответ на терапию у ряда пациентов, в значительном числе случаев отмечается резистентность к ИКТИ.

Цель: Определение иммунологических маркеров в периферической крови как предикторов ответа на анти-PD-1/PD-L1 антитела.

Парапротеинемия – синдром, при котором в крови обнаруживается моноклональный компонент, синтезируемый клоном В-клеток. Существуют различные варианты моноклонального синтеза, поэтому парапротеин может быть представлен целой молекулой иммуноглобулина или ее фрагментами, а также их сочетанием. Электрофорез с иммунофиксацией является чувствительным методом, позволяющим установить наличие/отсутствие интактной молекулы иммуноглобулина. С помощью этой технологии можно произвести качественную и количественную оценку парапротеина, определить его состав. Однако данных методов недостаточно для выявления тех случаев, когда происходит синтез парапротеина, представленного свободными легкими цепями. В этом случае используют аналитически более чувствительные методы. Для оценки уровня свободных легких цепей наибольшее распространение получили нефелометрия или иммуноферментный анализ. Так как у разных больных парапротеин имеет различный состав, то для диагностики парапротеинемии необходимо использовать комплекс методов, позволяющий выявлять как молекулу иммуноглобулина, так и свободные легкие цепи.

Background: Achalasia is a primary esophageal motility disease characterized by impairment of normal esophageal peristalsis and absence of relaxation of the lower esophageal sphincter. Sometimes is can be a part of some genetic disorders. One of the causes of gastrointestinal motility disorders, including achalasia, is mitochondrial defects.

Case summary: We report about a pregnant woman with a history of symptoms associated with inherited mitochondrial disease, which was confirmed by genetic tests, and who was treated via peroral endoscopic myotomy.

Conclusion: Peroral endoscopic myotomy is possible treatment option for a pregnant woman with achalasia caused by mitochondrial disease.

Процитировать:

Smirnov AA, Kiriltseva MM, Lyubchenko ME, Nazarov VD, Botina AV, Burakov AN, Lapin SV. Peroral endoscopic myotomy in a pregnant woman diagnosed with mitochondrial disease: A case report. World J Gastrointest Endosc. 2021 May 16;13(5):155-160. doi: 10.4253/wjge.v13.i5.155 PMID: 34046152; PMCID: PMC8134852.

The prognosis of acute leukemia refractory to induction chemotherapy or immunotherapy is dismal. Salvage allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is widely used option for these patients, but only 10% to 15% of patients are cured by the procedure. Preclinical studies indicate that substitution of post-transplantation cyclophosphamide with bendamustine (PTB) in a prophylaxis regimen may be associated with an augmented graft-versus-leukemia (GVL) reaction. The aim of this study was to establish the optimal dose of PTB and evaluate the antileukemic effect of HSCT with this type of graft-versus-host disease (GVHD) prophylaxis. In the prospective trial (NCT02799147), PTB was administered in doses of 140, 100, and 70 mg/m² on days +3 and +4. Myeloablative conditioning with fludarabine and oral busulfan was provided to all patients. The first 12 patients received single-agent PTB, and subsequent patients received combination therapy with tacrolimus and mycophenolate mofetil (MMF). Inclusion criteria were acute myelogenous leukemia (AML) or acute lymphoblastic leukemia (ALL) refractory to at least one induction course of chemotherapy or target therapy and ≥5% clonal blasts in the bone marrow. The study cohort comprised 22 patients with AML and 5 with ALL. Seven patients were enrolled in the 140 mg/m² group (due to a stopping rule), and 10 each were enrolled in the 100 mg/m² and 70 mg/m² groups. Primary refractory disease was documented in 41% of the patients, and secondary refractory was documented in 59%. The median blast count in the bone marrow at the start of the conditioning was 18% (range, 6% to 97%). Transplantation was performed with a matched sibling donor in 5 patients, a matched or mismatched unrelated donor in 15, and a haploidentical donor in 7. Engraftment was documented in 93% of the patients, including 89% with complete remission and 63% without measurable residual disease. After PTB prophylaxis, we observed an unusual complication, a cytokine release syndrome (CRS), in 70% of the patients, including grade 3 to 5 CRS in 44%. The most frequent clinical symptoms included high fever in 67% of patients, abnormal liver function tests in 67%, pancreatitis in 63%, skin vasculitis in 56%, enterocolitis in 48%, inflammation of oral mucosa in 37%, disseminated intravascular coagulation in 37%, and central nervous system toxicity in 26%. The development of CRS was associated with use of an HLA-mismatched donor (75% versus 20%; P = .0043). Classic acute GVHD was documented in 44% of the patients. Grade II-IV acute GVHD was associated with grade 3 to 5 CRS (67% versus 25%; P = .031). Moderate and severe chronic GVHD in the 100-day survivors were more often observed after single-agent PTB than after the combination immunosuppression (100% versus 18%; P = .002). A relatively low relapse rate was observed for this patient population. Three-year overall survival was 28% (95% confidence interval [CI], 13% to 46%), and event-free survival was 29% (95% CI, 13% to 46%). Nonrelapse mortality was 46% (95% CI, 25% to 64%), and the cumulative incidence of relapse was 26% (95% CI, 11% to 44%). No relapses were documented after day +100. There were no statistically significant differences among the dose groups (P = .3481); however, survival was higher in the 100 mg/kg group. Survival was higher in patients with AML compared with those with ALL (35% versus 0%; P = .0157). PTB represents a promising option to augment the GVL effect in refractory AML; however, the high CRS-associated mortality necessitates additional studies to reduce the risk of this complication. Thus, routine clinical application of PTB cannot be currently recommended. Combination immunosuppression with tacrolimus and MMF partially ameliorates these complications, at least in the setting of HLA-matched allografts. Biological mechanisms of CRS and GVL after PTB require further elucidation.

Процитировать:

Moiseev I, Bondarenko S, Morozova E, Vlasova Y, Dotsenko A, Epifanovskaya O, Babenko E, Botina A, Baykov V, Surkova E, Lapin S, Beynarovich A, Borzenkova E, Golosgchapov O, Kanunnikov M, Kudyasheva O, Ovechkina V, Pirogova O, Porunova V, Rudakova T, Smikova O, Smirnova A, Afansyev B. Graft-versus-Host Disease Prophylaxis with Post-Transplantation Bendamustine in Patients with Refractory Acute Leukemia: A Dose-Ranging Study. Transplant Cell Ther. 2021 Jul;27(7):601.e1-601.e7. doi: 10.1016/j.jtct.2021.03.032 . Epub 2021 May 7. PMID: 33845259.

Introduction: This prospective study evaluated a calcineurin inhibitor-free graft-versus-host disease (GVHD) prophylaxis regimen of ruxolitinib in combination with post-transplant cyclophosphamide (PTCy). Patents and Methods: Twenty patients with primary or secondary myelofibrosis were prospectively enrolled. Reduced intensity conditioning was performed, followed by allogeneic stem cell transplantation from related (n = 7) or unrelated (n = 13) donors. GVHD prophylaxis included only PTCy and ruxolitinib (45 mg) from day-7 to day-2, and 15 mg from day+5 to day+100. This trial was registered at www.clinicaltrials.gov as #NCT02806375.

Results: Primary engraftment was documented in 17 patients. One patient experienced primary graft failure and 2 died before engraftment. Eleven patients demonstrated severe poor graft function (SPGF), which required ruxolitinib dose reduction. The regimen was well tolerated, with grade 3-4 non-haematological toxicity in 30%, viral reactivation in 45%, and severe sepsis in 15% of patients. The incidence of acute GVHD grade II-IV was 25%, grade III-IV GVHD was 15%, and moderate chronic GVHD was 20%, with no severe cases. Only 2 patients required systemic steroids. Haematological relapse was documented in 1 patient. Two-year non-relapse mortality was 15%, 2-year overall survival was 85%, and 2-year event-free survival was 72%.

Conclusion: GVHD prophylaxis with PTCy and ruxolitinib is associated with low toxicity, good acute and chronic GVHD control, and low relapse incidence. However, the relatively high rate of SPGF should be taken into account. SPGF could possibly be mitigated by ruxolitinib dose reduction.

Background: Patients with celiac disease present with not only gastrointestinal symptoms but also extraintestinal manifestations such as anemia, osteopathy, dermatitis herpetiformis, and celiac neuropathy. Despite a fairly wide range of celiac neuropathies, we report a case of the acrodystrophic variant of celiac polyneuropathy, which has not  been previously described.

Case presentation: A 41-year-old Ukrainian male suffered from symmetric, sensorimotor axonal polyneuropathy and encephalopathy associated with celiac disease, which is characterized by severe trophic disorders in the lower extremities (trophic ulcers, hyperkeratosis, and anhidrosis). Acrodystrophic changes in the lower extremities were due to both neurogenic and direct immunoinflammatory damaging effects. Clinical–electrophysiological dissociation was also noted, which was represented by a gross axonal lesion with the preservation of muscle strength. The absence of enteropathic manifestations was accompanied by the pronounced histological changes in the duodenal mucosa by IIIb stage of Marsh. A gluten-free diet in combination with membrane plasma exchange and intravenous pulse methylprednisolone was prescribed to reduce the severity of sensory disorders and regression of encephalopathy within 7 months.

Conclusion: Celiac disease may be a potential cause of neuropathy and encephalopathy in adult patients. Further immunosuppressive treatment protocols for both intestinal and extraintestinal manifestations of celiac disease are required.

Процитировать:

Bardakov SN, Tran MD, Lapin SV, Moshnikova AN, Kalinina EU, Bogdanova EG, Bolekhan AV, Gavriluk BL. Acrodystrophic axonal polyneuropathy with celiac disease: a case report. J Med Case Rep. 2021 Dec 18;15(1):615. doi: 10.1186/s13256-021-03171-z

Саркоидоз и туберкулез имеют много клинических и лабораторных сходств, что позволило исследователям предположить наличие общих патогенетических механизмов в развитии обоих заболеваний. В последнее время большое внимание уделяется изучению аутоиммунного происхождения этих патологий. Целью данного исследования является выяснение особенностей аутовоспалительного иммунного ответа при саркоидозе и туберкулезе. У пациентов с саркоидозом (n = 93), туберкулезом (n = 28) и у здоровых доноров (n = 40) концентрацию анти-MCV в сыворотке крови измеряли методом ELISA, а субпопуляции В-клеток анализировали методом проточной цитометрии. На основании полученных результатов была описана формула ([B-наивный%]\[B-память%]) * ([B-CD38%] + [B-CD5%]) / [анти-MCV]. Увеличение рассчитанного показателя более чем на 5 единиц с чувствительностью 80,00% и специфичностью 93,10% (AUC = 0,926) предполагает наличие аутоиммунного компонента, который более характерен для саркоидоза, а не для больных туберкулезом, и может служить диагностическим критерием.

Процитировать:

Kudryavtsev I, Lapin S, Mazing A, Surkova E, Pavlova M, Belaeva E, Stepanenko Т, Yablonskiy P, Shoenfeld Y. New laboratory criteria of the autoimmune inflammation in pulmonary sarcoidosis and tuberculosis. Clin Immunol. 2021 Jun;227:108724. doi: 10.1016/j.clim.2021.108724

Введение. Ранняя постановка диагноза бокового амиотрофического склероза (БАС) затруднена из-за низкой чувствительности клинических критериев на начальных этапах развития болезни, а также отсутствия достоверных лабораторных биомаркеров. При разрушении нейрона накопленные в избытке гиперфосфорилированные тяжелые цепи нейрофиламентов (ТНФ) высвобождаются и попадают в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ), что потенциально может использоваться при ранней диагностике БАС. Кроме этого, ТНФ могут обладать прогностической значимостью.

Цель работы — исследование клинической значимости повышения концентрации ТНФ в ЦСЖ при БАС.

Материалы и методы.Исследование включало 33 пациентов с диагностированным по критериям El Escorial БАС, 30 пациентов группы контроля (после флебэктомии), а также 28 пациентов группы сравнения: с рассеянным склерозом (n = 16), аутоиммунным энцефалитом (n = 5), клещевым энце- фалитом (n = 1), первичным латеральным склерозом (n = 2), прогрессирующей мышечной атрофией (n = 1), другими патологиями (синдром беспокойных ног, компрессионная миелопатия, паранеопластическая дегенерация мозжечка; n = 3). У всех пациентов была проведена люмбальная пункция, после чего содержание ТНФ определяли с помощью иммуноферментного анализа.

Результаты. Выявлена статистически значимая разница концентрации ТНФ у пациентов с БАС и у пациентов из группы сравнения (p < 0,0001). При пороговой концентрации ТНФ (0,785 нг/мл) чувствительность и специфичность теста составили 94% и 86% соответственно. Повышенная концентрация ТНФ в ЦСЖ у пациентов с подтвержденным БАС наблюдалась в 94% случаев, в группе сравнения — лишь у 14% пациентов. Между группой БАС и группой контроля выявлена статистически значимая разница в концентрации ТНФ (p < 0,0001). Обнаружены отрицательная корреляция между концентрацией ТНФ в ЦСЖ и длительностью течения заболевания (r = –0,5172; p = 0,0029), положительная корреляция между скоростью прогрессии заболевания и концентрацией ТНФ (r = 0,5480; p = 0,001).

Выводы. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой клинической значимости ТНФ в ЦСЖ при БАС.

Процитировать:

Владыкина А.В., Назаров В.Д., Краснов В.С., Королева Е.И., Федорова П.А., Мошникова А.Н., Мазинг А.В., Лапин С.В., Эмануэль В.Л., Руденко Д.И., Стучевская Ф.Р., Затаковенко С.М., Павлова Т.А., Алексеева Т.М., Голдобин В.В. Исследование диагностической значимости тяжелых цепей нейрофиламентов в цереброспинальной жидкости при боковом амиотрофическом склерозе. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2021; 15(1): 43–50.

Background: The level of acute phase indicators does not always correspond to the activity of axial spondyloarthritis (axSpA). The level of C-reactive protein (CRP) is remain normal in a third of cases of axSpA with present of active clinical symptoms. Search for new biomarker that should have increased sensitivity and specificity compared to the CRP is needed. An alternative biomarker of axSpA activity could be an immunoglobulin (Ig) A antibody to an invariant chain peptide associated with class II human leukocyte antigen (HLA) (anti-CD74).

Objectives: is to determine the level of IgA anti-CD74 in patients with axSpA and its relationship with traditional indicators of disease activity.

Methods: Totally, 137 patients with a reliable diagnosis of axial spondylitis (ASAS criteria, 2009) and 47 healthy volunteers were involved in the study. AxSpA activity indices (ASDAS, BASDAI) were calculated for all patients and IgA levels of anti-CD74, ESR and CRP were determined. The normal level according to the instructions for the laboratory kit for determining the level of IgA anti-CD74 is 12.0 U/L.

Results: Patients and volunteers characteristics are present in Table 1. As compared to controls sensitivity of IgA to anti-CD74 was 64,7%, specificity of this method was 68,1%.

Conclusion: The concentration of IgA to anti-CD74 is increased in 70.1% of pts with axSpA and associated with an increase in disease activity detected with ASDAS and BASDAI, independently from CRP. More data are needed in detection of sensitivity and specificity of IgA to CD74 in axSpA.

Процитировать:
Vasilenko, E. & Mazurov, V. & Lapin, Sergey & Kholopova, Irina & Dadalova, Anna & Gaydukova, I.. (2020). FRI0597 IMMUNOGLOBULIN A FOR CD74 AS AN ALTERNATIVE LABORATORY MARKER FOR DETERMINING THE ACTIVITY OF AXIAL SPONDYLOARTHRITIS. Annals of the Rheumatic Diseases. 79. 904.2-905. 10.1136/annrheumdis-2020-eular.4364.

IgA антитела к CD74 (aHTu-CD74) могут быть перспективным маркером для диагностики, оценки активности и прогноза при анкилозирующем спондилите.

Цель исследования — оценить концентрацию IgA анти-CD74 у пациентов с анкилозирующим спондилитом, а также ее связь с активностью заболевания и носительством ряда генетических однонуклеотидных полиморфизмов.

Материалы и методы. У 48 пациентов с достоверным диагнозом анкилозирующий спондилит в возрасте от 18 до 69 лет, получавших лечение ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), оценивалась активность заболевания (по индексам ASDAS-СРБ, BASDAI и уровню С-реактивного белка), определялась концентрация IgA анти-CD74 в сыворотке крови; изучались полиморфизмы генов И.'1-17Л197 a/g, ИЛ-17Г7 гистидин (His)/аргинин (Arg), ИЛ-17И1139 c/g, ФНОа-863, ФНОα-308, ФНОα-238, ИЛ-1В-31, ИЛ-4-590, ИЛ-6-174, ИЛ-10-1082, ИЛ-10-592, VEGF-2578, VEGF-936, MMP2-1306, MMP3-5A6A, MMP9-1562, HLA-B27.

Результаты. Средний возраст пациентов составил 45,1±14,2 года (мужчины составили 72,9%, псориаз выявлен у 10,4%, воспалительные заболевания кишечника — у 2,1% больных). BASDAI составлял в среднем 2,99±0,28, ASDAS-СРБ - 2,29±0,16, СРБ - 6,5±1,65 мг/л, анш-СВ74 - 18,6±1,73 Ед/мл (у 72,9% пациентов >12 Ед/мл). При выполнении факторного анализа обнаружена связь повышения уровня IgA анти-CD74 сыворотки крови с индексами активности ASDAS-СРБ и BASDAI, повышения уровня СРБ с наличием генотипа ИЛ-nA гетерозиготного по аллелю АА (r =0,965), не выявлена взаимосвязь СРБ с индексом активности BASDAI. Носительство аллеля И.'1-171;-11139 СС ассоциировалось с наличием псориаза (r=0,870). Большинство (93,8%) пациентов с анкилозирующим спондилитом были носителями гомозиготного аллеля гистидина И.'1-17Г7 (his/his) и аллеля ФНО238 (GG).

Заключение. Повышение уровня IgA анти-CD74, выявленное у 72,9% пациентов с анкилозирующим спондилитом, получающих ингибиторы ФНО-α и НПВП, связано с показателями активности анкилозирующего спондилита и с носительством гомозиготного аллеля гистидина ИЛ-17Б7 (his/his), выявленного в 93,8% случаев. Носительство аллелей ФНО-238 GG; ФНО-863 СС; HLA-B27; ФНО-308 GG; ИЛ-4-590 СС; ИЛ-6-174 CG; MMP9-1562 СС; MMP9-1562 СС; VEGF-936 СС не было связано с повышением концентрации IgA анти-СD74. Повышение уровня СРБ ассоциировалось с носительством K'l-17A-197 AA (r=0,965), выявленным у 29,2% пациентов, но не было связано с показателями клинической активности анкилозирующего спондилита у пациентов, получающих ингибиторы ФНО-а и НПВП.

Процитировать:
Мазуров В.И., Гайдукова И.З., Василенко Е.А., Лапин С.В., Холопова И.В., Королев М.А., Дадалова А.М., Маслянский А.Л. IgA антитела к CD74, генетические полиморфизмы и воспалительная активность при анкилозирующем спондилите. Научно-практическая ревматология. 2020;58(6):658-662. https://doi.org/10.47360/1995-4484-2020-658-662

Процитировать:

Дунаева Н.В., Чирская М.А., Колпащикова Е.Ю., Романова С.Ю., Лапин С.В., Карев В.Е., Гусев Д.А. Эрадикация вируса гепатита с у пациентки с криоглобулинемическим васкулитом и наличием мутаций D168E, L31V. Журнал инфектологии. 2020;12(1):104-110. https://doi.org/10.22625/2072-6732-2020-12-1-104-110

Цель исследования – изучение клинических и лабораторных особенностей у пациентов с болезнью Шёгрена (БШ), позитивных по антицентромерным антителам (АЦА), а также чувствительности разных методов определения АЦА, разработка алгоритма дифференциальной диагностики у АЦА-позитивных пациентов.

Пациенты и методы. В ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» под наблюдением находилось 136 высокопозитивных по АЦА пациентов. Для диагностики БШ использовались отечественные критерии 2001 г., системной склеродермии (ССД) – критерии ACR/EULAR 2013 г., первичного билиарного холангита (ПБХ)/эпителиита билиарных протоков в рамках БШ – рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени. Диагностика лимфом осуществлялась на основании исследований биоптатов пораженных органов согласно классификации ВОЗ. БШ диагностирована у 119 пациентов, ССД – у 49 (у 37 в сочетании с БШ и у 12 – изолированная ССД), ПБХ/эпителиит билиарных протоков – у 23 (во всех случаях в сочетании с БШ и/или ССД), 5 пациентов были исключены из исследования. В дальнейший анализ вошел 131 АЦА-позитивный пациент. Больные были разделены на три группы: БШ (n=82, или 62,6%); БШ + ССД (n=37, или 28,24%); ССД (n=12, или 9,16%).

Результаты и обсуждение. Аутоантитела к центромерному пептиду (CENP) A и CENP-B в одинаковых титрах выявлены у всех АЦА-позитивных пациентов независимо от диагноза. При сравнительном анализе трех групп пациентов статистически значимых различий в частоте лабораторных отклонений не выявлено. Характерные для классической БШ признаки – ревматоидный фактор (РФ), антитела к Ro и La, лейкопения, повышение СОЭ, гипергаммаглобулинемия, увеличение уровня IgG/IgA – обнаружены у незначительной части пациентов. Частота и выраженность железистых проявлений при БШ и БШ + ССД не различались. ПБХ/эпителиит билиарных протоков имелся у 17,5% АЦА-позитивных пациентов (в большинстве случаев позитивных по антимитохондриальным антителам), статистически значимых различий в его частоте между группами не обнаружено. Другие внежелезистые проявления при БШ и БШ + ССД выявлены у меньшего числа пациентов. Все проявления склеродермического спектра при ССД и БШ + ССД встречались чаще, чем при БШ. Легочная артериальная гипертензия не диагностирована ни у одного пациента из группы БШ. MALT-лимфомы обнаружены у 19 АЦА-позитивных пациентов. Они встречались только у пациентов с БШ, в группе ССД лимфом не было. MALT-лимфомы развивались в первые 10 лет после начала БШ. Трансформация MALT-лимфомы в диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому наблюдалась у 2 пациентов. Основными признаками лимфом у пациентов с БШ были: стойкое увеличение околоушных слюнных желез, снижение уровня С4-компонента комплемента, а также CD19+ клеток в периферической крови, криоглобулинемический васкулит, моноклональная секреция в сыворотке крови, лимфоидная инфильтрация малых слюнных желез >4 фокуса, а также тяжелое поражение слюнных и слезных желез.

Заключение. БШ, ассоциированная с АЦА, является самостоятельным субтипом заболевания, отличающимся повышенным риском возникновения ССД, ПБХ и MALT-лимфом, низкой частотой характерных для классической БШ системных проявлений и лабораторных признаков. При БШ, независимо от выявляемого типа антител и наличия или отсутствия внежелезистых проявлений, прогрессирует поражение слюнных и слезных желез, что нередко приводит к развитию лимфом, поэтому терапия, способная предотвратить возникновение данного осложнения, должна быть инициирована сразу после установления диагноза БШ. Выявленные в настоящем исследовании признаки лимфопролиферации должны учитываться у всех АЦА-позитивных пациентов с БШ для ранней диагностики лимфоидных опухолей до назначения терапии. Приведен алгоритм дифференциальной диагностики при серопозитивности по АЦА. Определение аутоантител к CENP-A и CENP-B не позволяет осуществлять дифференциальную диагностику у АЦА-позитивных пациентов.

Процитировать:

Чальцев Б.Д., Васильев В.И., Пальшина С.Г., Торгашина А.В., Сокол Е.В., Хван Ю.И., Родионова Е.Б., Сафонова Т.Н., Лапин С.В., Ткаченко О.Ю., Мазинг А.В. Характеристика клинических, лабораторных и иммунологических проявлений у пациентов с болезнью Шёгрена, ассоциированной с антицентромерными антителами. Современная ревматология. 2020;14(4):50-59. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2020-4-50-59

Введение. Рак щитовидной железы (РЩЖ) занимает первое место по распространенности среди злокачественных новообразований органов эндокринной системы. Группу наиболее сложных для диагностики случаев составляют новообразования с цитологическими категориями Bethesda III–V. Молекулярно-генетическое тестирование может стать инструментом, дополняющим рутинные цитопатологические исследования и оптимизировать диагностику РЩЖ. 

Цель исследования. Разработка панели для обнаружения точечных мутаций в цитологическом материале новообразования щитовидной железы с помощью метода МОЭ. 

Материалы и методы. В исследование были включены 52 пациента с новообразованием щитовидной железы. Пациенты были разделены на группы по принадлежности к IV–VI категории по классификации Bethesda. Первую группу составляли 24 человека, вторую – 7, третью – 21 человек. Цитологический материал представлен смывом с иглы тонкоигольной аспирационной биопсии. Генетическое тестирование проводилось с помощью технологии мультитаргетной однонуклеотидной элонгации (МОЭ). Было создано 3 панели с наиболее распространенными мутациями при РЩЖ: мутации в генах BRAF, KRAS, NRAS, HRAS. Для 25 пациентов получены результаты постоперационного гистологического исследования: 11 образцов папиллярного РЩЖ, 9 образцов фолликулярного варианта папиллярного рака и 5 – фолликулярной аденомы. 

Результаты. С помощью метода МОЭ удалось детектировать мутации в цитологическом материале, их доля составила 39%, из них BRAFV600E обнаружена в 29% образцов, а мутация NRASQ61R – в 10%. Для верификации метода были использованы положительные и отрицательные контрольные образцы, подтвержденные методом ПЦР. Во всех пробах наблюдалось полное соответствие полученных результатов при молекулярно-генетическом исследовании методом МОЭ. 

Заключение. МОЭ является высокочувствительным методом, позволяющим в относительно короткие сроки осуществить комплексный подход к поиску мутаций, что особенно важно при диагностике РЩЖ.

Процитировать:

Мячикова В.Ю., Маслянский А.Л., Ткаченко О.Ю., Первакова М.Ю., Кувардин Е.С., Лапин С.В.СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ КОНЦЕНТРАЦИЙ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ И ГЛИКОЗИЛИРОВАННОГО ФЕРРИТИНА У ПАЦИЕНТОВ С ИДИОПАТИЧЕСКИМ РЕЦИДИВИРУЮЩИМ ПЕРИКАРДИТОМ И БОЛЕЗНЬЮ СТИЛЛА ВЗРОСЛЫХ. Российский кардиологический журнал. 2021. Т. 26. № 11. С. 82-87.

Цель: Определение клинико-морфологических особенностей колоректального рака у пациентов с микросателлитной нестабильностью (MSI), с наличием мутаций в генах KRAS, NRAS и BRAF.

Актуальность. Посткоматозные длительные бессознательные состояния (ДБС) - следствие острого тяжелого и часто травматического поражения головного мозга - становятся все более актуальной медико-социальной проблемой. Идентификацию возбудителей инфекционных заболеваний у этих больных обычно проводят лишь при развитии жизнеугрожающих гнойно-септических осложнений (ГСО), ограничиваясь нозокомиальной и/или транслоцированной кишечной микрофлорой. В то же время целый спектр внутриклеточных возбудителей, роль которых из-за биологических и эпидемиологических свойств активно обсуждают в патогенезе нейродегенеративных, аутоиммунных и даже психиатрических заболеваний, при ДБС не исследуют. Поскольку патогенез ДБС остается малопонятным, их изучение представляется оправданным.

Цель исследования - изучить «маломанифестную» инфекцию при длительном бессознательном состоянии, как одного из возможных факторов патогенеза длительно нарушенного сознания.

Цель: оценка клинической эффективности и безопасность ингаляционного простациклина у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (SARS-CoV-2).

Материалы и методы: в исследование были включены 44 пациента мужского пола с подтвержденной новой коронавирусной инфекцией среднетяжелого течения. Опытную группу составили 23 пациента, которым, помимо стандартной терапии, был назначен ингаляционный простациклин (PGI₂). Клиническая эффективность илопроста была оценена по длительности и выраженности общеинфекционных синдромов (интоксикации, лихорадки), длительности кашля, уровню насыщения крови кислородом, значениям параметров общеклинического анализа крови, показателю иммунологического статуса пациентов.

Результаты: получено статистически значимое снижение длительности лихорадки, продолжительности кашля, выраженности и длительности синдрома общей инфекционной интоксикации в опытной группе. Также отмечено, что у этих пациентов средние значения количества лимфоцитов, тромбоцитов достоверно увеличивалось, а значение СОЭ снижалось. Средние значения провоспалительных цитокинов, хемокинов, а также С4-компонента комплемента были статистически значимо ниже, чем у больных COVID-19 в группе сравнения. Нежелательные реакции, связанные с инга ляционной терапией простациклином, были отмечены в 1 наблюдении.

Актуальность: На сегодняшний день тактика ведения и прогноз пациента после хирургического вмешательства определяются не только в соответствии с классификацией TNM и патоморфологическими характеристиками, но и в соответствии с молекулярно-генетическим профилем новообразования. В связи с концепцией персонализированного лечения, необходимости вариабельности лечебной тактики (включая НАПХТ, АПХТ), исследование молекулярно-генетических маркеров колоректального рака неизбежно входит в рутинную работу врача-онколога.

Цель: Исследовать молекулярно-генетический профиль опухолевого материала у пациентов с колоректальным раком.

Материалы и методы: Нами был исследован материал, полученный от 139 пациентов с КРР: операционный материал опухолей от 72 пациентов и биопсийный материал – от 67 пациентов. Было выполнено исследование генов KRAS, NRAS, BRAF, MSI статуса образцов всех пациентов.

Введение. В основе аутоиммунного воспаления при рассеянном склерозе (РС) лежит поликлональная активация В-лимфоцитов в центральной нервной системе с последующей интратекальной продукцией иммуноглобулинов, которая обусловлена синтезом антител к вирусам кори, краснухи и ветряной оспы (MRZ-реакция).

Цель исследования — оценить возможность использования индекса IgG, олигоклонального синтеза иммуноглобулинов, коэффициента проницаемости гематоэнцефалического барьера, специфических индексов антител против вирусов кори, краснухи и ветряной оспы с расчётом MRZ-реакции в диагностике РС, оптиконейромиелита и острого диссеминированного энцефаломиелита.

Материалы и методы. В исследование включены 40 пациентов с диагнозами: РС (n = 19), острый диссеминированный энцефаломиелит (n = 11), оптиконейромиелит (n = 10). Показатели итратекального синтеза определяли у всех пациентов в парных образцах цереброспинальной жидкости и сыворотки крови.

Результаты исследования. В обследованной группе MRZ-реакция является высокоспецифичным тестом для диагностики РС и не встречается при оптиконейромиелите и остром диссеминированном энцефаломиелите, в то время как повышение индекса синтеза IgG отмечается только у 90,5% пациентов с РС, а олигоклональный IgG был обнаружен лишь в 71,4% случаев. При РС не характерны повышенные показатели коэффициента альбумина, который характеризует выраженность проницаемости гематоэнцефалического барьера.

Заключение. MRZ-реакция является высокоспецифичным лабораторным маркером верификации РС, а также позволяет проводить дифференциальную диагностику РС с другими демиелинизирующими заболеваниями.

Введение. Рак предстательной железы (РПЖ) — одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин. Традиционным маркером в лабораторной диагностике РПЖ является простатический специфический антиген (ПСА). Однако низкая специфичность данного маркера приводит к проведению большого числа ненужных биопсий. Появление различных модификаций ПСА и опухолевоспецифических генетических маркеров, таких как PCA3 и TMPRSS2ERG, позволило улучшить диагностику РПЖ.

Цель исследования — определение диагностической значимости молекулярно-генетических маркеров PCA3 и TMPRSS2ERG и их сравнение с маркерами на основе изоформ ПСА: отношением уровня свободного ПСА к уровню общего ПСА (%свПСА) и индексом здоровья предстательной железы (ИЗП).

Материалы и методы. В исследование были включены 58 мужчин с подозрением на РПЖ. У всех пациентов определены индекс PCA3 и наличие транскрипта TMPRSS2ERG в осадке мочи. Также определен ИЗП и %свПСА у 48 и 51 мужчин соответственно. Результаты. Площадь под ROC-кривой вне зависимости от значения ПСА оказалась больше для индекса PCA3 (0,773;p <0,001), чем для %свПСА (0,625; p = 0,131) и ИЗП (0,735; p = 0,006). При клинической чувствительности >95 % индекс PCA3 обладал наибольшими специфичностью, прогностической ценностью положительного результата и прогностической ценностью отрицательного результата у мужчин вне зависимости от уровня общего ПСА — 65,22; 80,95 и 93,75 % соответственно. У мужчин с уровнем общего ПСА 2—10 нг/мл площадь под ROC-кривой для индекса PCA3, %свПСА и ИЗП составила 0,776 (р = 0,001), 0,629 (р = 0,144) и 0,729 (р = 0,009) соответственно. При чувствительности >95 % операционные характеристики диагностического теста PCA3 у мужчин с уровнем ПСА 2—10 нг/мл также превосходили эти показатели у ИЗП и %свПСА. Прогностическая ценность отрицательного результата индекса PCA3 у данной группы мужчин составила 100 %. Чувствительность обнаружения транскрипта TMPRSS2ERG в моче составила 37,14 %, специфичность — 86,96 %, прогностическая ценность положительного результата — 81,25 %.

Заключение. Применение индекса PCA3 в комбинации с определением химерного гена TMPRSS2ERG позволит улучшить оценку риска РПЖу мужчин с уровнем общего ПСА в «серой зоне» 2—10 нг/мл.

Процитировать:

Мусаелян А.А., Назаров В.Д., Лапин С.В., Борискин А.Г., Рева С.А., Лебедев Д.Г., Яковлев В.Д., Викторов Д.А., Тороповский А.Н., Эмануэль В.Л., Аль-Шукри С.Х., Петров С.Б. Диагностическая значимость PCA3, TMPRSS2:ERG и производных простатического специфического антигена в выявлении рака предстательной железы. Онкоурология. 2020;16(2):65-73. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2020-16-2-65-73

Врожденная гиперплазия коры надпочечников представляет собой группу заболеваний, возникающих вследствие дефектов генов, кодирующих ферменты стероидогенеза. Причиной ее развития чаще всего служит дефект гена CYP21A2, приводящий к нарушению синтеза 21-гидроксилазы. В зависимости от выраженности клинических проявлений, соответствующей степе- ни снижения активности фермента выделяют классическую и неклассическую формы заболевания. Основным методом диа- гностики в настоящее время является определение в сыворотке уровня 17-гидроксипрогестерона, субстрата катализируемой 21-гидроксилазой реакции, что позволяет выявить классическую форму заболевания. Для диагностики неклассической формы, часто проявляющейся незначительным повышением уровня 17-гидроксипрогестерона и отсутствием яркой клинической карти- ны, оптимальным методом является генотипирование. Понимание генетических особенностей позволяет выявить заболевание, прогнозировать тяжесть его течения, определить риск развития заболевания у потомства. В статье подробно рассматрива- ются структура гена CYP21A2, закономерности появления и различные варианты мутаций, механизм развития клинических проявлений. Кроме этого, разработанный генетический тест позволяет определить 15 основных мутаций при врожденной ги- перплазии надпочечников. Отдельное внимание уделено роли гетерозиготного носительства, в том числе приведены результа- ты, полученные в ходе молекулярно-генетического исследования 85 пациентов с симптомами гиперандрогенемии.

Процитировать:

Королева Е.И., Назаров В.Д., Лапин С.В., Мазинг А.В., Малышкин К.А., Лискер А.В., Вильгельми А.А., Морозов Е.И., Кошевая Н.Е., Эмануэль Э.В. Генетические аспекты неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников: литературный обзор и собственный опыт. Молекулярная медицина, 2020; (3): DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2020-03-02

Введение. Вторичный гемофагоцитарный синдром (ВГФС) – реакция избыточного системного воспаления, которая может быть осложнением онкологического, инфекционного или аутоиммунного заболевания. В отсутствие иммуносупрессивной терапии большинство больных погибают от полиорганной недостаточности.

Цель исследования – клинико-лабораторная характеристика группы больных с ВГФС.

Материалы и методы. Исследование выполнено в период с июня 2009 г. по июнь 2019 г. Для верификации ВГФС использовали критерии HLH-2004 и H-Score. Изучены клинические и лабораторные проявления, а также результаты терапии больных с ВГФС. Все пациенты с коллагенозами и опухолевыми заболеваниями, приведшими к ВГФС, получали иммуносупрессивную и цитостатическую терапию, больные с лихорадкой – противоинфекционную терапию.

Результаты. Проанализированы данные 91 больного (41 мужчина, 50 женщин), медиана возраста – 58 (2–90) лет. Причинами развития ВГФС были гемобластозы (n = 52), инфекции (n = 11), аутоиммунные заболевания (n = 5), аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (n = 13); причина не установлена у 10 больных. Фебрильная лихорадка без очага инфекции и эффекта от антибактериальной терапии наблюдалась у 96 % больных. Морфологическая картина гемофагоцитоза на миелограмме выявлена у 83 % больных. Органные поражения в виде респираторного дистресс-синдрома, различной неврологической симптоматики, печеночной недостаточности, полисерозита, сыпи, сердечно-сосудистой недостаточности в различных сочетаниях отмечены у 83 % больных, спленомегалия – у 56 %. Биохимические проявления включали цитолитический, холестатический синдромы, повышение концентраций триглицеридов и ферритина крови. Медианы результатов анализов: аланинаминотрансфераза – 92 (39,2–1060,8) МЕ / л; аспартатаминотрансфераза – 105 (40–4177) МЕ / л; билирубин – 50,5 (22–559) мкмоль / л; щелочная фосфатаза – 225 (120,9–989) МЕ / л; триглицериды – 3,2 (1,95–8,6) мкмоль / л; общий ферритин – 10 000 (597–255 000) нг / мл; снижение уровня гликозилированного ферритина – 20,45 (0–37,8) %. Иммуносупрессивная терапия проведена 71 больному. Общая выживаемость составила 27 % при медиане наблюдения 540 дней.

Заключение. Основными проявлениями ВГФС были лихорадка, слабость, одышка, неврологическая симптоматика, повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, концентрации триглицеридов, ферритина со снижением гликозилированной фракции. Ранняя диагностика и проведение иммуносупрессивной терапии явились основными факторами выживаемости больных с ВГФС.

Введение. Рак предстательной железы занимает одну из лидирующих позиций среди злокачественных новообразований у мужчин. Одним из наиболее хорошо изученных опухолеспецифических маркеров является индекс PCA3 в моче, полученной после проведения массажа предстательной железы. Однако исследование индекса РСА3 без предварительного массажа предстательной железы может существенно упростить преаналитический этап исследования и минимизировать дискомфорт для пациента.

Цель исследования — изучение диагностической значимости индекса РСА3, определяемого в осадке мочи без проведения массажа предстательной железы, и его сравнение с индексом PCA3 после массажа.

Материалы и методы. В исследование включены 2 группы пациентов. В 1-й группе (n = 50) проводилась оценка индекса PCA3 без массажа предстательной железы, во 2-й группе (n = 15) — оценка индекса PCA3 в моче, полученной до и после массажа.

Результаты. Площадь под ROC-кривой (AUC) для индекса PCA3 без массажа предстательной железы составила 0,722 (95 % доверительный интервал 0,579—0,865;p = 0,008). С помощью ROC-анализа были определены пороговое значение 25, чувствительность 72,41 % (95 % доверительный интервал 54,28—85,30 %) и специфичность 57,14 % (95 % доверительный интервал 36,55— 75,53 %). Индекс PCA3 после массажа оказался более чувствительным, чем без проведения массажа предстательной железы. Малый объем материала (<20 мл) значительно влияет на чувствительность индекса PCA3 без массажа.

Заключение. Индекс PCA3 без массажа может служить опцией для улучшения ранней диагностики рака предстательной железы, однако не было показано его преимущества перед индексом PCA3 после массажа предстательной железы.

Процитировать:

Мусаелян А.А., Назаров В.Д., Лапин С.В., Павлова О.Н., Викторов Д.А., Тороповский А.Н., Борискин А.Г., Рева С.А., Петров С.Б. Возможность использования индекса PCA3 без массажа предстательной железы в моче для диагностики рака предстательной железы. Онкоурология. 2020;16(4):82-88. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2020-16-4-82-88

В статье приводятся результаты изучения функций иммунной и эндокринной систем у пациенток до и после операций на молочных железах. Были прооперированы 106 пациенток. Полный годовой клиниколабораторный контроль выполнен у 79 из них.

Пациентки были разделены на две группы. В первой (основной) группе выполнены операции на молочной железе с использованием силиконового имплантата как по эстетическим (с целью коррекции формы и объема), так и по реконструктивным (восстановление молочной железы после лечения ее рака) показаниям.

Во второй (контрольной) группе выполнялись различные операции на молочных железах без использования силикона (подтяжка, редукция, липофилинг, секторальная или радикальная резекция, ампутация, мастэктомия). Установлено, что ни предоперационный статус (практически здоровые женщины либо пациентки с леченым раком молочной железы; курящие либо некурящие; получившие химиотерапевтическое лечение и/или гормональную терапию и не получившие их), ни послеоперационные осложнения — не имели статистически значимой взаимосвязи с концентрациями и динамикой аутоантител и гормонов в крови. У половины пациенток до операции эстетической маммопластики, независимо от принадлежности к подгруппам, наблюдалась гиперпролактинемия с последующей нормализацией уровня пролактина в послеоперационном периоде. Также было установлено, что у пациенток после имплантации силикона к 6 мес повышается и достигает патологического уровня содержание аутоантител к рецептору тиреотропного гормона (TSHR-Ab), причем значительное повышение этого показателя сохранилось и в год. В контрольной группе эти явления не отмечались. Предоперационная гиперпролактинемия при эстетической маммопластике трактуется нами как психогенная. Повышение аутоиммунитета к тиреотропному рецептору, экспрессируемому в молочной железе, может быть результатом адъювантного действия силикона и должно учитываться в контексте риска аутоиммунных тиреопатий.

Процитировать:

Золотых В.Г., Гвоздецкий А.Н., Лапин С.В., Михайлова Л.Р., Петрачков А.О., Побережная А.В., Рябкова В.А., Соболевская П.А., Строев Ю.И., Сюткина Н.А., Утехин В.И., Федоткина Т.В., Чурилов Л.П., Шенфельд И., Яблонский П.К.ВЛИЯНИЕ СИЛИКОНОВЫХ ИМПЛАНТАТОВ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА АУТОИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ И ИХ ГОРМОНАЛЬНУЮ РЕГУЛЯЦИЮ: ИТОГИ ГОДОВОГО НАБЛЮДЕНИЯ. Медицинский альянс. 2020. Т. 8. № 3. С. 73-86.

Цель исследования — оценить влияние маркеров иммуногенности тоцилизумаба на эффективность лечения пациентов с ревматоидным артритом.

Материалы и методы. В исследование были включены 17 пациентов с критериально подтвержденным ревматоидным артритом, получавших генно-инженерную терапию тоцилизумабом в сочетании с метотрексатом или в варианте монотерапии. У всех пациентов в течение 2,5 года лечения тоцилизумабом раз в полгода производили забор крови непосредственно перед следующим введением данного препарата. Концентрацию антител к тоцилизумабу и уровень препарата определяли с помощью иммуноферментного анализа. Активность ревматоидного артрита оценивали по индексу DAS28. Наряду с этим определяли содержание C-реактивного белка, лейкоцитов, тромбоцитов, ревматоидного фактора и циркулирующих иммунных комплексов.

Результаты. Была выявлена прямая корреляционная связь между уровнем антител к тоцилизумабу с DAS28 (в последней точке исследования) и количеством лейкоцитов. При этом уровень в крови тоцилизумаба обратно зависел от уровня DAS28.

Заключение. Полученные данные указывают на значительное влияние сывороточного уровня препарата, а концентрации антител к нему — на терапевтический эффект терапии ревматоидного артрита. Представленные биомаркеры могут помочь при прогнозировании эффективности терапии ревматоидного артрита, а также способствовать выявлению причин резистентности к тоцилизумабу.

Процитировать:

Назаров В.Д., Лапин С.В., Туленко К.В., Самигуллина Р.Р., Мазуров В.И. Влияние маркеров иммуногенности тоцилизумаба на эффективность лечения ревматоидного артрита // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2020. - Т. 12. - №1. - C. 31-36. doi: 10.17816/mechnikov202012131-36

Частота и нозологическое многообразие аутоиммунных заболеваний нервной системы увеличивается с каждым годом, однако точная их распространенность не установлена. Это обусловлено как клиническим полиморфизмом и сложностью лабораторной диагностики, так и недостаточной осведомленностью о данной патологии врачей разных специальностей. В основе заболевания лежит выработка антинейрональных антител вследствие неопластического или инфекционного процесса, причем у детей чаще встречаются параинфекционные заболевания. Наиболее частыми неврологическими расстройствами, ассоциированными с антителами к глутаматдекарбоксилазе (анти-GAD АТ), у детей являются лимбический энцефалит и резистентная эпилепсия. Дифференциальной диагностике способствуют выявление лабораторных или радиологических признаков воспаления в головном мозге и обнаружение специфических анти-GAD АТ в крови и/или цереброспинальной жидкости. Лечение базируется на иммуносупрессивной терапии (глюкокортикоиды, внутривенные иммуноглобулины, плазмаферез), причем эффективность лечения напрямую зависит от сроков его начала. Обсуждается целесообразность проведения иммунотропной терапии при подозрении на аутоиммунную природу заболевания, не дожидаясь лабораторного подтверждения диагноза. Представлено клиническое наблюдение ребенка с энцефалитом с анти-GAD АТ, симптоматическими эпилептическими приступами и афазией. Продемонстрирована эффективность своевременно начатой комплексной терапии, включающей иммуносупрессивные, нейрометаболические и антиконвульсантные препараты, способствовавших выздоровлению, что подтверждено клинически и с помощью инструментальных (МРТ, ЭЭГ) исследований.

Горелик Е.Ю., Скрипченко Н.В., Лапин С.В., Вильниц А.А., Скрипченко Е.Ю., Астапова А.В., Марченко Н.В., Войтенков В.Б., Мошникова А.Н. Аутоиммунный энцефалит, ассоциированный с антителами к глутаматдекарбоксилазе, в педиатрической практике. Практическая медицина. 2020. Том 18, № 3, С. 75-81) DOI: 10.32000/2072-1757-2020-3-75-81

Цель исследования. Анализ особенностей и своевременности использования теста на определение антител к аквапорину-4 (AQP4-IgG) в сыворотке крови в диагностике заболеваний спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ) в повседневной клинической практике.

Материал и методы. В исследование включены 27 пациентов с ЗСОНМ и положительным результатом анализа сыворотки крови на AQP4-IgG. Проведен ретроспективный анализ неврологических проявлений обострений, сроков и результатов серологического исследования на AQP4-IgG. Результаты анализировали с позиций опубликованных в научной литературе показаний для выполнения теста с учетом предложенных 2 вариантов обострений: с высокоспецифичными для ЗСОНМ проявлениями (ВС), которые рассматривают как показание к проведению теста на AQP4-IgG, и с неспецифическими для ЗСОНМ проявлениями (НС). Были выделены три группы пациентов: 1-я — (n=6) с первым обострением ВС, развившимся до 2008 г. включительно, 2-я — (n=12) с 2009 по 2013 г. и 3-я — (n=9) с 2014 по 2018 г. Проведено сравнение времени от обострения ВС до исследования на AQP4-IgG (T1, годы), до установления диагноза ЗСОНМ (Т2, годы), а также количества обострений в эти периоды (N1, N2) в трех группах.

Результаты. Выявлено статистически значимое уменьшение показателей Т1, Т2, N1, N2 в последовательных временных интервалах 5 лет (p<0,05). У 8 (28,6%) из 27 пациентов первое обострение ЗСОНМ проявилось НС (обострение НС). У 7 (77,8%) из 9 пациентов с исходно ошибочно установленным диагнозом «рассеянный склероз» (РС) на терапии препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС) отмечено увеличение частоты обострений, у 8 (88,9%) — усиление их тяжести. После выявления антител AQP4-IgG диагноз был пересмотрен. Медиана интервала от ухудшения течения заболевания на терапии ПИТРС до выполнения теста составила 7 [4; 37] мес, а числа обострений — 2 [0; 3]. У 4 из 27 пациентов с подозрением на ЗСОНМ только повторное определение AQP4-IgG выявило повышенный титр антител. Интервал времени до выполнения повторного теста после его отрицательного первого результата составил 20 [6,1; 47,8] мес. У 3 (75%) из 4 пациентов за этот период наблюдалось одно обострение или более. У 4 пациентов наличие AQP4-IgG при первом исследовании не привело к постановке диагноза ЗСОНМ.

Заключение. В последние годы чаще тест на AQP4-IgG назначается своевременно, но остается вопрос повторного исследования при негативном первом результате. Целесообразно расширение показаний к его выполнению. Сохраняются актуальность своевременности проведения теста при необъяснимом ухудшении течения предполагаемого РС на фоне терапии ПИТРС и проблема недостаточной осведомленности врачей о его диагностической значимости.

Цель исследования — систематизировать современные представления о диагностике и лечении миелин-олигодендроцитарный гликопротеин (MOG)-IgG-ассоциированного заболевания.

Pervakova MY, Mazing AV, Lapin SV, Tkachenko OY, Budkova AI, Surkova EA, Emanuel VL, Titova ON. High Serum Level of IL-17 in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and the Alpha-1 Antitrypsin PiZ Allele. Pulm Med. 2020 Jan 30;2020:9738032. doi: 10.1155/2020/9738032 . PMID: 32089881; PMCID: PMC7011399.

The predictive value of graft composition and plasma biomarkers on the outcome of allogeneic HSCT is well known for conventional GVHD prophylaxis based on calcineurin inhibitors with or without antithymocyte globulin. Currently, there is limited data whether these results could be translated to post transplantation cyclophosphamide (PTCy). The prospective extension cohort of NCT02294552 trial enrolled 79 adult patients with acute leukemia in CR. Twenty-six received matched-related bone marrow (BM) grafts with single-agent PTCy and 53 received unrelated peripheral blood stem cell graft (PBSC) with PTCy, tacrolimus, and MMF. The grafts were studied by the flow cytometry, and plasma samples were analyzed by ELISA. In the cluster and major component analysis, we determined that transplantation from donors with high content of CD3, NKT, and CD16-CD56 + subpopulations in the PBSC grafts was associated with poor immunological recovery and compromised event-free survival (50% vs. 80%, HR 2.93, p = 0.015) both due to increased relapse incidence and non-relapse mortality. The significant independent predictor of moderate and severe chronic GVHD was the high prevalence of and iNKT, Vβ11, and double-positive cells in the PBSC grafts from young donors (HR 2.75, p = 0.0483). No patterns could be identified for BM grafts and for plasma biomarkers.

Процитировать:

Markova IV, Bondarenko SN, Afanasyev BV. High prevalence of CD3, NK, and NKT cells in the graft predicts adverse outcome after matched-related and unrelated transplantations with post transplantation cyclophosphamide. Bone Marrow Transplant. 2020 Mar;55(3):544-552. doi: 10.1038/s41409-019-0665-3 . Epub 2019 Sep 20. PMID: 31541204.

Background: Genetic predisposition takes one of the main parts at pathogenesis of axial spondyloarthritis (axSpA). Currently, HLA-B27 is a single genetic marker that used in classification criteria of axSpA. However, the presence of
HLA-B27 does not affect the activity of the disease. An alternative biomarker of axSpA activity could be an immunoglobulin (Ig) A antibody to an invariant chain peptide associated with class II human leukocyte antigen (HLA) (anti-CD74).

Objectives: The goal is to determine genetic polymorphisms of IL17 alleles prevalence in patients (pts) with axSpA and their interrelations with the diseaseactivity and concentration of IgA to CD74.

Vasilenko E., Korolev M., Lapin S., Kholopova I., Dadalova A., Mazurov V., Gaydukova I. Interrelations of increased axial spondyloarthritis activity and the serum concentration of immunoglobulin a to CD74 with genetic polymorphisms of interleukin 17 alleles.Annals of the Rheumatic Diseases. 2020. 79(Suppl 1):1314.2-1314. DOI:10.1136/annrheumdis-2020-eular.4998

Acute and chronic steroid-refractory graft-versus-host disease (srGVHD) is a life-threatening complication of allogeneic stem cell transplantation. There are a number of reports on case series describing efficacy of ruxolitinib in both acute and chronic srGVHD. We conducted a prospective study (NCT02997280) in 75 patients with srGVHD (32 acute, 43 chronic, 41 adults, and 34 children). Patients with chronic GVHD had severe disease in 83% of cases, and acute GVHD patients had grade III–IV disease in 66% of cases. The overall response rate (ORR) was 75% (95% CI 57–89%) in acute GVHD and 81% (95% CI 67–92%) in chronic. Overall survival was 59% (95% CI 49–74%) in acute group and 85% (95% CI 70–93%). The major risk factors for lower survival were grade III–IV gastrointestinal involvement (29% vs 93%, p = 0.0001) in acute form and high disease risk score in chronic (65% vs 90%, p = 0.038). Toxicity was predominantly hematologic with 79% and 44% of grade III–IV neutropenia in acute and chronic groups, respectively. There was no difference between adults and children in terms of ORR (p = 0.31, p = 0.35), survival (p = 0.44, p = 0.12) and toxicity (p > 0.93). The study demonstrated that ruxolitinib is an effective option in acute and chronic srGVHD and can be used both in adults and children.

Процитировать:
Moiseev IS, Morozova EV, Bykova TA, Paina OV, Smirnova AG, Dotsenko AA, Borzenkova ES, Galimov AN, Gudognikova YV, Ekushov KA, Kozhokar PV, Osipova AA, Pirogova OV, Rudakova TA, Klimova OU, Tcvetkov NY, Kulagin EA, Surkova EA, Lapin SV, Rodionov GG, Moiseev SI, Serov YA, Zubarovskaya LS, Afanasyev BV. Long-term outcomes of ruxolitinib therapy in steroid-refractory graft-versus-host disease in children and adults. Bone Marrow Transplant. 2020 Jul;55(7):1379-1387. doi: 10.1038/s41409-020-0834-4. Epub 2020 Feb 18. PMID: 32071418.

Immunological laboratory testing is the basis for the diagnosis of most autoimmune and inflammatory rheumatic diseases. The substantial characteristics of the immune system at the older age include a higher frequency of autoantibodies, a predisposition to the inflammatory reactions, and a shift towards the monoclonal production of immunoglobulins. Interpretation of laboratory tests in geriatric patients should consider the unique characteristics of the immune response in older individuals.

Процитировать:

Lapin, S.V. (2020). Interpretation of Laboratory Tests in a Geriatric Patient with Rheumatic Disease. In: Slobodin, G., Shoenfeld, Y. (eds) Rheumatic Disease in Geriatrics. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-44234-7_10

Эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса представляет собой наследственное тяжёлое прогрессирующее заболевание, проявляющееся снижением плотности клеток эндотелия и нарастающим отёком роговицы. Развитие эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса может быть связано с увеличением количества тринуклеотидных повторов CTG в третьем интроне гена TCF4. Работа посвящена оценке экспансии CTG-повторов в гене TCF4 в российской популяции у пациен тов со здоровой роговицей и у пациентов с дистрофией роговицы Фукса (с помощью полимеразной цепной реакции с праймингом тройных повторов и капиллярного электрофореза). Обследован 51 пациент с эндотелиальной дистрофией роговицы Фукса и 38 пациентов без патологии роговицы. Определение количества тринуклеотидных повторов CTG в гене TCF4 служит достоверным лабораторным маркером эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса.

Введение: хронический гастрит при целиакии морфологически обнаруживается у 80%-96% больных, но морфологические и иммунологические особенности изучены недостаточно.

Цель исследования: изучить особенности хронического гастрита у детей с целиакией Материалы и методы: обследовано 176 детей с хроническим гастритом. Первую группу составили 58 детей с хроническим гастритом и впервые выявленной целиакией, не соблюдающие безглютеновую диету, во вторую группу вошли 49 детей с хроническим гастритом и целиакией, находящиеся на безглютеновой диете. Группу сравнения (группа 3) составили 69 детей с хроническим гастритом без целиакии. Всем пациентам выполнено морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, серологическое исследование: определение антител к тканевой трансглутаминазе (tTG), деамидированным пептидам глиадина. Также определены антипариетальные антитела: у 140 детей к внутреннему фактору Кастла и у 58 определен уровень антитела (IgG) к Н+/К+АТФазе париетальных клеток методом иммуноферметного анализа ИФА, ELISA; У 45 детей проводилось определение антипариетальных антител PCA IgG производилось методом непрямой иммунофлюоресценции.

Результаты: По данным морфологического исследования патологический процесс в слизистой оболочке тела желудка чаще наблюдался в 1 и 2 группах при целиакии, а поражение антрального отдела было более характерно для третьей группы. В слизистой оболочке тела желудка атрофия желез обнаружена без статистически значимой разницы в группах, а фиброз стромы был наиболее характерен для группы 3. Количество париетальных клеток статистически не различалось в изучаемых. Морфометрические изменения по типу дистрофических были характерны для больных с целиакией, в большей степени для группы 1. Частота выявления повышенного уровня антипариетальных аутоантител в исследуемых группах была различна. PCA IgG, методом непрямой иммунофлюоресценции обнаружен исключительно в группе 1, что статистически значимо в сравнении с группами 2 и 3. В группе 2 аутоантитела обнаружены не были, что статистически значимо в сравнении с группами 2 и 3 для антител к Н+/К+ АТФазе и PCA, и не значимо для антител к фактору Кастла. Корреляционный анализ не выявил связи между уровнем антител к тканевой трансглютаминазе и уровнем антипариетальных антител в группе 1.

Заключение: У детей с целиакией значимо чаще (10%), чем при хроническом гастрите без целиакии, иагностируется аутоиммунный гастрит в доатрофическую стадию, согласно непрямой иммунофлюоресценции. Роль tTG и глютена, как триггера аутоиммунного гастрита, а также вопрос о протективном эффекте безглютеновой диеты для аутоиммунного гастрита требуют дополнительного изучения.

Туберкулез является гранулематозным заболеванием, вызываемым Mycobacterium tuberculosis и характеризующимся образованием казеозных гранулем в различных органах, преимущественно в легких. Известно, что M. tuberculosis может быть триггером развития аутоиммунного воспаления за счет возможной мимикрии белков бактерии с аутоантигенами. В последнее время активно обсуждается роль мезенхимального белка виментина в качестве аутоантигена при микобактериальных инфекциях. Целью исследования является определение аутоантител к различным модификациям виментина у пациентов с туберкулезом.

Исследование проводилось за период 2014-2017 гг. с включением 28 больных туберкулезом легких (группа I), 30 больных с неспецифическими заболеваниями легких (II группа): 15 – с гранулематозным полиангиитом и 15 – с различными альвеолитами. Контрольную группу составили здоровые субъекты (n = 40).

Концентрация антител к мутированному цитруллинированному виментину (анти-MCV) была измерена в сыворотке крови всех участников исследования с применением ELISA (ORGENTEC, Германия). Пациенты с повышенным уровнем анти-MCV были протестированы на наличие антител к циклическому цитруллинированному пептиду (анти-CCP) с применением ELISA (EUROIMMUN, Германия). Статистический анализ был проведен с использованием GraphPad Prism 6 (Graph Pad Software, США), Statistica 10 (Statsoft, США) с применением методов анализа непараметрических выборок Манна–Уитни и хи-квадрат, а также корреляционного анализа по методу Спирмена. Различия считались статистически значимыми при уровне p < 0,05.

Концентрации антител к MCV были значительно выше у пациентов с туберкулезом (группа I, 60,7% случаев, 17/28) по сравнению с группой II и контрольной группой (23,6 и 25,0% случаев соответственно). Статистически значимой разницы между результатами уровня анти-MVC и анти-CCP в группе сравнения с контрольной группой обнаружено не было (р = 0,18).

Высокий уровень анти-MCV антител у пациентов с туберкулезом легких отражает возможность развития аутоиммунного процесса в патогенезе заболевания. Измерение концентрации в плазме крови анти-MCV антител может иметь значение для коррекции назначаемой терапии, в особенности при назначении иммуносупрессивных и кортикостероидных гормональных лекарственных средств. Было показано, что наличие анти-CCP не характерно для заболеваний легких.

Процитировать:

Старшинова А.А., Малкова А.М., Зинченко Ю.С., Басанцова Н.Ю., Павлова М.В., Беляева Е.Н., Лапин С.В., Мазинг А.В., Суркова Е.А., Яблонский П.К. ХАРАКТЕРИСТИКА АУТОИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ. Медицинская иммунология. 2019;21(5):911-918. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-5-911-918

Цель: Определение диагностической значимости основных маркеров рака предстательной железы (РПЖ) для определения показаний к проведению биопсии: плотность ПСА (ПСАD), индекс здоровья простаты (ИЗП), PCA3 и TMPRSS2‑ERG.

Введение: смешанная криоглобулинемия (КГМ) может развиваться при ряде инфекционных заболеваний, наиболее часто встречаясь у больных хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС). Криоглобулины, оседая в микроциркулярном русле, запускают альтеративные и пролиферативные реакции в микрососудах органов и тканей организма, вызывая повреждения различной выраженности. Наиболее прогностически неблагоприятным является вовлечение в патологический процесс почек. 

Цель исследования: определить встречаемость и установить факторы риска развития смешанной КГМ у больных с признаками хронической болезни почек (ХБП) на фоне инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и ко-инфицированных ВИЧ/ ВГС. 

Методы: в исследование было включено 76 пациентов с ВИЧ-инфекцией без признаков наличия хронических вирусных гепатитов (20 человек) и с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС (56 человек) - жителей г. Санкт-Петербурга. Все пациенты страдали ХБП. 

Результаты: лабораторно КГМ была выявлена у 39,5% пациентов. Среди пациентов с моно ВИЧ-инфекцией КГМ встречалась достоверно реже, чем среди ВИЧ/ВГС ко-инфицированных: 5,0% (1/20) человек против 51,8% (29/56) человек (р<0,001). При логистическом регрессионном моделировании c обратным условным включением параметров с развитием криоглобулинемии значимо и независимо было связано только ко-инфицирование ВГС - Exp(B)=0,046, 95% ДИ 0,006-0,379, р=0,004. У пациентов с наличием криоглобулинов значимо чаще, чем у пациентов без криоглобулинемии встречалось гломерулярное повреждение почек, проявлявшееся в виде нефротического синдрома (в том числе не полного, т.е. без отёков или с минимальными отёками) и/или нефритического синдрома - 70% (21/30) против 22% (10/46) человек, (р<0,001). За период наблюдения (от 1 до 25 месяцев) умерло 11 человек (14%). В группе пациентов с криоглобулинемией умерло 6 человек (20%), без криолобулинемии - 5 человек (10,9%), различие недостоверно. Выводы: встречаемость криоглобулинемии среди популяции ВИЧ-инфицированных с ХБП высока и ассоциирована с ко-инфицированием ХГС.

Процитировать: 

Дунаева Н.В., Гезей М.А., Мазинг А.В., Суркова Е.А., Воробьёва О.А., Лапин С.В., Гусев Д.А. Смешанная криоглобулинемия у пациентов с ВИЧ или ВИЧ/ВГС и признаками хронической болезни почек. Нефрология и диализ. 2019. 21(1):49-57. doi: 10.28996/2618-9801-2019-1-49-57

Цель: оценить взаимосвязь лабораторно-инструментальных характеристик состояния печени при НАЖБП с полиморфизмом гена PNPLA3 у пациентов из Санкт-Петербурга.

Материалы и методы. Обследованы 19 человек (14 мужчин и 5 женщин) с НАЖБП в возрасте от 30 до 69 лет (средний возраст – (49,4±11,1) года). Оценены клинические и лабораторные данные. Степень стеатоза и стадию фиброза определяли с помощью транзиентной эластометрии с функцией САР. Определялся полиморфизм гена PNPLA3 I148M (rs738409 C>G).

Результаты. У 10 пациентов (52,6%) выявлена патологическая аллель гена I148M PNPLA3 в гетерозиготном состоянии, гомозиготный вариант определен у 3 человек (15,8%), у 6 (31,6%) человек полиморфизм не обнаружен. Повышение активности ферментов выявлено у 9 (69,2%) носителей мутации, средняя активность АЛТ и АСТ составила (58,0±20,6) ед./л и (58,6±7,1) ед./л соответственно, ГГТ – (82,7±23,3) ед./л. Среди пациентов без мутации цитолиз выявлен в 1 (16,6%) случае, средние показатели АЛТ, АСТ и ГГТ составили (31,2±19,4) ед./л, (37,8±21,8) ед./л и (48,2±21,7) ед./л соответственно. Гиперферментемия чаще наблюдалась при наличии патологической аллели гена I148M (p<0,05). По результатам оценки контролируемого параметра затухания ультразвука у пациентов, имеющих патологическую аллель, средние показатели составили (280,0±20,1) дБ/м: в 30,8% случаев наблюдался выраженный стеатоз (S3), в 46,2% – умеренный (S2), в 23% – легкий (S1). У пациентов без мутации средние показатели составили (256,3±22,8) дБ/м, у 50% – S1, у 50% – S2. При наличии мутации выраженный стеатоз (S2-3) наблюдался чаще (p<0,05), чем легкий (S1). Средние показатели эластичности печени у носителей мутации составили (5,4±2,1) кПа, у пациентов без мутации – (6,4±1,9) кПа, достоверных различий не выявлено. 

Заключение. Наличие патологической аллели I148M гена PNPLA3 у пациентов с НАЖБП, проживающих в Санкт-Петербурге, ассоциировано с выраженностью стеатоза и лабораторным цитолитическим синдромом, что требует дальнейшего изучения на большей выборке пациентов.

Введение. Молекулярное профилирование опухолевого материала необходимо для персонализированного подхода в лечении пациентов со злокачественными новообразованиями. Выявление соматических мутаций новообразований в генах EGFR и KRAS позволяет прогнозировать течение заболевания и индивидуализировать терапию. Одним из высокочувствительных методов для детекции точечных мутаций является мультитаргетная однонуклеотидная элонгация (МОЭ).

Цель. Оптимизировать метод МОЭ для детекции клинически значимых аберраций в генах EGFR и KRAS в опухолевом материале.

Материал и методы. Генетический материал был выделен из 31 образца немелкоклеточного рака легкого, из которых 9 были фиксированы формалином и залиты парафином. Основные лабораторные характеристики МОЭ сравнивали с показателями полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени, цифровой ПЦР и секвенированием по Сэнгеру.

Результаты. Создан протокол для верификации аберраций в генах EGFR и KRAS. Определен порог чувствительности метода МОЭ, который составил 48 копий/мкл мутантного ДНК. Было показано, что лабораторные характеристики метода сопоставимы с ПЦР в реальном времени. МОЭ способен детектировать аберрации в опухолевом материале, фиксированным формалином и залитым парафином. По нашим данным, МОЭ превосходит прямое секвенирование по Сэнгеру по количеству выявленных точечных мутаций: соответственно 26 и 3%.

Заключение. МОЭ является высокочувствительным и сравнительно быстрым многопараметрическим методом генотипирования опухолевого материала.

Цель обзора: освещение представлений о современных методах выявления антифосфолипидных антител (АФА) в крови.

Основные положения. В настоящее время в большинстве клинических лабораторий уровень АФА измеряют методом иммуноферментного анализа с помощью специальных тест-систем, которые имеют ряд серьезных недостатков. Преимущества новых методов выявления АФА — улучшение параметров сорбции антигенов, автоматизация, мультиплексный подход. Хемилюминесцентные анализаторы позволяют добиться очень высокой точности при измерении высоких титров АФА и в диагностике антифосфолипидного синдрома демонстрируют чувствительность, достигающую 100%, при специфичности 72,3%. Мультиплексный лайн-дот быстрее и эффективнее выявляет женщин с наличием сразу трех видов АФА и дает возможность выделить среди них группу наибольшего риска осложнений беременности. Этот тест также обнаруживает антитела к домену 1 β2-гликопротеина I.

Заключение. Новые методы обнаружения АФА могут повысить точность диагностики аутоиммунных заболеваний.

Процитировать:

Ткаченко О.Ю., Лапин С.В., Мазинг А.В., Блинова Т.В., Бутина С.Е., Эмануэль В.Л. Новые методы выявления антифосфолипидных антител. Доктор.Ру. 2019; 10(165): 57–62. DOI: 10.31550/1727-2378-2019-165-10-57-62

Цель исследования: изучить морфологические и иммунологические особенности хронического гастрита у детей с целиакией. 

Материалы и методы: Обследовано 176 детей с хроническим гастритом (ХГ) в возрасте от 3 до 16 лет. Первую группу составили 58 детей с ХГ и впервые выявленной целиакией, не соблюдающие безглютеновую диету (БГД), во вторую группу вошли 49 детей с ХГ и целиакией, находящиеся на БГД. Группу сравнения (группа 3) составили 69 детей с ХГ без целиакии. Всем пациентам выполнено определение уровня антител к тканевой трансглутаминазе (tTG) IgG, IgA и антител к деаминированным пептидам глиадина IgG методом ИФА, морфометрическое исследование биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (СОДПК ), генетическое исследование по определению HLA -DQ2/HLA -DQ8 генов методом ПЦР . Диагноз ХГ всем участникам исследования верифицирован морфологически. Морфометрическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка проводилось с использованием системы Видеотест, программы «Морфология 5.0». Морфометрическая оценка биоптатов СОДПК выполнялась по модифицированной классификации Marsh — Oberhuber (1999г). В плазме крови методом ИФА определяли уровни Пепсиногена I (ПГ1) и Пенсиногена II (ПГ2), антитела (IgG) к внутреннему фактору Кастла, уровень IgG антител к Н+/К+АТ Фазе париетальных клеток СОЖ и у 45 детей проводилось определение антипариетальных антител PCA IgG методом непрямой иммунофлюоресценции (нРИ Ф). 

Результаты. Только у детей с впервые выявленной целиакией обнаруживаются антипариетальные антитела PCA IgG при одинаковой частоте НР‑ инфекции во всех группах. Не выявлено связи между уровнем антител к тканевой трансглютаминазе и уровнем антипариетальных антител в группе детей с впервые выявленной целиакией. По данным проведенного нами морфологического исследования патологический процесс в слизистой оболочке тела желудка, в т.ч. дистрофические и эрозивные изменения чаще наблюдались именно при целиакии, причем независимо от соблюдения диеты. Взаимосвязь между уровнем антител к фактору Кастла и морфометрических показателей СО тела желудка свидетельствует в пользу аутоимунного характера гастрита при целиакии. 

Заключение. У детей с целиакией значимо чаще диагностируется аутоимунный гастрит в доатрофическую стадию. Роль tTG и глютена, как тригера аутоимунного гастрита, а также вопрос о протективном эффекте безглютеновой диеты для аутоимунного гастрита требуют дополнительного изучения.

Актуальность: Рак предстательной железы является одним из самых распространённых злокачественных новообразований у мужчин. Для рака предстательной железы характерна поздняя выявляемость, что, в том числе, связано с недостаточной чувствительностью и специфичностью существующих онкомаркеров. Внедрение новых молекулярно-генетических маркеров рака предстательной железы поможет не только улучшить диагностику злокачественного новообразования, но и стратифицировать прогноз, а также предсказать ответ на проводимую терапию.

Цель: Охарактеризовать основные современные диагностические (индекс PCA3, TMPRSS2-ETS) и прогностические (микросателлитная нестабильность, CHEK2, SPOP, BRCA2, HOXB13) маркеры рака предстательной железы.

Актуальность: Рак легкого занимает лидирующее место в структуре онкологической заболеваемости и смертности. Превалирующим типом является немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) (до 85% всех случаев), при лечении которого активно применяется таргетная терапия тирозинкиназными ингибиторами (ТКИ) EGFR и BRAF/MEK. Показанием для применения высокоэффективного терапевтического подхода является обнаружение предиктивных мутаций в генах EGFR, BRAF, KRAS и HER2.

Цель: Разработать комплексную панель генотипирования, позволяющую детектировать основной спектр соматических аберраций в генах EGFR, KRAS, BRAF и HER2, включенных в рекомендации ведения пациентов с НМРЛ.

Введение. Клиническая картина болезни Вильсона-Коновалова (БВК) характеризуется выраженным полиморфизмом, а классические лабораторные исследования часто не позволяют поставить диагноз. Наиболее достоверным способом подтверждения БВК является определение мутаций в гене ATP7B. 

Материалы и методы. В ходе исследования был разработан метод генетической диагностики, включающий в себя проведение ПЦР в реальном времени для определения точечной мутации в сочетании с фрагментным анализом для выявления делеций и инсерций. В исследовании приняли участие пациенты с диагнозом БВК, который был поставлен на основании клинико-лабораторных критериев заболевания согласно бальной Лейпцигской шкале (1-я группа, n=20). Для разработки методики выявления мутаций в гене ATP7B, наиболее распространенных в российской популяции, была собрана группа пациентов с уже известными мутациями (2-я группа, n=3). У всех пациентов было проведено генотипирование с помощью разработанной методики. Для 12 пациентов были собраны анамнестические, клинические и лабораторные данные. 

Результаты. У пациентов из 1-й группы были выявлены следующие аберрации: гетерозиготные мутации по H1069Q (60%), гомозиготные мутации по H1069Q (30%), сочетание мутаций 3627_3630del.4/ H1069Q в гетерозиготной форме (5%), сочетание мутаций 1770insT/H1069Q в гетерозиготной форме (5%).

Обсуждение. Клинический симптомокомплекс БВК не является строго очерченным, а типичное для БВК сочетание поражения печени и нервной системы, колец Кайзера-Флейшера присутствует далеко не у всех больных или появляется уже на поздних стадиях заболевания. Наличие значительного количества ложноотрицательных результатов лабораторных маркеров БВК говорит о недостаточной чувствительности данных методов исследования. Вариабельность клинических и лабораторных маркеров БВК задерживает постановку этиологического диагноза и начало патогенетической терапии.

Вывод. Разработанный метод генетической диагностики БВК рекомендуется проводить у всех пациентов российской популяции с подозрением на печеночную, неврологическую или смешанную форму БВК с целью своевременной постановки диагноза и начала лечения.

Боковой амиотрофический склероз (БАС) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся поражением центральных и периферических двигательных нейронов. Доказан вклад генетических факторов в патогенез заболевания. Наиболее часто определяемая мутация при семейной и спорадической формах БАС в европейской популяции – экспансия в гене C9orf72. Известно, что предэкспансия в гене ATXN2 также увеличивает риск развития БАС. Мы исследовали 82 пациента с различными формами БАС и 40 человек без симптомов поражения двигательных нейронов на носительство этих мутаций. Все пациенты были включены в исследование согласно критериям диагностики БАС (El-Escorial, 2000 г.). Целью исследования явилось определение частоты встречаемости мутаций в генах С9orf72 и ATXN2 у пациентов со спорадической формой БАС и проведение клинико-генетического сопоставления в обследованной группе пациентов. Частота встречаемости мутаций в гене ATXN2 составила 8,5% (7 человек), С9orf72 – 2,4% (2 человека). В статье описаны клинические характеристики пациентов с БАС при наличии данных генетических мутаций. Группа пациентов с выявленной предэкспансией в гене ATXN2 характеризовалась клинической гетерогенностью в виде различных клинических форм и темпов прогрессирования заболевания от медленного до стремительного.

Процитировать:

Цель: Исследование диагностической значимости мутаций в генах BRAF, TERT, KRAS, NRAS, HRAS при раке щитовидной железы (РЩЖ) в цитологическом материале категории Bethesda IV.

Рассеянный склероз — хроническое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы с гетерогенными проявлениями, характеризующееся аутоиммунным воспалением и прогрессированием нейродегенерации. Одной из особенностей аутоиммунного воспаления при рассеянном склерозе является полиспецифический интратекальный гуморальный иммунный ответ против нейротропных вирусов (кори, краснухи и ветряной оспы) — MRZ-реакция. В ее основе лежит поликлональная активация зрелых В-лимфоцитов в центральной нервной системе с интратекальным синтезом антител к анамнестическим антигенам, что не связано с репликацией вирусов в центральной нервной системе и синтезом антител в крови. Иммуноглобулины, продуцируемые против нейротропных вирусов, являются составной частью олигоклонального пула антител в цереброспинальной жидкости. Поскольку иммуноглобулины способны проникать через гематоэнцефалический барьер, для определения их интратекального синтеза рассчитывают индексы, учитывающие не только концентрации антител в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости, но и проницаемость гематоэнцефалического барьера для данных антител [К (альбумин), К (IgG)]. Цель исследования состояла в оценке информативности определения показателей интратекального синтеза антител против нейротропных вирусов (MRZ-реакции) при рассеянном склерозе. В исследование включены 60 пациентов: первая группа — 35 больных рассеянным склерозом, вторая — 25 пациентов с различными воспалительными и невоспалительными заболеваниями центральной нервной системы. У всех пациентов в парных образцах цереброспинальной жидкости и сыворотки определяли следующие показатели: олигоклональный IgG, свободные легкие цепи иммуноглобулинов каппа и лямбда, индекс IgG и индексы специфических антител с последующей оценкой выраженности MRZ-реакции. Результаты показали, что MRZ-реакция является наиболее специфичным тестом для диагностики рассеянного склероза. У 3 из 35 пациентов группы с рассеянным склерозом с отсутствием олигоклонального IgG был выявлен интратекальный синтез антител к нейротропным вирусам. Кроме того, у больных рассеянным склерозом выявлена взаимосвязь MRZ-реакции со степенью инвалидизации по шкале EDSS: у пациентов с наиболее высокими показателями EDSS присутствует интратекальный синтез антител к трем вирусным агентам, а наиболее низкие показатели EDSS были у MRZ-негативных пациентов. Определение MRZ-реакции представляется целесообразным для подтверждения диагноза рассеянного склероза при отрицательных результатах других лабораторных тестов (олигоклональных иммуноглобулинов и свободных легких цепей иммуноглобулинов каппа/лямбда в цереброспинальной жидкости) и позволяет повысить точность диагностики и оценки тяжести течения рассеянного склероза.

Цель. Оценить эффективность жидкой лактазы для терапии вторичной лактазной недостаточности (ЛН) у младенцев с непереносимостью белка коровьего молока (НБКМ).

Пациенты и методы. Обследовано 30 детей в возрасте от 1 до 5 мес, находящихся на грудном или смешанном вскармливании, имеющих ЛН на фоне НБКМ. ЛН подтверждена тестом на остаточную осмолярность стула (ООС). Средний уровень фекального кальпротектина (ФК) в стуле был повышен. Детям назначали препарат жидкой лактазы «Беби-Док» Лактаза капли для детей, в дозе 10 капель в каждое кормление 2 нед и дополнительно 2 нед по 7–10 капель на фоне диеты матери.

Результаты. Лечение было эффективным у 80% детей. Плач, связанный с коликами, исчезал в среднем к 5–6-му дню, стул значительно улучшался к 8-му дню, метеоризм исчезал к 7-му дню. ООС после месяца лечения значимо уменьшилась (до лечения – 204,94 ± 23,56 Осмоль/кг; через 1 мес – 152,00 ± 42,72 Осмоль/кг; р < 0,01). Средний уровень ФК у обследованных детей в процессе лечения не изменялся.

Заключение. Детям с вторичной ЛН рекомендовано назначение 10 капель «Беби-Док» Лактаза на кормление в течение 2 недель и продолжение до 1 месяца по 7 капель на кормление на фоне безмолочной диеты матери.

Цель исследования – оценка влияния различных схем иммуносупрессивной терапии, включая применение ритуксимаба, на клинико-иммунологическую активность и динамику антифосфолипидных антител (АФА) у больных системной красной волчанкой (СКВ) и СКВ с антифосфолипидным синдромом (АФС).

Материал и методы. В исследование было включено 52 пациента с активным течением СКВ, разделенных на две группы: основная группа – 26 пациентов с СКВ и наличием АФА, из них 19 больных с АФС; контрольная группа – 26 больных СКВ без АФА. Группы были сравнимы по полу, возрасту, длительности и активности заболевания. В зависимости от варианта терапии, подавляющей активность СКВ, пациенты основной и контрольной групп были разделены на две подгруппы: подгруппа A получала комбинированную пульс-терапию метилпреднизолоном по 1000 мг внутривенно капельно № 3 и циклофосфамидом по 1000 мг внутривенно капельно однократно. Два пациента с СКВ и АФС получили ритуксимаб по 1000 мг внутривенно капельно: 2 введения с перерывом в 2 нед. Подгруппа В получала терапию преднизолоном внутрь по 1 мг/кг/сут в течение 4 нед. В дальнейшем всем пациентам назначалась комбинированная терапия внутрь: преднизолон по 0,5 мг/кг/сут со снижением дозы до 0,2 мг/кг/сут, гидроксихлорохин по 200 мг/сут и азатиоприн по 100 мг/сут. Проводилась оценка клинической активности СКВ по шкале SELENA SLEDAI, уровня антител к двуспиральной ДНК, компонентов комплемента и АФА через 6 мес наблюдения.

Результат и заключение. При активном течении СКВ и СКВ с АФС применение комбинированной пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом, а также ритуксимаба, в отличие от пероральных подавляющих доз преднизолона в комбинации с плаквенилом и азатиоприном, приводит к значимому снижению клинико-лабораторной активности заболевания по шкале SELENA SLEDAI и уровня АФА (антител к фосфатидилсерин-протромбиновому комплексу, аннексину IgM и β2-гликопротеиду I).

Процитировать:

Беляева И.Б., Мазуров В.И., Белолипецкая Е.А., Лапин С.В., Ткаченко О.Ю., Гусева В.И., Инамова О.В.ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ НА ДИНАМИКУ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ С АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ. Терапия. 2019. Т. 5. № 6 (32). С. 19-2. 

Цель исследования: оценить влияние полиморфизма I148M гена PNPLA3 на течение неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у жителей Санкт-Петербурга.

Материал и методы: в исследование включено 60 пациентов (женщин — 31, мужчин — 29) в возрасте от 29 до 83 лет с установленным диагнозом НАЖБП. Пациентам выполняли стандартные лабораторные и инструментальные исследования, а также проводили оценку структурных изменений печени при помощи транзиентной эластометрии с оценкой контролируемого затухания ультразвука (САР). Определяли полиморфизм гена PNPLA3 I148M (rs738409 C>G) в образцах слюны пациентов методом real-time ПЦР.

Результаты исследования: гомозиготный тип мутации гена PNPLA3 (1-я группа) выявлен у 8 человек (13,3%), гетерозиготный вариант (2-я группа) — у 29 человек (48,3%), не обнаружено мутации (3-я группа) у 23 человек (38,3%). Статистически значимых различий между исследуемыми группами при оценке основных параметров метаболического синдрома не выявлено. Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) чаще встречалось при наличии патологического аллеля I148M гена PNPLA3 (р<0,05). У носителей гомозиготного варианта мутации отмечался более высокий уровень АЛТ по сравнению с носителями гетерозиготного варианта мутации и без нее (р<0,05). Средний показатель САР в 1-й группе составил 321±30,8 дБ/м, во 2-й группе — 295,8±37,5 дБ/м, в 3-й группе — 287,5±22,5 дБ/м. Таким образом, при гомозиготном варианте мутации гена PNPLA3 выявлены более высокие показатели стеатоза печени, чем у пациентов без мутации (р<0,05).

Заключение: у пациентов с НАЖБП из Санкт-Петербурга полиморфизм гена PNPLA3 определяет более агрессивное течение заболевания, проявляющееся развитием лабораторного синдрома цитолиза и выраженного стеатоза печени, особенно в случае гомозиготного варианта мутации. Дальнейшее изучение на больших выборках пациентов и в различных популяциях позволит уточнить эти данные и, возможно, разработать методы скрининга, позволяющие своевременно выявлять лиц с высоким риском неблагоприятного течения НАЖБП.

Процитировать:

Райхельсон К.Л., Ковязина В.П., Сидоренко Д.В., Назаров В.Д., Лапин С.В., Эмануэль В.Л., Марченко Н.В., Пальгова Л.К., Кондрашина Э.А., Барановский А.Ю. Влияние полиморфизма гена PNPLA3 на течение неалкогольной жировой болезни печени. РМЖ. 2019;12:85-88.

Введение. Целиакия — аутоиммунное хроническое заболевание, встречающееся у представителей HLA -DQ2 /DQ8 генотипов при употреблении глютена, сопровождающееся выработкой аутоантител к тканевой трансглутаминазе второго типа (ТТГА), эндомизию (ЭМА) и антител к дезаминированным пептидам глиадина (ДПГА). Диагностика целиакии основана на выявлении высоких титров аутоантител и генотипа HLA -DQ2 /DQ8, однако единого мнения о наиболее эффективном алгоритме диагностики на данный момент не существует.

Цель исследования. Определить взаимосвязь между выявлением аутоантител (ТТГА, ЭМА , ДПГА) и HLA -DQ2/DQ8 генотипов среди 697 пациентов с подозрением на целиакию, а также оценить диагностическую значимость тестов.

Введение. Лабораторная диагностика целиакии основывается на определении антител к дезаминированным пептидам глиадина (ДПГА), аутоантител к тканевой трансглутаминазе (ТТГА) и эндомизию (ЭМА), а также на выявлении носительства генотипа риска целиакии – HLA-DQ2/8 локусов. Данные показатели отражают патологический иммунный процесс и обладают высокой специфичностью. Комплексный подход к лабораторному обследованию пациентов при подозрении на целиакию очень важен при диагностике данного заболевания. 

Цель. Определить взаимосвязь между выявлением антител (ТТГА, ЭМА, ДПГА) и HLA-DQ2 /DQ8-генотипов среди 697 пациентов с подозрением на целиакию. 

Материал и методы. Для определения взаимосвязи между генотипом риска целиакии и появлением аутоиммунной реакции, характеризующейся наличием аутоантител, мы проанализировали результаты генотипирования и определения специфичных для целиакии антител у 697 пациентов, проходивших обследование в лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний ПСПбГМУ им. И.П. Павлова с 2014 по 2017 г. 

Результаты. В обследуемой группе генотипы HLA-DQ2/DQ8 были обнаружены у 345 (49,5%) пациентов, причем преобладал генотип HLA-DQ2.5 – у 162 (23,3%) обследованных. При наличии генотипов HLA-DQ2/DQ8 только у 3 (9,7%) пациентов были выявлены все специфичные для целиакии антитела (ДПГА, ТТГА, ЭМА). У представителей генотипа HLA-DQ2.2 чаще определялись высокие титры ДПГА и выявлялись аутоантитела. Сочетание ЭМА, ТТГА, ДПГА обнаружено исключительно у носителей генотипа риска целиакии. Вне зависимости от генотипа определялись ДПГА, однако высокие показатели (>100 отн. ед/мл) наблюдались только при наличии HLA-DQ2 /DQ8 генотипов (достоверность р=0,038). 

Заключение. Полученные результаты подтверждают, что предрасполагающим к формированию аутоиммунной реакции при целиакии фактором является наличие генотипов HLA-DQ2/DQ8. При этом, у носителей генотипа HLA-DQ2.2 аутоиммунная реакция развивалась чаще. Подтверждено, что ТТГА и ЭМА встречаются исключительно у носителей генотипа риска целиакии, а значит, определение уровня данных аутоантител является значимым исследованием при диагностике целиакии, в то время как ДПГА оказался неспецифичным показателем данного заболевания.

Процитировать:

Малкова А.М., Будкова А.И., Мазинг А.В., Блинова Т.В., Лапин С.В. АНТИТЕЛА К ДЕЗАМИНИРОВАННЫМ ПЕПТИДАМ ГЛИАДИНА, ТКАНЕВОЙ ТРАНСГЛУТАМИНАЗЕ И ЭНДОМИЗИЮ У НОСИТЕЛЕЙ ГЕНОТИПА HLA-DQ 2/8. Молекулярная медицина, 2019; (1): https://doi.org/10.29296/24999490-2019-01-08

The article is devoted to the study of the effect of silicone as an adjuvant on the development of autoimmune complications of mammoplasty and the development of autoimmune syndrome induced by adjuvants “ASIA”. This controlled cohort prospective non-randomized research is based on analysis of clinical observations of 121 patients undergoing plastic surgery on the mammary glands for aesthetic purposes, as well for reconstructive and oncological indications, both with and without silicone implants. To obtain preliminary results and evaluate the study, 27 blood serum samples were randomly selected, in which the dynamics of prolactin levels and autoantibody profiles towards 7 common autoantigens were studied before and after 3 and 6 months post-surgery. It was found that 5 out of 27 patients after mammoplasty showed an increase in 2 types of autoantibodies (against modified citrullinated vimentin and annexin V). Patient in need for mammoplasty have increased serum levels of prolactin at the day of operation. After surgery on the mammary gland, the level of prolactin decreases to normal range within 3 months, even if it was significantly higher than normal before surgery. Both of these facts require additional research and analysis on a wider cohorts of patients.

Aim: To evaluate the prevalence of anti-parietal cell antibodies (APCA) in children with celiac disease(CD) and gluten free diet (GFD) effect 

Methods: The first group consisted of 58 children with chronic gastritis (CG) and newly diagnosed CD who didn’t adhere to the GFD, the second group included 49 children with CG and CD, who were on GFD. The comparison group 3 consisted of 69 children with CG and excluded CD. To confirm or exclude CD, according to the recommendations of ESPHGAN, the serological examination (anti-tTG IgG, IgA and anti-DPG IgG by ELISA), morphological study, were carry out for all patients. And 80 patients underwent genetic testing to determine the HLA-DQ2/HLA-DQ8 genes using PCR. All patients underwent a same examination: histological study of gastric biopsies, histological verification of H. pylori infection and biopsy urease test. Identification of APCA: anti-Intrinsic Factor (ELISA) was carried out in 140 patient and anti- H+/K+ ATPase (ELISA) in 58. APCA, using indirect immunofluorescence reaction, were determined in 45 children. Immunohistochemical determination of anti-tTG deposits in the stomach and duodenal mucous was performed on 10 patients. 

Results: The frequency of elevated levels of APCA was in group 1 – 10,00%, in group 2–0%, in group 3– 5,43%(P1,2=0,012; P1,3=0,492; P2,3=0,065). The prevalence of fundal gastric atrophy didn’t differ statistically significant in groups, p>0,05 Correlation analysis didn’t reveal morphometric duodenal mucosal parameters association with the gastric mucosa in group1 and 3, p>0,05. In group 2 a strong direct correlations between the depth of the fundal gastric pits and depth of the duodenal crypts (r=0,818) and between number of parietal cells and intraepithelial lymphocytes in duodenum (r=- 0,369); p<0,05 were found. Deposits of anti-tTG antibodies was detected in duodenal mucous and wasn’t found in gastric mucous. APCA didn’t correlate with anti-tTG antibodies, p>0,05. 

Conclusion: The prevalence of APCA in children with CD (1:10) was higher than in children with isolated gastritis (1:20), but statistically not significant. However, the prevalence of APCA is less among patients on a GFD statistically significant. The possible protective effect of a GFD on APCA requires additional study.

Процитировать:

Novikova V.P., Shapovalova N.S., Revnova M.O., Kalinina E.Yu., Lapin S.V., Gurina O.P., Dementieva E.A., Nasyrov R.A. Anti-parietal cell antibodies in children with celiac disease. guten free diet effect Archives of Disease in Childhood. 2019. 104(Suppl 3):A21.2-A21. DOI:10.1136/archdischild-2019-epa.48

Introduction: Modern epidemiologic data reveal that the prevalence of celiac disease (CD) is approximately 1% in Europe population. Statistics varies considerably in different countries. The latest Russian clinical recommendations ‘Celiac disease in children’ published in 2016, suggest the screening for CD only among children with type 1 diabetes mellitus and autoimmune thyroiditis. However, there are no population-based studies and data about prevalence of CD in average-risk and high-risk groups in Russia. Aim To determine prevalence of CD in children with abdominal pain. 

Methods: Tissue transglutaminase antibodies (anti-tTG) of IgA, IgM and IgG classes were detected by quick celiac test «BIOHIT», based on immunochromatographic method. 500 children with abdominal pain, aged 3 – 17 years, out patients of the Second diagnostic center in St.Petersburg were examined using the quick-test. All positive for CD children underwent histological, genetic and serologic tests, as well as in 20 randomly selected children, who didn’t test positive. Antibodies to deamidated gliadin peptides (anti-DGPs) and anti-tTG were investigated by enzyme immunoassay (ELISA). The study patients were genotyped for HLA-DQB1and DQA1 alleles using real-time polymerase chain reaction. 

Results: The test detected 6 positive results (5 females with an average age of 12±2,1 years and one 10 years old boy) in group with abdominal pain. CD in all this subjects was diagnosed and confirm for first time ever. Quick celiac test «BIOHIT», yield sensitivity 95% and specificity 100% 

Conclusion: The prevalence of CD in children with abdominal pain was 1: 83. Quick celiac test is suitable for screening CD in population-based studies, as well as for the diagnosis of this disease in risk groups.

Процитировать:

Novikova V.P., Shapovalova N.S., Revnova M.O., Lapin S.V., Kalinina E.Yu. Selective screening for celiac disease in children with abdominal pain. Archives of Disease in Childhood. 2019. 104(Suppl 3):A288.2-A288. DOI:10.1136/archdischild-2019-epa.676

Both systemic lupus erythematosus (SLE) and APS (antipho spholipid syndrome) are associated with HLA-DRB1 polymorphisms [1]. Our objective was to investigate whether these or other genetic variants in the HLA-DRB1 region are associated with specific auto antibody production in SLE and secondary APS in the European part of Russia

Цитировать:

Tkachenko O, Lapin S, Maslyansky A, Myachikova V, Guseva V, Belolipetskaia E, Belyaeva I, Mazurov V, Ivanova N, Mikhailova L, Gilburd B. Influence of HLA-DRB1 susceptibility alleles on the autoantibodies spectrum of systemic lupus erythematosus in European part of Russia. Autoimmun Rev. 2019 May;18(5):558-560. doi: 10.1016/j.autrev.2019.03.013

Введение: Ревматоидный артрит (РА) – это системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением суставов и наличием аутоантител, наиболее специфичными из которых являются ревматоидный фактор (РФ) и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (AЦЦП).  Основным генетическим фактором, определяющим предрасположенность к РА, является носительство ряда аллелей HLA-DRB1. Аллели локуса HLA-DRB1 кодируют аминокислотную последовательность, получившую название Shared Epitope (SE).

Целью нашего исследования является оценить клиническое значение и встречаемость генов SE и HLA-DRB1, а также проанализировать прогностическую значимость этих факторов у больных РА

Материалы и методы: Нами была собрана коллекция образцов сывороток и ДНК 72  пациентов с РА. Для типирования генов по локусу HLA-DRB1 применялись коммерческие наборы фирмы «ДНК-Технология» (Москва, Россия). HLA-DRB1 SE были генотипированы методом ПЦР в реальном времени со специфичными праймерами.  Серологические меркеры АЦЦП и РФ детектировались в сыворотке методом ИФА (Euroimmun AG, Lübeck, Германия) и турбодиметрическим методом соответсвенно. Активность болезни оценивалась с помощью индекса активности РА DAS-28.

Результаты: Анализ популяционной частоты генов HLA-DRB1 в Северо-Западном регионе показал, что встречаемость генов HLA-DRB1*04 составляет 22,8%, генов HLA-DRB1*01 – 28,3%, HLA-DRB1*10 и HLA-DRB1*14 – 1,7% и 4% соответственно. Аллельные гены DRB1*04 и DRB1*01 встречались у 73,6% пациентов с РА, в то время как в группе контроля - у 43,9%. Среди больных РА частота гена SE составила 66,6%. У пациентов с SE детектировались высокие титры АЦЦП и обнаруживалось более высокое значение индекса DAS28.

Выводы: Аллельные вариации HLA-DRB, кодирующие SE, ассоциированы с АЦЦП- положительным РА у жителей Северо-Западного региона Российской Федерации. Выявление аллельных генов локуса HLA-DRB1 и SE может быть дополнением к серологической диагностике РА.

Процитировать:

Гусева В.И., Лапин С.В., Мячикова В.Ю., Маслянский А.Л., Чухловин А.Б., Иванова Н.Е., Ткаченко О.Ю., Блинова Т.В., Тотолян А.А. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОВ ЛОКУСА HLA-DRB1 ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ. Медицинская иммунология. 2019;21(2):333-340. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-2-333-340

Цель: изучить вирусологическую клиническую и иммунологическую эффективность противовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС), осложнённого развитием вторичной cмешанной криоглобулинемии с использованием препаратов прямого противовирусного действия (ППД) в условиях реальной клинической практики.

Материалы и методы: в исследование включено 12 больных ХГС (без ко-инфекции ВИЧ, вирусом гепатита В), осложнённым развитием смешанной криоглобулинемии с криокритом более 5% и наличием клинических проявлений криоглобулинемии. Проводилась терапия препаратами ППД: 2 пациента получали даклатасвир и асунапревир, 3 пациента – даклатасвир и софосбувир и 7 пациентов – Дасабувир; Омбитасвир+Паритапревир+Ритонавир.

Результаты: среди всех включённых в исследование пациентов устойчивый вирусологический ответ на 12-й и 24-й неделях наблюдения отмечен у 91,6% (11/12). У 1 пациентки (на схеме даклатасвир и асунапревир) развилась резистентность к обоим препаратам. Клиническая эффективность составила 83% – 10/12 (25% – полный ответ, 58% – частичный ответ). Два пациента с тяжёлой нефрологической патологией, достигнув УВО, клинического ответа со стороны почек не достигли. В случаях частичного ответа чаще всего персистировали (с положительной тенденцией) нефрологические симптомы. Летальных исходов в ходе терапии и в периоде 24-недельного наблюдения не было. Один пациент умер на 25-й неделе наблюдения от двусторонней пневмонии на фоне тромбоэмболии мелких ветвей лёгочной артерии, осложнившей патогенентическую терапию преднизолоном и цитостатиками, назначенную в связи с отсутствием клинического ответа на ПВТ со стороны почек. Иммунологическая эффективность: у 25% пациентов произошла элиминация криоглобулинов уже к моменту завершения ПВТ, у 75% – снижение уровня криокрита.

Дунаева Н.В., Колпащикова Е.Ю., Романова С.Ю., Кижло С.Н., Лапин С.В., Гусев Д.А. Терапия препаратами прямого противовирусного действия хронического гепатита С, осложнённого развитием смешанной криоглобулинемии. Журнал инфектологии. 2018;10(4):53-63. https://doi.org/10.22625/2072-6732-2018-10-4-53-63

Вторичный гемофагоцитарный синдром (ВГФС) представляет собой жизнеугрожающее состояние, характеризующееся неспецифическими проявлениями: системной воспалительной реакцией, цитопениями, поражением печени и высоким содержанием ферритина в сыворотке крови. Одним из проявлений ВГФС является снижение уровня гликозилированного ферритина (ГФ) в сыворотке крови, выраженного в процентах от общего уровня. Определение ГФ может быть использовано для дифференциального диагноза с другими схожими по клинической картине критическими состояниями, прежде всего, с септическим процессом. Целью данного исследования было определение клинической ценности измерения ГФ для диагностики и дифференциальной диагностики ВГФС. Проанализированы образцы сыворотки крови и клинические данные пациентов с диагнозами ВГФС (n = 40), тяжелого сепсиса (n = 24), цитолитического синдрома (n = 36) и здоровых доноров (n = 40). Определено общее содержание ферритина турбидиметрическим методом («BioSystems», Испания) и рассчитан ГФ. Для определения уровня ГФ гликозилированную фракцию ферритина осаждали с помощью конканавалина А, полимеризованного с сефарозой 4B («GE Healthcare», США). Нормальные значения ГФ составили 78,3—87,1%. При ВГФС снижение содержания ГФ составило 25,0 ± 18,4% и было значительно ниже, чем при сепсисе — 47,0 ± 17,7% (p < 0,001) и цитолитическом синдроме — 63,5 ± 18,7% (p < 0,001). По результатам ROC-анализа площадь под кривой ГФ была наибольшей по сравнению с другими маркерами ВГФС, в частности, общим ферритином, триглицеридами, фибриногеном. При уменьшении уровня ГФ ниже 30,4% используемый нами метод обеспечивает клиническую чувствительность 69%, специфичность 94,3% и точность 86,9% в проведении дифференциального диагноза ВГФС. При расчете абсолютного содержания негликозилированного ферритина было обнаружено, что его значения коррелируют с концентрацией триглицеридов, международным нормализованным отношением, аспартатаминотрансферазой, аланинаминотрансферазой и общим билирубином у больных ВГФС (p < 0,05). Таким образом, снижение уровня ГФ позволяет с высокой точностью диагностировать ВГФС.

Введение. Диагностика вторичной лактазной недостаточности (ЛН) у детей раннего возраста основана на выявлении характерных клинических симптомов заболевания и результатах дополнительных тестов. При этом современные инструментально-лабораторные методы диагностики не всегда достаточно информативны и имеют ограничения применения в педиатрической практике, что обуславливает необходимость использования дополнительных неинвазивных биомаркеров, к числу которых относится определение остаточной осмолярности стула (OOC) и фекального кальпротектина (ФК).

Цель исследования. Оценить диагностическую значимость определения содержания ООС и ФК у детей раннего возраста с вторичной ЛН.

Материалы и методы. В исследование было включено 30 детей в возрасте от 2–3 месяцев, из которых основную группу составили 15 детей с клинически подтвержденным диагнозом вторичной ЛН и контрольную — 15 детей без признаков ЛН. Определение ООС проводилось спектрофотометрическим измерением концентрации ионов Na+ и K+ с последующим расчетом ионного дефицита в стуле по формуле 290 мОсмоль/кг — 2 (Na+ + K+), содержания ФК — методом количественного ИФА (Buhlmann Calprotectin, Швейцария).

Результаты. Установлено, что среднее значение ООС в группе детей с вторичной ЛН составило 210,7±24,5 мОсмоль/кг по сравнению с контролем — 168,2±30 мОсмоль/кг (p=0,003), что подтверждает осмотический характер диареи у детей раннего возраста с вторичной ЛН. При пороговом значении ООС более 185 мОсмоль/кг при вторичной ЛН диагностическая чувствительность составила 86,7%, специфичность — 80%, фактор риска положительного результата — 4,3. Достоверно значимые различия в содержании ФК в исследуемых группах отсутствовали — 355,6±98,8 мкг/гр и 213,4±96 мкг/гр соответственно.

Введение. Изменение количества копий гена PMP22 является самой распространенной генетической аберрацией, встречающейся при наследственных полиневропатиях. Дупликация гена PMP22 ведет к развитию болезни Шарко-Мари-Тута 1А типа, а его делеция – к невропатии со склонностью к параличу от сдавления. Целью данной работы явилось исследование количества копий гена РМР22 у пациентов с симптомами моторно-сенсорной полиневропатии с помощью алгоритма относительного подсчета экспрессии генов (ddCt).

Материалы и методы. Для исследования количества копий гена РМР22 у пациентов с подозрением на болезнь Шарко-Мари-Тута были сформированы две группы: первая группа включала в себя 70 пациентов с симптомами моторно-сенсорной или сенсорной полиневропатии, вторая группа – 50 доноров крови без неврологических заболеваний. В группе пациентов – доноров крови были определены референтные значения уровня ddCt, соответствующие нормальному количеству копий гена PMP22.

Результаты. Из 70 обследованных пациентов у 18 была выявлена дупликация гена РМР22 (25,7%) и у одного пациента была выявлена делеция гена РМР22 (1,5%). У 12 пациентов с дупликацией гена РМР22 и 1 пациента с делецией гена PMP22 был проведен подробный анализ клинических и инструментальных данных.

Обсуждение. У пациентов с дупликацией гена РМР22 болезнь Шарко-Мари-Тута 1А типа была представлена классической формой, хотя симптомы манифестации болезни были неспецифичны и возраст дебюта болезни сильно варьировал. Основными симптомами манифестации были частые спотыкания и деформация стопы. У 34% пациентов мутация возникла de novo. У больного с делецией гена РМР22 болезнь проявлялась стертыми симптомами сенсорной полинеаропатии.

Вывод. Исследование копийности гена РМР22 с помощью алгоритма ddCt должно быть одним из первых лабораторных тестов, выполняемых у больных с симптомами моторно-сенсорной полиневропатии, а также деформацией стопы и неясными формами сенсорной неметаболической полиневропатии.

Современные диагностические подходы позволяют диагностировать аксиальные спондилоартриты (аксСпА) в рентгенологической стадии, соответствующей анкилозирующему спондилиту (АС), в то время как ранняя диагностика нерентгенологических аксСпА (нр-аксСпА) по-прежнему затруднительна. Это обусловливает потребность в поиске новых лабораторных биомаркеров для ранней диагностики спондилоартритов, к числу которых относятся недавно описанные аутоантитела к антигену CD74. Целью данного исследования была оценка клинико-диагностической значимости аутоантител IgA к антигену CD74 при аксСпА. Методом количественного иммуноферментного анализа мы измеряли содержание аутоантител IgA к CD74 в образцах сывороток 140 пациентов с аксСпА: 68 – с АС, 46 – с нр-аксСпА, 26 – с псориатическим артритом (ПсА) и 37 здоровых представителей контрольной группы, у которых клинически полностью были исключены признаки аксСпА. Средние значения концентрации аутоантител IgA к CD74 у пациентов с аксСпА и нр-аксСпА составили 3,5 ± 3,0 и 3,8 ± 2,9 Ед/мл соответственно, что достоверно значимо отличалось от пациентов с ПсА и здоровых лиц – 2,1 ± 1,4 и 1,3 ± 1,4 Ед/мл соответственно (p < 0,05). При пороговом значении содержания ауто-антител IgA к CD74 более 2,0 Ед/мл при аксСпА диагностическая чувствительность составила 64,4%, специфичность – 89,2%, фактор риска положительного результата – 5,9, тогда как у пациентов с нр-аксСпА при концентрации 1,7 Ед/мл – 73,1%, 84% и 4,5 соответственно. Аутоантитела IgA к антигену CD74 ассоциированы с аксСпА, но не с ПсА, что позволяет использовать данный маркёр для диагностики аксиальных спондилоартритов, а также при проведении дифференциальной диагностики между акс-СпА и ПсА.

Процитировать:

Кузнецова Д.А., Лапин С.В., Гайдукова И.З., Ребров А.П., Маслянский А.Л. Клинико-диагностическая значимость аутоантител к CD74 при аксиальных спондилоартритах. Клиническая лабораторная диагностика. 2018; 68 (5): 297-301. 

Цель исследования: изучить влияние разных схем иммуносупрессивной терапии на клинико-иммунологическую активность и динамику антифосфолипидных антител (АФА) у больных системной красной волчанкой (СКВ) и антифосфолипидным синдромом (АФС) в зависимости от выявленных групп аллельных генов HLA локуса DRB1. 

Материал и методы. В исследование включено 52 пациента с активной СКВ. Их разделили на две группы по 26 человек. Основную группу составили больные СКВ с АФА, 19 из них с АФС, контрольную – больные СКВ без АФА. В зависимости от терапии пациенты обеих групп были разделены на две подгруппы. Подгруппа А получала комбинированную пульс-терапию метилпреднизолоном 1000 мг в/в капельно № 3 и циклофосфамидом 1000 мг в/в капельно однократно. Кроме того, два пациента с СКВ и АФС применяли ритуксимаб 1000 мг в/в капельно два введения с перерывом две недели. Подгруппе Б назначены преднизолон 1 мг/кг/сут перорально в течение четырех недель, Плаквенил 200 мг/сут и азатиоприн 100 мг/сут. В дальнейшем все участники исследования получали комбинированную терапию: перорально преднизолон 0,5 мг/кг/сут со снижением дозы до 0,2 мг/кг/сут, Плаквенил 200 мг/сут и азатиоприн 100 мг/сут. Длительность наблюдения – шесть месяцев. Оценивались активность СКВ по индексу SELENA-SLEDAI, уровень антител к двуспиральной ДНК, компоненты комплемента и АФА, определялись группы аллельных генов HLA локуса DRB1. 

Целью данного исследования было изучить особенности хронического гастрита у детей с целиакией.

Материалы и методы. Были обследованы 176 детей с хроническим гастритом (ХГ) в возрасте от 3 до 16 лет. Группа I — дети с ХГ и впервые выявленной целиакией, не соблюдающие безглютеновую диету (БГД), — 58 человек; группа II — дети с ХГ и целиакией, находящиеся на БГД, — 49 детей; группа III — сравнения — 69 детей с ХГ и исключенной целиакией. Обследование включало серологическое, морфологическое исследования для подтверждения или исключения целиакии. Выполнено гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка (СОЖ), определение антипариетальных антител (АПА) методами нРИФ и ИФА: антитела к фактору Кастла и к Н+/К+-АТФазе.

Результаты. У большинства пациентов во всех группах диагностировано наличие H. pylori, аутоантитела к СОЖ обнаружены у каждого десятого пациента в группах I и III и не встречались в группе II. В группе II статистически значимо чаще этиология гастрита оставалась неустановленной. Эндоскопически СОЖ в группах I и II чаще оставалась неизмененной. По данным морфологического исследования в группах I и II патологический процесс чаще был локализован в теле желудка, а в группе III — в антральном отделе. Аутоиммунный гастрит представлен в группах без статистически значимой разницы.

Заключение. Хронический гастрит является частой коморбидной патологией при целиакии, АИГ также нередко встречается у таких пациентов. Данные эндоскопии у детей вне зависимости от соблюдения диеты не отражают полной картины ХГ. Всем детям с целиакией независимо от соблюдения БГД рекомендован забор биоптатов СОЖ при выполнении ФЭГДС для гистологического исследования с целью исключения ХГ, а при выявлении атрофических изменений СОЖ — определение антипариетальных антител.

Процитировать:

Новикова В.П., Шаповалова Н.С., Ревнова М.О., Мельникова В.Ф., Лапин С.В., Гусева В.И., Гурина О.П., Дементьева Е.А., Кликунова К.А. Желудок как орган-мишень целиакии // Педиатр. - 2018. - Т. 9. - №4. - C. 64-72. doi: 10.17816/PED9464-72

Введение. Наиболее распространёнными генетическими причинами поражения печени являются альфа-1 антитрипсин недостаточность, наследственный гемохроматоз, а также болезнь Вильсона-Коновалова. В связи с частным отсутствием специфических проявлений и размытой симптоматикой данные синдромы остаются не подтвержденными, что ведет к необратимым клиническим последствиям.

Цель исследования. Разработка комплексного генетического обследования на генетические причины поражения печени.

В последние годы возрастает внимание к роли нарушений в системе гемостаза, в частности, к приобретенной иммунной тромбофилии – антифосфолипидному синдрому в развитии осложнений беременности. Антифосфолипидный синдром (АФС) – симптомокомплекс, сочетающий определенные клинические признаки и лабораторные данные: наличие антифосфолипидных антител (АФА) в сочетании с артериальными и венозными тромбозами, синдромом потери плода, иммунной тромбоцитопенией и\или неврологическими расстройствами. Встречаемость АФС у пациенток с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (ОАГА) и отягощенным тромботическим анамнезом (ОТА) достаточно велика. Эту категорию женщин необходимо обследовать на наличие патологии, чтобы определить группу риска по возможным осложнениям и при необходимости использовать дополнительные методы лечения для успешного исхода беременности.

Долгова Ю.С., Еремеева Д.Р., Зайнулина М.С., Лапин С.В., Ткаченко О.Ю. ВСТРЕЧАЕМОСТЬ АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ ПРИ НАЛИЧИИ ОТЯГОЩЕННОГО АКУШЕРСКО-ГИНЕКОЛОГИЧЕКОГО АНАМНЕЗА И ОТЯГОЩЕННОГО ТРОМБОТИЧЕКОГО АНАМНЕЗА. Акушерство и гинекология Санкт-Петербурга. 2018. № 2. С. 7-7a.

В статье демонстрируется клинический случай развития воспалительной миопатии с антителами к сигнал-распознающим частицам (SRP) у больной хроническим гепатитом С. Женщина, 54 года, обратилась с жалобами на артралгии. Во время обследования выявлен хронический гепатит С, генотип 1b, криоглобулинемия 3-го типа и повышенный титр 1:320-1:640 антинуклеарного фактора. Пациентке назначен курс противовирусной терапии пегилированным интерфероном альфа 2а 180 мкг/нед и рибавирином 15 мг/кг/сутки (48 нед). На фоне терапии криоглобулинемия и суставной синдром полностью купировалась, однако наросли титры антинуклеарного фактора до 1:1280. Рецидив хронического гепатита С сопровождался повышением антинуклеарного фактора (1:10 240) и развитием яркой клиники полимиозита. Повторный курс противовирусной терапии (софосбувиром/симепревиром/рибавирином) несколько стабилизировал состояние. В последующем выполнена биопсия мышцы и начата терапия преднизолоном 60 мг/сут и метотрексатом 20 мг/нед. В настоящее время прошло более 1,5 лет с момента начала терапии преднизолоном/метотрексатом. Авиремия сохраняется, была достигнута клинико-лабораторная ремиссия по полимиозиту, antiSRP не выявляются.

Лабораторная диагностика антифосфолипидного синдрома (АФС) состоит в выявлении антифосфолипидных антител (АФА) методом иммуноферментного анализа (ИФА), а именно в детекции антикардиолипиновых (аКл) антител и антител к бета-2-гликопротеину (aβ2GP1). Использование классических ИФА тест-систем затруднено их недостаточной стандартизацией. Новым подходом к детекции антифосфолипидных антител является использование мультиплексного лайн-блоттинга (ЛБ), преимуществом которого является сорбция антигенов на гидрофобной PVDF-мембране и детекция спектра АФА.
Целью данного исследования является анализ диагностической ценности нового ЛБ в постановке серологического диагноза АФС.
Нами была собрана коллекция образцов сывороток 45 пациентов с некардиоэмболическими ишемическими инсультами, 19 пациентов с рецидивирующими тромбозами глубоких вен нижних конечностей и 44 пациента с привычным невынашиванием беременности, а также 50 клинически здоровых доноров. В данных сыворотках были измерены аКл IgG, аКл IgM, aβ2GP1 методом ИФА с помощью тест-систем фирм Euroimmun (ПР1) и Orgentec Diagnostica (ПР2) и аКл IgG, аКл IgM, aβ2GP1, а также некритериальные АФА – методом иммуноблоттинга на тест-системе фирмы Medipan (ПР3).
При использовании ИФА тест-систем ПР1 аКл и aβ2GP1 детектировались у 30,5 % пациентов. ИФА методом на тест-системах ПР2 АФА были обнаружены у 38% пациентов. Методом ЛБ аКл и aβ2GP1 были выявлены у 30% пациентов. Встречаемость средних и высоких титров АФА, измеренных методом ИФА на тест-системах ПР1 и ПР2, составила 12 и 11% соответственно, а методом ЛБ – 16,6%. При анализе спектра АФА методом ЛБ чаще всего обнаруживались aβ2GP1, аФс, аКл, аАн V, аФк.

Процитировать:

Recent studies showed that B cells play a major role in the pathogenesis of neurodegeneration in multiple sclerosis (MS). In this study, we aimed to determine the possible link between immunoglobulin free light chains (FLC) and brain atrophy in patients with MS. Ninety-two patients (32 males and 60 females) with MS were included. Kappa and lambda FLC concentrations in serum and cerebrospinal fluid (CSF) samples of MS patients were measured using ELISA assay. FLC quotients (Q-k and Q-λ, respectively) were calculated. In a cross-sectional group (n = 92), the MRI data were acquired within 6 months from the date of the lumbar puncture. Twenty patients from this cohort performed a follow-up MRI after 1 year of observation. Brain volumes were calculated with SIENAX and the brain atrophy (percentage brain volume change (PBVC)) was assessed with SIENA. Spearman's test was performed to assess correlations. We have shown statistically significant correlation of Expanded Disability Status Scale (EDSS) level with normalized brain volume (NBV, r = - 0.2721, p = 0.0062), white matter volume (WMV, r = - 0.2425, p = 0.015), and gray matter volume (GMV, r = - 0.216, p = 0.0309). Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS) score correlated with NBV (r = - 0.2521, p = 0.0352) and WMV (r = - 0.315, p = 0.0079). Neither EDSS, nor MSSS scores correlated with the age of patients and relapse rate during the first year and 5 years. In our study, we found statistically significant correlations of k-FLC in the CSF with NBV (r = - 0.311, p = 0.003) and with GMV (r = - 0.213, p = 0.0423). Q-k correlated only with NBV (r = - 0.340, p = 0.006) and Q-λ were negatively correlated with WMV (r = - 0.366, p = 0.003). We did not find correlations of k-FLC in CSF, λ-FLC in CSF, Q-k, and Q-λ with duration of MS course, EDSS, MSSS, number of relapses during the first year, and during the first 5 years of disease. Additionally, we subdivided the study population in accordance with level of k-FLC CSF, Q-k, and Q-λ on the 25th and 75th percentile subgroups (25-k-FLC_CSF/75-k-FLC_CSF; 25-λ-FLC_CSF/75-λ-FLC_CSF; 25-Q-k/75-Q-k; 25-Q-λ/75-Q-λ). We found statistically significant difference of NBV and GMV between 25-k-FLC_CSF and 75-k-FLC_CSF subgroups (p = 0.0047, p = 0.0297 respectively), NBV between 25-Q-k and 75-Q-k subgroups (p = 0.038), and NBV and WMV between 25-Q-λ and 75-Q-λ subgroups (p = 0.0446, p = 0.0026 respectively). PBVC in the prospective group showed negative correlation with kappa FLC in the CSF (r = - 0.4853, p = 0.0301) and Q-k (r = - 0.6132, p = 0.0224), but not with other clinical, epidemiological data. In this study, we showed a strong negative correlation of k-FLC, Q-k, and Q-λ with brain atrophy in MS patients. Additionally, patients with high concentration of FLC had lower brain volumes. We did not find correlations of FLC with the relapse rate, age of patients, and MS time course. In the prospective group, the rate of atrophy was correlated with k-FLC and Q-k. We suggest that level of intrathecal production of FLC can be a good prognostic biomarker for MS.

Процитировать:

Nazarov V, Makshakov G, Kalinin I, Lapin S, Surkova E, Mikhailova L, Gilburd B, Skoromets A, Evdoshenko E. Concentrations of immunoglobulin free light chains in cerebrospinal fluid predict increased level of brain atrophy in multiple sclerosis. Immunol Res. 2018 Dec;66(6):761-767. doi: 10.1007/s12026-018-9058-8 . PMID: 30635824.

Vimentin is a protein of intermediate filament family, which is expressed in all mesenchymal cells. Vimentin plays a key role in the physiology of the cell, cellular interactions and the functioning of the immune system. Post-translationally modified and native forms of vimentin are involved in the pathogenesis of inflammation and many autoimmune diseases: rheumatoid arthritis, sarcoidosis, systemic lupus erythematosus, antiphospholipid syndrome, Crohn's disease, ankylosing spondyloarthritis and idiopathic pulmonary fibrosis. Modifications of the protein lead to the formation of antigenic epitopes and, as a result, to the synthesis of antibodies. Citrullinated, carbamylated and acetylated forms of vimentin participate in the pathogenesis of RA, and antibodies against them serve as diagnostic and prognostic markers of the disease. Epitopes of native vimentin are antigenic in the group of HLA-DRB1*0301 positive patients with sarcoidosis. In addition, vimentin takes part in pathogenesis of tubulointerstitial inflammation and glomerulonephritis in lupus. In antiphospholipid syndrome interactions of vimentin and cardiolipin on the surface of apoptotic cells lead to the formation of an immunogenic complex. Antibodies against vimentin/cardiolipin complex are involved in the mechanism of thrombogenesis and serve to identify patients seronegative for antibodies to cardiolipin and ß2glycoprotein-I with the clinical features. Posttranslationally modified form of the protein is citrullinated and MMP-degraded vimentin, which was found in serum of patients with Crohn's disease and ankylosing spondyloarthritis.

Процитировать: 

Musaelyan A, Lapin S, Nazarov V, Tkachenko O, Gilburd B, Mazing A, Mikhailova L, Shoenfeld Y. Vimentin as antigenic target in autoimmunity: A comprehensive review. Autoimmun Rev. 2018 Sep;17(9):926-934. doi: 10.1016/j.autrev.2018.04.004. Epub 2018 Jul 17. PMID: 30009963.

Учитывая социальную значимость репродуктивного здоровья молодежи, особое внимание уделяется влиянию целиакии на фертильность пациентов. Представлены данные литературы, посвященные влиянию целиакии на мужскую репродуктивную функцию. Ее снижение объясняют тканевой резистентностью к циркулирующему в плазме тестостерону у мужчин с глютеновой энтеропатией, гипоталамо-гипофизарными дисфункциями, а также развитием аутоиммунного гипофизита и/или аутоиммунного орхита, приводящими к аутоиммунному бесплодию. Есть данные, что частота аутоиммунных сопутствующих заболеваний при целиакии составляет 30,7%, в т.ч. 4% с аутоиммунным бесплодием. Рассматриваются общие патогенетические механизмы целиакии и аутоиммунного орхита. Показано, что целиакия диагностируется у 1–19% бесплодных мужчин. Рекомендовано проведение скрининга целиакии у женщин и мужчин в бесплодном браке в случае отсутствия очевидной причины бесплодия. Отмечено, что выявленные признаки гипогонадизма, сексуальной дисфункции и нарушения качества спермы у больных целиакией исчезали после проведения безглютеновой диеты. Исследования, посвященные взаимосвязи аутоиммунного орхита и целиакии особенно актуальны у подростков, поскольку ранее начало лечения может предотвратить у них нарушение репродуктивной функции.

Objective. To assess the diagnostic value of assaying immunoglobulin (IgG) light chains at the onset of multiple sclerosis (MS). 

Materials and methods. A total of 226 patients took part in the study; group 1 (n = 111) were patients with clinically isolated syndrome (CIS) with development to MS within the first two years; group 2 (n = 49) were patients with CIS who did not progress to MS in the first two years; group 3 (n = 20) consisted of patients with inflammatory diseases of the central nervous system. The reference group (group 4, n = 46) consisted of patients with noninflammatory CNS diseases. The following immunological indicators were assessed in the patients: the clonal nature of cerebrospinal fluid (CSF) IgG and the concentrations of free ϰ and λ light chains in the CSF and their ratio. 

Results. Synthesis of free light chains was significantly greater in group 1 than groups 2 and 4. Free light chain synthesis in group 3 was significantly greater than that in groups 2 and 4 but was not significantly different from that in group 1. Free light chain production was significantly greater in patients with oligoclonal IgG synthesis than in patients without oligoclonal synthesis. The level of production of free light chains in patients of group 1 was significantly greater than that in group 2, regardless of whether or not oligoclonal IgG was produced. The most valuable diagnostic markers were the concentration and the coefficient of CSF:serum concentrations of κ light chains. Use of these parameters along with assessment of the clonality of IgG synthesis produced a 50% reduction in number of false negative results. Independently of other factors, increases in κ chain levels led to a 9.718-fold increase in the probability of a diagnosis of MS. 

Conclusions. Assay of free light chains as a lab marker increases the accuracy of diagnoses of MS and provides an indirect evaluation of the risk that CIS will progress to complete MS in the next two years.

Процитировать:

Nazarov, V.D., Makshakov, G.S., Mazing, A.V. et al. The Role of Assay of Free Immunoglobulin Light Chains in the Diagnosis of the Onset of Multiple Sclerosis. Neurosci Behav Physi 48, 680–685 (2018). https://doi.org/10.1007/s11055-018-0617-1

Миотоническая дистрофия 1-го типа – аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся выраженным клиническим полиморфизмом, причиной которого является мутация в 3'-нетраслируемом регионе гена DMPK в виде экспансии тринуклеотидных CTG-повторов. Дебют варьирует от первых дней жизни до 50–60 лет. В статье освещены вопросы генетики, патогенеза, клинической картины неонатальной и инфантильной форм заболевания. Представлено собственное клиническое наблюдение пациента с генетически подтвержденной тяжелой формой неонатальной миотонической дистрофии 1-го типа.

Хряпа А. А., Храпов К. Н., Шлык И. В., Смолин Н. С., Назаров В. Д., Мусаелян А. А., Лапин С. В. Случай успешного купирования злокачественной гипертермии без использования дантролена (клиническое наблюдение). Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2018. - Т. 15, No 1. - С. 63-69. DOI: 10.21292/2078-5658-2018-15-1-63-69.

The prognostic role of cerebrospinal fluid molecular biomarkers determined in early pathogenic stages of multiple sclerosis has yet to be defined. In the present study, we aimed to investigate the prognostic value of chitinase 3 like 1 (CHI3L1), neurofilament light chain, and oligoclonal bands for conversion to clinically isolated syndrome and to multiple sclerosis in 75 patients with radiologically isolated syndrome. Cerebrospinal fluid levels of CHI3L1 and neurofilament light chain were measured by enzyme-linked immunosorbent assay. Uni- and multivariable Cox regression models including as covariates age at diagnosis of radiologically isolated syndrome, number of brain lesions, sex and treatment were used to investigate associations between cerebrospinal fluid CHI3L1 and neurofilament light chain levels and time to conversion to clinically isolated syndrome and multiple sclerosis. Neurofilament light chain levels and oligoclonal bands were independent risk factors for the development of clinically isolated syndrome (hazard ratio = 1.02, P = 0.019, and hazard ratio = 14.7, P = 0.012, respectively) and multiple sclerosis (hazard ratio = 1.03, P = 0.003, and hazard ratio = 8.9, P = 0.046, respectively). The best cut-off to classify cerebrospinal fluid neurofilament light chain levels into high and low was 619 ng/l, and high neurofilament light chain levels were associated with a trend to shorter time to clinically isolated syndrome (P = 0.079) and significant shorter time to multiple sclerosis (P = 0.017). Similarly, patients with radiologically isolated syndrome presenting positive oligoclonal bands converted faster to clinically isolated syndrome and multiple sclerosis (P = 0.005 and P = 0.008, respectively). The effects of high neurofilament light chain levels shortening time to clinically isolated syndrome and multiple sclerosis were more pronounced in radiologically isolated syndrome patients with ≥37 years compared to younger patients. Cerebrospinal fluid CHI3L1 levels did not influence conversion to clinically isolated syndrome and multiple sclerosis in radiologically isolated syndrome patients. Overall, these findings suggest that cerebrospinal neurofilament light chain levels and oligoclonal bands are independent predictors of clinical conversion in patients with radiologically isolated syndrome. The association with a faster development of multiple sclerosis reinforces the importance of cerebrospinal fluid analysis in patients with radiologically isolated syndrome.

Процитировать:

Matute-Blanch C, Villar LM, Álvarez-Cermeño JC, Rejdak K, Evdoshenko E, Makshakov G, Nazarov V, Lapin S, Midaglia L, Vidal-Jordana A, Drulovic J, García-Merino A, Sánchez-López AJ, Havrdova E, Saiz A, Llufriu S, Alvarez-Lafuente R, Schroeder I, Zettl UK, Galimberti D, Ramió-Torrentà L, Robles R, Quintana E, Hegen H, Deisenhammer F, Río J, Tintoré M, Sánchez A, Montalban X, Comabella M. Neurofilament light chain and oligoclonal bands are prognostic biomarkers in radiologically isolated syndrome. Brain. 2018 Apr 1;141(4):1085-1093. doi: 10.1093/brain/awy021. PMID: 29452342.

На модели хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), индуцированной у крыс 60-дневным воздействием диоксида азота, оценивали влияние ингибирования цикло-оксигеназы-2 (СОХ-2) на активность гипоксия-индуцибельного фактора-1а (HIF-1a) и выраженность воспалительного процесса в легких. Определяли клеточный состав бронхоаль-веолярной лаважной жидкости (БАЛЖ), содержание в ней провоспалительных медиаторов (СОХ-2, HIF-1a, IL-17) и сурфактантного протеина D (SP-D). Применение ингибитора СОХ-2 целекоксиба сопровождалось уменьшением содержания в БАЛЖ СОХ-2, HIF-1a, IL-17 и нормализацией цитологического профиля, что свидетельствовало о снижении активности гипоксийного сигналинга и воспалительного процесса. Увеличение концентрации SP-D можно рассматривать как следствие восстановления морфологической структуры бронхоальвеолярного эпителия, являющейся основой его функциональной полноценности и барьерной целостности. Полученные результаты подтверждают тесную функ-ционально-регуляторную связь HIF-1a- и СОХ-2-сигнальных каскадов, которая может быть терапевтической мишенью для предотвращения прогрессирования воспаления и ре-моделирования дыхательных путей при ХОБЛ.

Процитировать:

Титова О.Н., Кузубова Н.А., Лебедева Е.С., Суркова Е.А. Влияние ингибирования циклооксигеназы-2 на активность гипоксийного сигналинга приобструктивной патологии легких. Рос.физиол. журнал им. И. М. Сеченова 104. №1. С. 114—121. 2018

Multiple sclerosis (MS) is a presumptively autoimmune demyelinating diseases of the central nervous system. We present here a literature review including a list of potential antigens inducing the autoimmune response, these including myelin and nonmyelin structures. None of the antibodies to any of these antigens has sufficient specifi city and sensitivity for use in routine laboratory practice. Oligoclonal immunoglobulins identified by isoelectric focusing (IEF) are currently the main immunological markers for MS. The sensitivity and specifi city of the IEF method are 90% and 85%, respectively. The present article also discusses additional markers such as oligoclonal IgM and the MRZ reaction.

Background: Deficiency of alpha-1 protease inhibitor, or alpha-1-antitrypsin (A1AT) is a frequent genetic disorder, which is characterized by low serum level of A1AT and usually manifests as pulmonary emphysema and liver disease. Also the deficiency of A1AT is known to be associated with granulomatosis with polyangiitis (GPA). The influence of A1AT deficiency on GPA clinical course is not clarified.

Objectives: The aim of this study was to estimate the prevalence of pathological A1AT phenotypes in GPA and other systemic vasculitis and to define the influence of A1AT phenotype on clinical course of GPA.

Methods: We enrolled 86 patients with systemic vasculitis, including GPA (N=47), microscopic polyangiitis (MPA, N=16), eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA, N=12), polyarteriitisnodosa (PN, N=11). 46 healthy donors were included in the control group. All blood samples underwent A1AT phenotyping by isoelectrofocusing (IEF) and turbidimetric A1AT measurement. The results of phenotyping were compared to clinical data, such as BVAS activity rate (Birmingham Vasculitis Activity Score), VDI index (vasculitis damage index), organs involvement, inflammatory markers, including antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA), total IgG concentration and serum levels of C3, C4 complement factors.

Results: Pathological A1AT phenotypes were found in 17% (8/47) of GPA patients, 6,25% (1/16) of MPA patients, 2% (1/46) of healthy donors and were never found in EGPA, PN. The abnormal phenotypes in GPA were 1PiZZ, 4PiMZ, 2PiMF, 1PiMS, and 1PiMS phenotype was identified in MPA patient. Lesion of lung and upper respiratory tract was observed in all patients with pathological phenotypes A1AT (N=8), while in normal phenotype A1AT it was present in 72% and 82% respectively. The mean concentration of A1AT was significantly lower in GPA patients with abnormal A1AT phenotypes, than in patients with normal phenotype A1AT (respectively 1003±148.8 and 1964±127.9 mg/L, p<0,01). The average activity by BVAS index in GPA was significantly higher in patients with pathological phenotype A1AT than in patients with normal phenotype A1AT (24,63±2,897 and 18,05±1,444 points, p<0,05). Also we revealed excess levels of VDI in cohort of patients with abnormal phenotype A1AT rather, than in cohort of patients with normal phenotype A1AT (6,3±3,1 versus 5,4±2,6, p<0,05). The average values concentration of antibodies to proteinase-3 in GPA patients with abnormal phenotype A1AT were significantly higher compared to GPA patients with normal phenotype A1AT (respectively 142,4±25,24 and 86,784±14,98 RU/ml, p<0,05). In GPA patients with mutated A1AT phenotypes levels of serum creatinine concentrations (p<0,01), levels of total IgG concentration and serum levels of C3 and C4 complement factors (p<0.05) also were significantly higher than in group of GPA patients with normal A1AT phenotype.

Conclusions: Pathological A1AT phenotypes are more often observed in GPA patients who have more severe GPA clinical course and higher immunological disease activity.

Процитировать:

Belyaeva, I & Chudinov, A & Pervakova, Margarita & Mazurov, V & Lapin, Sergey & Inamova, O. (2017). FRI0328 The diagnostic value of alpha-1-antitrypsin phenotype in systemic vasculitis. Annals of the Rheumatic Diseases. 76. 611.2-611. 10.1136/annrheumdis-2017-eular.4412.

Aim. To evaluate the prevalence of autoimmune gastritis in children with celiac disease, according to enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and indirect immunofluorescence reaction (IIFR).

Methods. 155 children of both sexes at the age of 3 to 17 years were examined. The study involved 78 children with different clinical forms of celiac disease (CD). The diagnosis was confirmed according to ESPGHAN criteria: was biopsy-proven, was based on clinical manifestation, positive serological and genetic data. 72 children with chronic gastritis and excluded celiac disease were a control group. All patients underwent a same examination: histological examination of gastric biopsies, histological verification of H.pylori infection and biopsy urease test. The biopsies were evaluated by a single pathologist who was blinded to all clinical data. Identification of anti-parietal cell antibodies (APCA), anti-Intrinsic Factor (ELISA) was carried out in 76 patient and anti-H+/K+ ATPase (ELISA) in 66. APCA, using indirect immunofluorescence reaction, were determined in 62 children.

Results. In both groups of children chronic gastritis was diagnosed. Helicobacter pylori infection was verified in the majority
of patients in both groups (53,7% and 55,9% p>0,05). Anti- H+/K+ ATPase antibodies were common in both groups with no statistically significant difference (8.8% and 6.25%, p>0.05), but only in the group with celiac antibodies combined with gastric atrophy (2.9% and 0%, p<0.01). Anti-Intrinsic Factor antibodies were presented only in the control group (0% and 6.8%, p<0.01) and weren’t combined with atrophy. APCA identified with IIFR were detected only in patients with celiac disease (4.54% and 0%, p<0.01) and were associated with gastric atrophy.

Conclusion. Thus, the ELISA detected APCA with no evidence of gastric atrophy in both groups. This requires additional examination to confirm or to exclude the diagnosis of autoimmune gastritis. IIFR displayed complete concurrence of immunological and histological criteria of autoimmune atrophic gastritis,including the lack of association with H. pylori infection. This may indicate a systemic autoimmune process in celiac disease.

Background: Intrathecal activation of B-cell is a major pathological finding in multiple sclerosis (MS) that is characterized by increased intrathecal synthesis and oligoclonal banding of immunoglobulins in cerebrospinal fluid (CSF). Free light chains (FLC) are fragments of immunoglobulins that are produced in parallel with OCB.

Objective: To define prognostic significance of FLC

Patients and Methods/Material and Methods: 381 patients with MS participated in this study. We reviewed two patient groups: long term prognosis (LTP) (n=284) and short term prognosis (STP) (n=97). STP and LTP were also divided on subgroups with high FLC concentration and low FLC concentration. FLC were measured using ELISA. In LTP Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS) and Expanded Disability Status Scale (EDSS) were measured at the date of the last follow-up. EDSS at the moment of the first relapse and after 2 years was measured in STP.

Results: In LTP positive correlations were detected between EDSS and kappa-FLC in CSF (r=0,181; р=0,002), MSSS and kappa-FLC in CSF (r=0,121; р=0,044). Survival analysis revealed an increased risk for long-term progression of disability (EDSS=6.0) for high kappa-FLC in CSF (HR=2.055, p=0.026). In STP positive correlation was detected between EDSS after 2 years and kappa-FLC in CSF (r=0,377; р=0,00019). EDSS in all subgroups of STP significantly decreased after 2 years, except for subgroup with high kappa-FLC in CSF where EDSS level at the moment of the first relapse and EDSS after 2 years didn’t change significantly after 2 years (p=0,1844).

Conclusion: Kappa-FLC in CSF possess prognostic value for longterm and short-term disability progression.

Процитировать:
Nazarov, V. & Makshakov, Gleb & Lapin, Sergey & Evdoshenko, Evgeniy & Surkova, Elena. (2017). Prognostic significance of free light chains for long-term and short term disability progression in multiple sclerosis. Journal of the Neurological Sciences. 381. 789. 10.1016/j.jns.2017.08.2228.

Background: Relapse rate and changes in MRI and the Expanded Disability Status Scale (EDSS) are universally used as indicators of therapeutic efficacy in disease modifying treatments in multiple sclerosis (MS). Though, the EDSS has limitations, namely, in the assessment of cognitive dysfunction.

Objective: To investigate the accuracy of clinical measures in the detection of disease activity.

Patients and Methods/Material and Methods: Patients with RRMS were evaluated using clinical and MRI measures in two different moments. Disease activity was defined as N1 relapses and/or changes in MRI (≥2 Gd-enhancing or new T2 lesions). It was considered a change (“clinically meaningful worsening”) if EDSSN1, Timed 25-foot walk (T25FW) N20%, 9-hole peg test (9HPT) N20%, and symbol digit modality test (SDMT) N10%. Classification accuracy statistics and Fisher’s exact were applied.

Лабораторная диагностика антифосфолипидного синдрома (АФС) состоит в выявлении антифосфолипидных антител (АФА) методом иммуноферментного анализа (ИФА), а именно в детекции антикардиолипиновых (аКл) антител и антител к β2-гликопротеину (aβ2Гп). Несмотря на то, что серологическая диагностика играет решающую роль в постановке диагноза АФС, использование лабораторных тестов затруднено их недостаточной стандартизацией. Новым подходом к детекции антифосфолипидных антител стало использование иммуноблоттинга на основе поливинилиденфторидной (ПВДФ) мембраны. Преимущество этого метода по сравнению с методом ИФА — использование для сорбции антигенов гидрофобной твердой фазы. Пористая структура ПВДФ мембраны ориентирует гидрофильные участки фосфолипидов и обеспечивает тем самым более плотное их распределение, имитируя билипидный слой мембран живого организма. Для уточнения и сравнения ценности разных методов мы сопоставили результаты измерения АФА на ИФА тест-системах разных производителей и наборах реактивов для иммуноблоттинга. Нами собрана коллекция биоматериала 47 пациентов с некардиоэмболическими ишемическими инсультами, 20 пациентов с рецидивирующими тромбозами глубоких вен нижних конечностей и 50 пациентов с акушерской патологией, а также 30 здоровых доноров. В данных сыворотках измерены аКлаIgG, аКлаIgM, аβ2ГП1 методом ИФА с помощью немецких тест-систем фирм Euroimmun и Orgentec Diagnostica, образцы с наиболее высоким титром — методом иммуноблоттинга на реактивах фирмы Medipan. На основании измерений АФА различными ИФА тест-системами частота aβ2ГП1 составила 31% для Euroimmun ИФА наборов реактивов, 78% — для Orgentec Diagnostica ИФА тест-систем, аКлIgG — 2 и 30%, аКлIgM — 31 и 54% соответственно. Измерив АФА методом иммуноблоттинга на тест-системах фирмы Medipan в биообразцах с наиболее высокими титрами, мы обнаружили аβ2ГП1 у всех пациентов, аКлIgG — у 70%, аКлIgM — у 30% пациентов. Сходимость между тремя коммерческими наборами реактивов варьирует от 20 до 88%. Стандартизация коммерческих тест-систем все еще не достигнута. Новый метод иммуноблоттинга может быть использован в сочетании с классическими методами серологической диагностики АФС. Отсутствие алгоритмов диагностики и стандартизации различных тест-систем для детекции АФА ставит под сомнение достоверность серологического диагноза АФС, а следовательно и существование АФС как нозологической единицы.

Введение. Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) обладают свойством иммуногенностью – способностью вызывать иммунный ответ организма к рекомбинантному протеину. У 10-34% пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) 5 стадии, длительное время находящихся на гемодиализе и получающих препараты рЭПО, имеется та или иная степень резистентности к проводимой терапии.

Цель. Целью представляемого пилотного исследования была оценка содержания циркулирующих антител к препаратам ЭПО и их вероятных ассоциаций с клиническими проявлениями анемии у пациентов на гемодиализе, получающих лечение препаратами рЭПО.

Материалы и методы. На базе научно-исследовательского института нефрологии ПСПбГМУ имени акад. И.П. Павлова нами были отобраны 37 пациентов с ХБП 5 стадии, длительное время находящихся на гемодиализе и получающих различные типы препаратов рЭПО. Были проанализированы клинические и лабораторные данные. Для сравнительного анализа все пациенты были разделены на две группы: группа со сниженным ответом на терапию (СОТ) – 21 пациент; вторая группу – группа с нормальным ответом на терапию (НОТ), 16 пациентов. Иммунологическим контролем послужила группа здоровых доноров, никогда не получавших препараты ЭПО (n = 35). Концентрация антител была измерена с помощью методики дот-блоттинга 

Результаты. Порог нормы и уровень разведения сывороток был определен путем измерения концентрации антител в серии пошаговых разведений (от 1:10 до 1:200) в сыворотках крови 35 доноров. Референтное значение ОП составило 20,27 мкг/мл (95 CI% ±0,43). Из 37 пациентов с ХБП, получавших препараты рЭПО, у 20 (54,05%) концентрация антител к рЭПО была выше установленных нормальных значений. Обнаружена статистически значимая обратная корреляция между концентрацией антирЭПО и средними уровнями гемоглобина и эритроцитов
за 12 месяцев (r = -0,368, p = 0,025 и r = -0,336, p = 0,042 соответственно). У пациентов группы СОТ концентрация антител к рЭПО и средние дозы рЭПО, применявшиеся в течение 1 года, были достоверно выше по сравнению с группой НОТ (p = 0,0019). Причем обе группы были сопоставимы по полу, возрасту, концентрации ферритина и С-реактивного белка.

Заключение. Полученные данные указывают на значительную частоту выявления анти-рЭПО и их ассоциацию со снижением терапевтической эффективности препаратов рЭПО.

Процитировать:

Назаров В.Д., Лапин С.В., Добронравов В.А., Смирнов К.А., Майер Д.А., Мужецкая Т.О., Тотолян А.А. СВЯЗЬ ЦИРКУЛИРУЮЩИХ АНТИТЕЛ К ЭРИТРОПОЭТИНУ С ПОКАЗАТЕЛЯМИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНЫМИ ЭРИТРОПОЭЗ-СТИМУЛИРУЮЩИМИ ПРЕПАРАТАМИ ПАЦИЕНТОВ НА ГЕМОДИАЛИЗЕ.  Медицинская иммунология. 2017. Т. 19. № S. С. 307.