Исследование панели генов изолированной моногенной эпилепсии и наследственных метаболических эпилепсий по результатам полноэкзомного секвенирования

Изолированные моногенные эпилепсии

Эпилептические энцефалопатии и их генокопии
в т.ч. синдром Драве, синдром Веста, синдром Леннокса-Гасто, синдром Отахара, синдром Ландау-Клеффнера, FOXG1-синдром, PCDH19-ассоциированная эпилепсия девочек, эволюционные и эпилептические энцефалопатии	ALG13, ARX, CDKL5, CHD2, DNM1, FOXG1, GABRA2, GABRB3, KCNQ2, KCNT1, PCDH19, PLCB1, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN8A, SIK1, SLC1A2, SLC25A22, SPTAN1, STXBP1, TBC1D24 и другие гены*
Миоклонус-эпилепсии и их генокопии
в т.ч. эпилепсия с миоклонико-астатическими припадками (синдром Доозе), болезнь Лафоры, синдром DOORS, роландическая эпилепсия	BRD2, CACNB4, CILK1, CLCN2, CSTB, EFHC1, EPM2A, GABRA1, GRIN2A, KIF5A, NHLRC1, PRICKLE1, SLC6A1, SRPX2, TBC1D24 и другие гены*
Фокальные эпилепсии
в т.ч. ночная лобная эпилепсия, семейная височная эпилепсия, семейная фокальная эпилепсия с вариабельными очагами	CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CPA6, DEPDC5, GAL, KCNT1, LGI1, NPRL2, NPRL3, PRIMA1, RELN, SCN3A
Идиопатические генерализованные эпилепсии
в т.ч. абсансная эпилепсия, синдром Янца, эпилепсия с изолированными генерализованными тонико-клоническими приступами	BRD2, CACNA1H, CACNB4, CASR, CILK1, CLCN2, EFHC1, GABRA1, GABRB3, GABRD, GABRG2, HCN2, HCN4, KCNMA1, RORB, SLC12A5, SLC2A1
Генерализованные эпилепсии с фебрильными судорогами плюс (GEFS+)
в т.ч. семейные фебрильные судороги	ADGRV1, CPA6, GABRD, GABRG2, HCN1, HCN2, SCN1A, SCN1B, STX1B
Доброкачественные семейные неонатальные и младенческие судороги
в т.ч. возраст-зависимая семейная неонатальная и младенческая эпилепсия	CHRNA2, KCNQ2, KCNQ3, PRRT2, SCN2A, SCN8A
Эпилепсии, ассоциированные с пороками развития головного мозга
Гетеротопии серого вещества головного мозга	ARF1, ARFGEF2, DCX, ERMARD, FLNA, MAP1B, NEDD4L, PAFAH1B1
Лиссэнцефалия	ARX, CDK5, CEP85L, DCX, KATNB1, LAMB1, MACF1, NDE1, PAFAH1B1, RELN, TMTC3, TUBA1A
Шизэнцефалия	EMX2, SIX3
Синдром мегаленцефалии, полимикрогирии, полидактилии, гидроцефалии	AKT3, CCND2, PIK3R2
Синдром Грейга	GLI3
Синдром Стерджа-Вебера	GNAQ
Синдром Арболеда-Там	KAT6A
Синдром Коудена	PTEN
Туберозный склероз (болезнь Бурневилля)	TSC1, TSC2
Синдром Моуат-Вильсона	ZEB2
Другие эпилепсии, ассоциированные с пороками развития головного мозга	ASPM, COL4A1, CRPPA, FKRP, FKTN и другие гены*
Метаболические эпилепсии
Нейрональный цероидный липофусциноз	CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, CTSD, CTSF, DNAJC5, GRN, MFSD8, PPT1, TPP1
Синдром задержки развития, эпилепсии и неонатального диабета (DEND-синдром)	ABCC8, KCNJ11
Болезнь Фарбера	ASAH1
Дефицит биотинидазы	BTD
Синдром дефицита церебрального креатина	GAMT, GATM, SLC6A8
BH4-дефицитные гиперфенилаланинемии	GCH1, PCBD1, PTS, QDPR
Синдром Кулена-де Фриза	KANSL1
Пропионовая ацидемия/ацидурия	PCCA, PCCB
Синдром гиперфосфатазии с нарушением интеллектуального развития	PGAP2, PGAP3, PIGO, PIGV, PIGW, PIGY
Синдром Альперса	POLG
Дефицит транспорта глюкозы, тип I (болезнь Де Виво)	SLC2A1
Дефицит орнитинтранскарбамилазы	OTC
Другие метаболические эпилепсии	ABAT, ALDH7A1, ALPL, CASR, CBS, DNAJC12 и другие гены*
Эпилепсии в составе других синдромальных заболеваний
Синдром Ретта	MECP2
Синдром Рейно-Клеса	CLCN4
Синдром множественных врожденных аномалий, гипотонии и судорог	PIGA, PIGN, PIGQ, PIGT
Синдром Кольшуттера-Тонца	ROGDI
Синдром Гласса	SATB2
Синдром Фелан-МакДермид	SHANK3
Синдромом Ангельмана	UBE3A
Синдром Питта-Хопкинса	TCF4
Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера	PLP1
Синдром Экарди-Гутьер	ADAR, IFIH1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, TREX1
Эпилепсии в составе других синдромальных заболеваний	AP2M1, CACNA2D2, CNTNAP2, EHMT1, GNB1, KDM5C, KIF1A и другие гены*
Неэпилептические пароксизмальные состояния
Гиперэкплексия	ARHGEF9, ATAD1, GLRA1, GLRB, SLC6A5
Пароксизмальные дискинезии	ADCY5, KCNA1, KCNMA1, PDE2A, PNKD, PRRT2, SCN8A, SLC2A1
Нарколепсия и катаплексия	HCRT, MOG
Семейная гемиплегическая мигрень
Семейная гемиплегическая мигрень	ATP1A2, CACNA1A, SCN1A

*Полный алфавитный список исследуемых генов данной панели предоставляется по запросу.
**Список генов в панели может быть незначительно изменен в случае публикации обновленных международных или российских рекомендаций, а также в соответствии с экспертным консенсусом. 

Общая характеристика эпилепсий

Эпилепсия – хроническое полиэтилогичное заболевание головного мозга, характеризующееся повторными эпилептическими приступами, возникающими в результате чрезмерных нейронных разрядов и сопровождающееся различными патологическими двигательными, чувствительными, психическими, вегетативными феноменами, иногда выключением или изменением сознания. Кроме того, при эпилепсии могут наблюдаться вторичные тревожно-депрессивные симптомы, когнитивные и психические нарушения. Многие формы эпилепсии имеют характерные электроэнцефалографические (ЭЭГ) признаки. Эпилепсии подразделяются по этиологии на несколько категорий: генетические, структурные, метаболические, инфекционные, иммунные; в ряде случаев может быть сочетание нескольких этиологических факторов. Определение этиологии эпилепсии зачастую играет решающую роль в выборе тактики лечения. Также определение причины генетически-опосредованной эпилепсии важно для определения риска рождения больного ребенка в семье с отягощенным по данному заболеванию анамнезом.

Моногенные эпилепсии

Моногенные эпилепсии – это группа эпилептических расстройств, при которых в каждом случае определяется причинная взаимосвязь с определенным геном, при этом эпилептические приступы являются доминирующим, но не единственным проявлением заболевания: нередко наблюдаются коморбидные расстройства, чаще всего когнитивные. При моногенных эпилепсиях один генотип может приводить к развитию различных фенотипов (различных форм эпилепсии), и наоборот – одна и та же клиническая форма эпилепсии может быть обусловлена патогенными вариантами в разных генах. Изолированные моногенные эпилепсии, согласно различным источникам, могут включать эпилептические энцефалопатии («классические» эпилептические энцефалопатии и эволюционные/эпилептические энцефалопатии), доброкачественные семейные неонатальные и младенческие судороги, миоклонус-эпилепсии, генерализованные эпилепсии с фебрильными судорогами плюс, некоторые формы фокальных эпилепсий.

Эпилептические энцефалопатии и их генокопии           

Эпилептическая энцефалопатия – это генетически гетерогенная группа психоневрологических расстройств, которые характеризуются наличием эпилептических приступов и эпелептиформной активности на ЭЭГ и сопровождаются развитием стойких выраженных когнитивных и поведенческих нарушений, а также неврологического дефицита. По тяжести проявлений эпилептические энцефалопатии представляют собой спектр состояний и могут наблюдаться при любой эпилепсии и в любом возрасте, но чаще они дебютируют в детском возрасте. Как правило, эпилептические энцефалопатии малочувствительны к стандартной противоэпилептической терапии. Синдромы, относящиеся к эпилептическим энцефалопатиям, могут быть как генетически-детерминированными, так и приобретенными. Для генетически детерминированных эпилептических энцефалопатий характерно раннее начало эпилептических приступов (в первые 1,5 года жизни), задержка развития (иногда с чертами аутизма) до начала приступов или после их возникновения, возможен регресс психоречевых и моторных навыков или «плато» развития (новые навыки не приобретаются), сочетание эпилепсии и двигательных нарушений (дистония, дискинезии), отсутствие другой явной причины выявленных нарушений (таких как инфекции, гипоксически-ишемическая энцефалопатия, травмы, отягощенный перинатальный анамнез).

Классические эпилептические энцефалопатии представляют спектр клинических полиэтиологичных синдромов, которые могут быть вызваны структурными повреждениями головного мозга, нейроинфекциями, родовыми травмами, метаболическими заболеваниями или иметь генетическую природу. Данная группа заболеваний включают синдром Отахара, синдром Веста, синдром Леннокса-Гасто, синдром Драве, эпилептическаую энцефалопатию с продолженной спайк-волновой активностью во сне, синдром Ландау-Клеффнера, эпилепсию младенчества с мигрирующими фокальными судорогами, раннюю миоклоническую энцефалопатия, синдром Доозе миоклонический статус при непрогрессирующих энцефалопатиях. Нередко синдромы могут трансформироваться один в другой (описаны определённые закономерности трансформации). 

Синдром Отахара (ранняя инфантильная эпилептическая энцефалопатия) может быть ассоциирован с патогенными вариантами в генах ARX, CDKL5, KCNQ2, PCDH19, SCN2A, SLC25A22, SPTAN1, STXBP1 и характеризуется развитием частых рефрактерных тонических приступов в первые месяцы жизни (1-3 мес) и тяжелой ранней энцефалопатией. Типична тяжелая степень психомоторного отставания развития с регрессом ранее приобретенных навыков. Возможна эволюция в синдромы Веста или Леннокса-Гасто. В настоящее время синдром Отахара не является самостоятельной нозологической единицей и включен в более широкую группу «эволюционные и эпилептические энцефалопатии». 

Синдром инфантильных спазмов (ранее - синдром Веста) может быть ассоциирован с патогенными вариантами в генах АRX, CDKL5, SPTAN1, STXBP1, TBL1XR1 и характеризуется развитием эпилептических спазмов в первый год жизни ребенка (от 3 до 12 мес). Обычно приступы сопровождаются общей задержкой развития с регрессом ранее приобретенных навыков. Синдром может эволюционировать из синдрома Отахара или других (преимущественно фокальных) эпилепсий с ранним началом. 

Синдром Леннокса-Гасто может быть ассоциирован с патогенными вариантами в генах ALG13, CDKL5, CHD2, DNM1, GABRB3, FOXG1, SCN1A, SCN2A, SCN8A, STXBP1 и характеризуется наличием нескольких типов приступов (наиболее характерны тонические приступы во сне, также отмечаются атипичные абсансы и атонические приступы), когнитивными и поведенческими нарушениями и диффузной медленной спайк-волновой активностью с пробегами быстрой активности на ЭЭГ. Характерно начало приступов в возрасте от 1 до 7 лет (пик 3 - 5 лет). До появления приступов развитие ребенка может быть нормальным. Чаще всего происходит стагнация развития или его регресс после начала приступов. От 10 до 30% всех случаев представляют собой эволюцию из синдромов Веста и Отахара. 

Синдром Драве (ранее - тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества; сейчас - энцефалопатия развития и эпилептическая энцефалопатия, тип 6А) в 75 % случаев вызывается патогенными вариантами в гене SCN1A (95% из них - спорадические случаи). Другие гены, ассоциированные с синдром Драве - GABRA2, SCN1B, SCN2A. Драве-подобный фенотип описан при патогенных вариантах в генах PCDH19 или SCN8A. Синдром Драве характеризуется началом в первый год жизни: у ребенка с нормальным развитием появляются длительные фебрильные и афебрильные фокальные (обычно гемиклонические) приступы, а также генерализованные тонико-клонические приступы. В возрасте от 1 до 4-х лет возможно также появление миоклоний и атипичных абсансов. Приступы обычно резистентны к терапии, и, начиная со второго года жизни, у ребенка развиваются когнитивные и поведенческие нарушения. Неврологический статус в начале заболевания нормальный, но со временем могут развиться атаксия и пирамидные симптомы. 

Эпилептическая энцефалопатия с продолженной спайк-волновой активностью во сне характеризуется эпилептическими приступами и прогрессирующим ухудшением когнитивного, поведенческого и психиатрического статуса. Характерно начало приступов в возрасте от 2 до 12 лет (пик с 4 до 5 лет), продолженная спайк-волновая активность во сне развивается несколько позже – через 1 - 2 года после начала приступов. Кардинальным признаком синдрома является прогрессирующее ухудшение когнитивных и поведенческих функций с развитием психиатрических симптомов. Страдают все когнитивные функции, включая речь и коммуникацию, ориентацию в пространстве и времени, внимание и социальное взаимодействие. Нарушения, как правило, носят тяжелый характер и, несмотря на то, что симптомы со временем становятся менее выраженными, резидуальный неврологический дефицит остается после прекращения приступов и улучшений ЭЭГ (что происходит к возрасту 7 лет и старше). Детская эпилепсия с центротемпоральными спайками, атипичная эпилепсия детства с центротемпоральными спайками, синдром Ландау - Клеффнера и эпилептическая энцефалопатия с продолженной спайк-волновой активностью во сне имеют схожие клинические и ЭЭГ характеристики, но с разным течением приступов и когнитивных нарушений, в связи с чем они могут рассматриваться как спектр состояний, и пациент может переходить из одной части этого спектра в другую. В OMIM «эпилептическая энцефалопатия с продолженной спайк-волновой активностью во сне» включена в «синдром Ландау – Клеффнера», который в свою очередь включен в «фокальную эпилепсию с нарушением речи и нарушением интеллектуального развития или без него» (ассоциирована с геном GRIN2A). 

Фокальная эпилепсия с нарушением речи и нарушением интеллектуального развития или без него вызывается патогенными вариантами в гене GRIN2A и характеризуется началом в детском возрасте. Эпилептический очаг обычно локализуется в височной доле или роландической области головного мозга, что влияет на речь, а ЭЭГ обычно выявляет центротемпоральные спайк-волновые разряды. Клинический спектр заболевания варьирует от тяжелых приступов с ранним началом, задержкой психомоторного развития, нарушением речи и интеллектуального развития, до более доброкачественного состояния, характеризующегося началом в детском возрасте легких или бессимптомных приступов, связанных с преходящими трудностями с речью, за которыми следует ремиссия в подростковом возрасте и нормальное психомоторное развитие. Данное расстройство включает в себя несколько клинических форм, в том числе синдром Ландау-Клеффнера, эпилептическую энцефалопатию при синдроме продолженной (непрерывной) спайк-волновой активности во сне, аутосомно-доминантную роландическую эпилепсию, нарушение интеллектуального развития и речевую диспраксию, а также доброкачественную эпилепсию с центротемпоральными спайками. 

Синдром Ландау-Клеффнера - приобретенная эпилептическая афазия с началом в детском возрасте. Для синдрома характерно подострое начало приобретенной афазии у ребенка с нормальным предыдущим речевым развитием и нормальными когнитивными функциями. Первые симптомы развиваются в возрасте от 2 до 8 лет (пик 5 - 7 лет), изредка - позже. Начальными проявлениями могут быть как афазия (40%), так и эпилептические приступы. Приступы судорог отмечаются не у всех пациентов, и если имеют место, то нечастые. Афазия развивается после приобретенной вербальной слуховой агнозии. Дети сначала перестают понимать обращенную речь, а потом страдает и моторная составляющая речи. Неврологический статус нормален, но в дополнение к речевым нарушениям имеются расстройства поведения (дефицит внимания, гиперактивность, агрессивность) и когнитивных функций, а также психиатрические симптомы. Речевые нарушения текут волнообразно с периодами обострений. Эпилептические приступы и изменения ЭЭГ, как правило, с возрастом проходят, но резидуальный речевой дефицит остается у большинства пациентов (в 80% всех случаев), и он может иметь серьезный характер (особенно при раннем начале синдрома). 

Эпилепсия младенчества с мигрирующими фокальными судорогами может быть ассоциирован с патогенными вариантами в генах CHD2, KCNT1, PLCB1, SCN1A, SCN2A, TBC1D24 и представляет собой синдром с рефрактерными приступами с началом в первый год жизни ребенка и с развитием тяжелой энцефалопатии. Фокальные приступы возникают независимо в обоих полушариях головного мозга, они могут мигрировать из одной области в другую. Приступы часто длительные с эпизодами эпистатусов. Прогноз неблагоприятный, с уменьшением продолжительности жизни и тяжелым неврологическим дефицитом. 

Ранняя миоклоническая энцефалопатия может быть ассоциирована с патогенными вариантами в генах SLC25A22, SIK1, SLC1A2, CDKL5 и представляет собой синдром с частыми рефрактерными приступами и тяжелой ранней энцефалопатией, которая приводит к сокращению продолжительности жизни и задержке развития. Доминируют миоклонии (в этом отличие от синдрома Отахара). Начало приступов в первые два месяца жизни. В целом характерна тяжелая степень психомоторного отставания с регрессом развития или без него. В настоящее время ранняя миоклоническая энцефалопатия не является самостоятельной нозологической единицей и включена в более широкую группу «энцефалопатии развития и эпилептические энцефалопатии». 

Миоклонический статус при непрогрессирующих энцефалопатиях характеризуется атипичным эпилептическим статусом миоклонических приступов и повторяющихся абсансов на протяжении длительного времени (иногда в течение нескольких дней). Возраст дебюта заболевания - с первого дня жизни и до 5 лет, пик в 12 месяцев. Миоклонии затрагивают веки, лицо, конечности, носят хаотичный характер, асинхронны, во время абсансов становятся более ритмичными и синхронными. Тонические приступы не наблюдаются. У многих пациентов отмечаются частые и неожиданные спонтанные массивные стартл-атаки в виде внезапного кратковременного падения постурального тонуса, а также длительные вспышки интенционного миоклонуса или тремора. Этиология включает хромосомные нарушения, в основном синдром Ангельмана (49%), фетальную или неонатальную гипоксию мозга (20%), мальформации коркового развития и другие поражения (31%).

Эволюционные и эпилептические энцефалопатии (энцефалопатии развития и эпилептические энцефалопатии, ЭРиЭЭ) представляют собой группу неврологических заболеваний, которая характеризуется ранним началом фармакорезистентных приступов, тяжелыми электроэнцефалографическими нарушениями, задержкой развития и интеллектуальным дефицитом. Судороги, начинающиеся на первом году жизни, в т.ч. в неонатальном периоде. Данная группа включает раннюю младенческая эволюционную и эпилептическую энцефалопатию, эпилепсию младенчества с мигрирующими фокальными приступами, синдром инфантильных эпилептических спазмов и синдром Драве. Значительная часть ранних криптогенных ЭРиЭЭ ассоциирована с патогенными вариантами в генах, участвующих в нейроонтогенезе. Для ЭРиЭЭ характерен клинический полиморфизм (мутации в одном гене могут вызывать разные фенотипы), и генетический полиморфизм (один и тот же эпилептический синдром может быть обусловлен изменениями в разных генах). Согласно OMIM, описано 118 различных генетических форм эволюционных и эпилептических энцефалопатий.

Эпилепсия с ранним началом характеризуется возникновением генерализованных тонико-клонических судорог в первые дни, месяцы или годы жизни. Выделяют B6-зависимые формы заболевания (вызываются патогенными вариантами в генах PLPBP (тип 1) и ALDH7A1 (тип 4)), при которых судороги хорошо поддаются лечению витамином B6 и/или пиридоксином (тем не менее, у большинства пациентов наблюдается задержка психомоторного развития). Также выделяют B6-независимые формы (эпилепсия с ранним началом с задержкой развития или без нее), тип 2 (ген SETD1A), тип 3 (ген ATP6V0C), тип 5 (ген CNTN2). При типах 2 и 3 степень тяжести и течение заболевания сильно варьируют: у некоторых пациентов отмечается общая задержка развития или регресс приобретенных навыков с умственной отсталостью, неразвитой речью или её отсутствием и задержкой моторного развития, в то время как у других психомоторное развитие остается нормальным. Тип 5 характеризуется началом различных типов судорог в конце первого десятилетия жизни или в подростковом возрасте, у большинства пациентов наблюдается задержка развития, различная степень умственной отсталости и/или поведенческие и психоневрологические отклонения.

Нарушение неврологического развития с атрофией мозжечка, с судорогами или без них (ген BRAT1) характеризуется умственной отсталостью с атаксией, могут быть судороги. Летальный неонатальный синдром ригидности и мультифокальных судорог (ген BRAT1) – это эпилептическая энцефалопатия, характеризующаяся ригидностью и трудноизлечимыми судорогами во время или вскоре после рождения. У новорожденных не происходит развития, и они умирают в течение первых месяцев или лет жизни.

Нарушение неврологического развития с задержкой речевого развития и вариабельными когнитивными нарушениями (ген GABBR1) – это фенотипически гетерогенное заболевание, при котором у пациентов могут наблюдаться ранняя задержка моторного развития, задержка развития речи, нарушение интеллектуального развития, трудности в обучении и/или поведенческие отклонения, при этом клинические проявления и степень их тяжести значительно варьируют. Характерны повторяющиеся действия и нарушения сна. Более тяжелые проявления включают судороги, гипотонию, аномалии глаз, дисморфические черты и психиатрические отклонения.

Нарушение неврологического развития с регрессом приобретенных навыков, аномальными движениями, утратой речи и судорогами (ген IRF2BPL) характеризуется тяжелой общей неврологической регрессией после нормального начального психомоторного развития, эпилепсией и различными аномалиями развития центральной нервной системы. Начало заболевания у большинства пациентов приходится на возраст до 7 лет, но может возникнуть и во втором десятилетии жизни.

Нарушение неврологического развития с неонатальной дыхательной недостаточностью, мышечной гипотонией и трудностями с кормлением (ген PURA) характеризуется тяжелой мышечной гипотонией при рождении, с нарушением дыхания, включая апноэ и гиповентиляцию, а также трудностями с кормлением. Многим младенцам требуется искусственная вентиляция легких или зондовое питание. У пациентов наблюдается общая задержка развития, часто они так и не начинают ходить или говорить. К дополнительным признакам могут относиться судороги, усиленный рефлекс испуга, аномальные движения и дисморфические черты лица. У части пациентов могут наблюдаться системные проявления, такие как пороки сердца, сколиоз, эндокринные аномалии, крипторхизм.

Синдром микроцефалии, судорог и задержки развития (ген PNKP) характеризуется началом в младенческом возрасте; у некоторых пациентов развиваются рефрактерные судороги, соответствующие эволюционной и эпилептической энцефалопатии 10 типа, тогда как у других пациентов судороги лучше поддаются терапии, а течение заболевания более затяжное и связано с атрофией мозжечка и периферической нейропатией.

Умственная отсталость, Х-сцепленная, тип 1 (ген IQSEC2) характеризуется умственной отсталостью, нарушением интеллектуального развития, психическими отклонениями, реже – судорогами.

Умственная отсталость, аутосомно-доминантная, тип 5 (ген SYNGAP1) характеризуется умеренным или тяжелым нарушением интеллектуального развития с задержкой психомоторного развития, проявляющейся в первые годы жизни. У большинства пациентов развиваются различные типы судорог, у некоторых наблюдается расстройство аутистического спектра, а у некоторых – приобретенная микроцефалия.

Умственная отсталость, аутосомно-доминантная, тип 46 (ген KCNQ5) характеризуется нарушением интеллектуального развития, нарушениями речи, мышечной гипотонией, судорогами, эпилептической энцефалопатией.

Синдром Ретта, врожденный вариант (ген FOXG1) - это психоневрологическое заболевание, встречающееся почти исключительно у девочек; аналогичен синдрому Ретта, но с более ранним началом (в первые месяцы жизни). Характеризуется задержкой развития, регрессией приобретенных навыков, утратой речи, стереотипными движениями рук, микроцефалией, судорогами, нарушением интеллектуального развития, дыхательными расстройствами.

Синдром Темпла-Барайтсера (ген KCNH1) характеризующееся тяжелым нарушением интеллектуального развития и аномалиями первого пальца стопы и кисти и отсутствием/гипоплазией ногтей. У большинства пациентов также наблюдаются судороги; могут быть дисморфии лица. Аллельные варианты гена KCNH1 вызывают Синдром Циммермана-Лабанда, тип 1, который характеризуется фиброматозом десен, дисплазией или отсутствием ногтей, гипоплазией дистальных фаланг, сколиозом, гепатоспленомегалией, гирсутизмом и аномалиями хрящей носа и/или ушей.

PCDH19-ассоциированная эпилепсия девочек (энцефалопатия развития и эпилептическая энцефалопатия, тип 9 или «эпилепсия с умственной отсталостью, ограниченной женским полом», ген PCDH19) характеризуется эпилептической энцефалопатией раннего детского возраста, с ранним (в младенчестве) возникновением судорожных приступов, чаще серийных, с сопутствующими когнитивными нарушениями, различным поведенческими и психиатрическими проблемами (в том числе аутистическими особенностями личности). Заболевание поражает только женщин, гетерозиготных по патогенному варианту гена PCDH19; мужчины-носители заболеванием не страдают. Также при данном типе описан Драве-подобный синдром.

Миоклонус-эпилепсии и их генокопии    

Миоклоническая эпилепсия, согласно клиническим рекомендациям МЗ РФ – термин, относящийся к формам эпилепсии, при которых миоклонии являются единственным или преобладающим феноменом, таким образом, термин имеет собирательное значение и не является диагнозом. Миоклонический приступ - внезапное, краткое (< 100 мс) непроизвольное одиночное или множественное сокращение мышц или групп мышц с переменной топографией (аксиальная, проксимальная, мышцы туловища, дистальная). При миоклонусе движения повторяются менее регулярно и с меньшей продолжительностью, чем при клонусе.

Миоклоническая эпилепсия входит в группу генерализованных эпилепсий (G40.3. и G40.4.) и, согласно различным классификациям может включать эпилепсию с миоклонико-атоническими приступами (синдром Доозе), возрастзависимую самоограничивающуюся эпилепсию детского возраста с центротемпоральными спайками, роландическую эпилепсию, прогрессирующую миоклонус-эпилепсию, неонатальный трудноизлечимый миклонус, юношескую миоклоническую эпилепсию (синдром Янца), взрослую семейную миоклоническую эпилепсию.

Эпилепсия с миоклонико-атоническими приступами (миоклонически-атоническая эпилепсия, синдром Доозе) – это идиопатическая генерализованная форма эпилепсии, которая не является единым заболеванием, а представляет собой клинико-электроэнцефалографический симптомокомплекс, имеющий, как генетическую (ген SLC6A1), так и структурную этиологию. Семейные случаи заболевания редки. Характерно нормальное развитие детей до момента дебюта приступов и отчетливое снижение когнитивных функций после их дебюта, что сближает синдром Доозе с эпилептическими энцефалопатиями. Данное заболевание дебютирует в возрасте от 1 до 5 лет с генерализованных тонико-клонических приступов (75%). В 10% случаев в дебюте наблюдаются фебрильные приступы. Типичные для синдрома Доозе миоклонические и миоклонически-атонические приступы присоединяются обычно только после 3-4 лет и проявляются короткими, молниеносными, обычно асинхронными и аритмичными подергиваниями в проксимальных отделах ног и рук. У 60 - 90% детей наблюдаются типичные абсансы, а также абсансы с миоклоническим компонентом. Часто имеют место признаки пирамидной недостаточности, координационных нарушений, когнитивных расстройств. Главный ЭЭГ-паттерн – короткие генерализованные разряды пик- и полипик-волновой активности интериктально и иктально. Возможно также появление региональной пик-волновой активности.

Возрастзависимая самоограничивающаяся эпилепсия детского возраста с центротемпоральными спайками (self-limited epilepsy with centrotemporal spikes, SeLECTS, роландическая эпилепсия) — это доброкачественная фокальная эпилепсия детского возраста с короткими гемифациальными приступами, типичными изменениями ЭЭГ (полифазные спайки с локализацией в центральной и срединной височной областях) и спонтанной ремиссией в позднем подростковом возрасте. Имеет сходные клинические и ЭЭГ черты с атипичной детской эпилепсией с центротемпоральными спайками, эпилептической энцефалопатией с продолженной спайк-волновой активностью во сне и синдромом Ландау-Клеффнера. Все эти синдромы могут рассматриваться как спектр состояний, и возможен переход пациента из одного синдрома в другой по мере течения болезни. Этиология заболевания мультифакторная. Установлена связь с геном GRIN2A (фокальная эпилепсия с нарушением речи и с нарушением интеллектуального развития или без него, синдром Ландау-Клеффнера). Возможны фебрильные судороги в анамнезе (в 5 - 15% всех случаев). Характерно начало приступов в возрасте от 3 до 14 лет (с пиком в 9 - 10 лет). Приступ заключается в клонических сокращениях половины лица (губы, языка, щеки) при сохраненном сознании. Отмечаются трудности артикуляции (дизартрия, анартрия), жевания и глотания, а также гиперсаливация. Приступ может эволюционировать в ипсилатеральный клонический в руке, ипсилатеральный гемиклонический или в билатеральный тонико-клонический. Характерно развитие приступов при пробуждении или засыпании. Приступы короткие (менее 5 минут), редкие (большинство пациентов имеют менее 10 приступов за всю историю болезни), иногда бывает несколько приступов в течение дней или недель с последующим большим межприступным интервалом в несколько месяцев. Неврологический статус нормальный. Общее развитие и когнитивные функции не страдают до начала эпилепсии. Во время ее активного течения может обнаруживаться поведенческий и когнитивный дефицит, особенно в речевой сфере. Приступы обычно самостоятельно проходят к 13 - 18 годам.

Другие формы роландической эпилепсии включают роландическую эпилепсию с нарушением интеллектуального развития и диспраксией речи (ген SRPX2), роландическую эпилепсия с пароксизмальной дистонией, вызванной физической нагрузкой, и писчим спазмом (ген TBC1D24).

Прогрессирующие миоклонус-эпилепсии (ПМЭ) — гетерогенная группа заболеваний, имеющих генетическую этиологию с дебютом в разном возрасте, с прогрессирующим неврологическим ухудшением, характеризующаяся миоклонусом, генерализованными тонико-клоническими приступами, прогрессирующими двигательными и когнитивными нарушениями, чувствительными расстройствами, мозжечковыми нарушениями, патологическим замедлением фоновой активности на ЭЭГ, которое выявляется у пациентов с предшествующим нормальным развитием и когнитивными функциями. В неврологическом статусе постепенно появляются неустойчивость походки, атаксия, интенционный тремор, дизартрия, нарушение когнитивных функций. В отличие от миоклонической эпилепсии, при прогрессирующей миоклонус-эпилепсии миоклонии не являются частью эпилептического приступа. Миоклонии могут провоцироваться различными внешними стимулами. На ЭЭГ регистрируются замедление, генерализованные спайк-волны. Для некоторых форм характерна фотосенситивность. Прогрессирующая миоклоническая эпилепсия может быть вызвана патогенными вариантами в одном из генов: CSTB (ПМЭ-1А), PRICKLE1 (ПМЭ-1B), EPM2A (болезнь Лафоры, тип 1), NHLRC1 (болезнь Лафоры, тип 2), KCTD7 (ПМЭ-3, прогрессирующая миоклоническая эпилепсия 3 типа с внутриклеточными включениями или без них), SCARB2 (ПМЭ-4 с почечной недостаточностью или без неё), GOSR2 (ПМЭ-6), KCNC1 (ПМЭ-7), CERS1 (ПМЭ-8), LMNB2 (ПМЭ-9), PRDM8 (ПМЭ-10), SEMA6B (ПМЭ-11), SLC7A6OS (ПМЭ-12). Описана также ассоциация гена PRICKLE2 с ПМЭ. Болезнь Лафоры (миоклонус-эпилепсия Лафоры) вызвана патогенными вариантами в генах EPM2A (тип 1) или NHLRC1 (тип 2). Специфичный признак заболевания — базофильные цитоплазматические амилоидные включения (тельца Лафоры). Возраст начала болезни Лафоры - 6–20 лет, в среднем - 14 лет. Заболевание характеризуется генерализованными и фокальными эпилептическими приступами (с облигатным наличием миоклонуса), экстрапирамидными нарушениями, расстройством высших психических функций с развтием деменции, быстрым прогрессированием и летальным исходом через 4—8 лет.

Юношеская миоклоническая эпилепсия (синдром Янца) может быть ассоциирована с патогенными вариантами в одном из генов: EFHC1, GABRA1, CACNB4, CLCN2, BRD2, CILK1. Юношеская миоклоническая эпилепсия является наиболее частым синдромом идиопатической генерализованной эпилепсии с дебютом в подростковом и взрослом возрасте, однако она сложна для диагностики. Данная форма эпилепсии характеризуется миоклоническими и генерализованными тонико-клоническими судорогами у здоровых в других отношениях подростков и взрослых. Миоклонические приступы обычно возникают вскоре после пробуждения и при утомлении. Депривация сна является важным провоцирующим фактором. На ЭЭГ регистрируется генерализованная спайк-волновая и полиспайк-волновая активность частотой 3–5,5 Гц. Фотосенситивность при данной форме эпилепсии – распространенное явление, возникающее у 90% больных при использовании фотостимуляции. Выделяют 4 фенотипа юношеской миоклонической эпилепсии: I - классический (72%); II – детская абсансная эпилепсия с трансформацией в юношескую миоклоническую эпилепсию (18%); III – юношеская миоклоническая эпилепсия с абсансами (7%); IV – юношеская миоклоническая эпилепсия с атоническими приступами (3%). Важно наличие при юношеской миоклонической эпилепсии многочисленных фокальных клинических и ЭЭГ признаков и признаков лобной дисфункции (выраженная эмоциональная лабильность, признаки невротического развития личности) в неврологическом статусе. Эта особенность является основной причиной частой ошибочной диагностики лобной эпилепсии при данном заболевании.

Синдром DOORS (дигитореноцеребральный синдром) вызван патогенными вариантами гена TBC1D24 и характеризуется нейросенсорной тугоухостью, ониходистрофией (короткие/отсутствующие ногти), остеодистрофией (короткие фаланги), умственной отсталостью, задержкой развития и судорогами. Заболевание дебютирует сразу после рождения или в младенчестве. Умственная отсталость варьирует от легкой до тяжелой степени, но чаще встречается тяжелая форма. У ряда пациентов наблюдается задержка общего и речевого развития, у некоторых — расстройства аутистического спектра. Судороги, присутствующие у большинства пациентов с синдромом DOORS, обычно начинаются на первом году жизни. Также для синдрома характерны лицевой дисморфизм, микроцефалия, другие черепные аномалии (краниосиностоз, тригоноцефалия или брахицефалия), врожденные пороки сердца (двойное отхождение магистральных сосудов от правого желудочка), скелетные аномалии, гипотиреоз, аномалии почек и мочевыводящих путей (гидронефроз, нефрокальциноз), нарушения зрения и периферическая нейропатия.

Семейный миоклонус, тип 1 вызван патогенными вариантами гена NOL3. Заболевание характеризуется началом кортикального миоклонуса во взрослом возрасте, проявляющегося в виде непроизвольных подергиваний или движений, затрагивающих лицо и конечности. У больных также могут наблюдаться падения без судорожной активности или потери сознания. Относится к неэпилептическим расстройствам.

Семейный миоклонус, тип 2 вызван патогенными вариантами гена SCN8A и характеризуется появлением в детском возрасте изолированного неэпилептического миоклонуса, вызванного физической нагрузкой и поражающего верхние конечности. Заболевание не прогрессирует. Аллельные варианты гена SCN8A могут вызывать энцефалопатию развития и эпилептическую энцефалопатию 13 типа, доброкачественные семейные младенческие судороги 5 типа, когнитивные нарушения с мозжечковой атаксией или без нее.

Неонатальный трудноизлечимый миоклонус вызывается патогенными вариантами в гене KIF5A и характеризуется возникновением трудноизлечимых миоклонических судорог вскоре после рождения. У детей наблюдаются перемежающиеся апноэ, аномальные движения глаз, бледность зрительного нерва при офтальмоскопии и задержка развития. МРТ головного мозга выявляет прогрессирующую лейкоэнцефалопатию. Некоторые пациенты могут умереть в младенческом возрасте. Имеются фенотипические и биохимические признаки митохондриальной дисфункции. Аллельные варианты гена KIF5A могут вызывать аутосомно-доминантную спастическую параплегию 10 типа и предрасположенность к боковому амиотрофическому склерозу 25 типа.

Фокальные эпилепсии

Фокальная (локализованная, парциальная) эпилепсия -  это эпилепсия с одним или несколькими фокусами, а также эпилепсии с вовлечением одной гемисферы головного мозга. Для них характерен целый спектр клинических проявлений и фокальные эпилептиформные разряды на ЭЭГ (клинические рекомендации МЗ РФ). Фокальные эпилепсии с доказанной генетической причиной включают ночную лобную эпилепсию, семейную височную эпилепсию, семейную фокальную эпилепсию с вариабельными очагами. 

Ночная лобная эпилепсия (гипермоторная/гиперкинетическая эпилепсия, связанная со сном) — это парциальная эпилепсия с очагом в лобной доле, характеризуется началом в детском возрасте (8–11,5 лет), частыми сильными и кратковременными моторными приступами, возникающими исключительно во сне. Заболевание может быть вызвано патогенными вариантами в одном из генов: CHRNA4 (тип 1), CHRNB2 (тип 3), CHRNA2 (тип 4), KCNT1 (тип 5). Также ночная лобная эпилепсия также может наблюдаться у пациентов с семейной фокальной эпилепсией с вариабельными очагами, тип 1, вызванной патогенными вариантами в гене DEPDC5. Ген PRIMA1 ассоциирован с ночной лобной эпилепсией и гипермоторной эпилепсией с приступами, ассоциированными со сном. Для ночной лобной эпилепсии характерно внезапное пробуждение в момент начала приступа. В ряде случаев приступам предшествует аура. Типичные пароксизмы заключаются во внезапном пробуждении с подъемом головы и туловища с постели, сопровождающиеся выраженным страхом. Резкие и быстро меняющиеся движения туловища и конечностей, а также дистонические позы нередко вызывают сравнения с механической куклой. Также типичными являются гиперкинетические проявления (педалирование, движения тазом, другие действия) и тонические спазмы мышц. Многие пациенты описывают иктальные затруднения дыхания. Приступы обычно длятся менее 1 мин (в среднем 30 с), однако иногда пароксизмы затягиваются, что может напоминать парасомнии. Постиктальная спутанность сознания отсутствует или минимальная. Редкие вторично-генерализованные приступы наблюдаются почти у половины больных, однако затруднена дифференцировка приступов на фокальные моторные и генерализованные. Приступы обычно сгруппированы в кластеры, как правило, регистрируемые в первые часы после засыпания или перед пробуждением. У некоторых пациентов приступы возникают каждую ночь, в то время как у других они достаточно редкие. Дневные пароксизмы (за исключением происходящих во время дневного сна) являются необычайно редкими. Стресс, депривация сна и менструация, сенсорная стимуляция во время сна (внезапный звук, прикосновение к телу пациента) могут служить провокационным стимулом. При данном заболевании может выявляться когнитивный дефицит или коморбидные психические нарушения. Состояние обычно сохраняется на протяжении всей взрослой жизни, однако описаны спонтанные ремиссии. Заболевание может быть ошибочно диагностировано как ночные кошмары, истерия или пароксизмальная ночная дистония.

Семейная височная эпилепсия (семейная аутосомно-доминантная латеральная височная эпилепсия, аутосомно-доминантная фокальная эпилепсия со слуховыми симптомами) может быть вызвана патогенными вариантами в одном из генов: LGI1 (тип 1), CPA6 (тип 5), RELN (тип 7), GAL (тип 8) и характеризуется парциальными приступами с очагом в височной доле. Приступы обычно сопровождаются сенсорными симптомами, чаще всего слуховыми галлюцинациями. Они могут иногда переходить в комплексные фокальные приступы и реже в генерализованные тонико-клонические приступы. К другим сенсорным симптомам простых фокальных приступов относятся зрительные (свет, цвета и простые фигуры), обонятельные, головокружение и цефалические. Вегетативные, психические и моторные симптомы встречаются реже. Есть описания семей с кратковременными приступами афазии. Заболевание манифестирует в подростковом возрасте или в начале взрослой жизни; возможен и более ранний дебют - в 5-10 лет. Неврологический и психический статус в норме. Приступы, как правило, нетяжелые, нечастые, и хорошо контролируются терапией.

Семейная фокальная эпилепсия с вариабельными очагами характеризуется фокальными эпилептическими приступами, возникающими в разных областях коры головного мозга (включая височную, лобную, теменную и затылочную доли) у разных членов семьи. У многих пациентов наблюдается аура и автоматизмы во время приступов, тогда как у других могут быть ночные приступы. Часто отмечается вторичная генерализация. У некоторых пациентов выявляется умственная отсталость или расстройства аутистического спектра. Выделяют четыре типа заболевания. Тип 1 (ген DEPDC5) характеризуется манифестацией приступов в первое или второе десятилетие жизни, хотя сообщалось и о более позднем дебюте. Фенотипический спектр заболевания широк и может включать ночную эпилепсию, фебрильные судороги и фокальную эпилепсию с фебрильными приступами-плюс (FEFS+). У некоторых пациентов имеются признаки очаговой кортикальной дисплазии. Аллельные варианты гена DEPDC5 могут вызывать энцефалопатию развития и эпилептическию энцефалопатию 111 типа. Тип 2 (ген NPRL2), тип 3 (ген NPRL3) характеризуется различными типами судорог и может включать височную эпилепсию, лобную эпилепсию и ночную лобную эпилепсию. У части пациентов наблюдаются структурные аномалии головного мозга, в частности, очаговая кортикальная дисплазия. Тип 4 (ген SCN3A) характеризуется возникновением очаговых судорог в первые годы жизни. У некоторых пациентов может наблюдаться вторичная генерализация и/или легкие нарушения развития. Аллельные варианты гена SCN3A вызывают энцефалопатия развития и эпилептическую энцефалопатию, тип 62.

Идиопатические генерализованные эпилепсии

Идиопатическая эпилепсия – термин, применяющийся для обозначения эпилепсии с первично генерализованными приступами, наличием симметричных синхронных эпилептических паттернов на ЭЭГ и отсутствием значимых изменений психики и неврологического статуса. Данный термин заменяется термином «генетическая эпилепсия» для случаев, когда генетическая этиология доказана или наиболее вероятна. Генерализованная эпилепсия – форма эпилепсии, характеризующаяся исключительно (первично) генерализованными эпилептическими приступами с их электрографическими коррелятами. Возможны следующие типы генерализованных приступов: абсансы, миоклонические, тонико-клонические и миоклонико-тонико-клонические приступы. Генерализованные тонико-клонические судороги могут иметь в качестве ранних проявлений фокальные или асимметричные компоненты, такие как отклонение или версивные движения головы и глаз, а миоклонические судороги могут быть фокальными или асимметричными. Очаговые проявления часто варьируют от приступа к приступу. У части пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией имеет место фотосенсибилизация. Синдромы генерализованной идиопатической эпилепсии манифестируют в возрасте от 3 до 25 лет, редко – в более старшем возрасте, но не позднее 40 лет. Для них не характерно развитие эпилептической энцефалопатии, однако у данной группы пациентов часто наблюдаются расстройства настроения, тревожность, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и трудности в обучении. Согласно классификации эпилептических синдромов Международной противоэпилептической лиги (ILAE) 2022 г., идиопатическая генерализованная эпилепсия включает четыре синдрома: детская абсансная эпилепсия, юношеская абсансная эпилепсия, юношеская миоклоническая эпилепсия и эпилепсия с изолированными генерализованными тонико-клоническими приступами. Существуют клинические и генетические перекресты между первыми тремя формами: с возрастом они могут трансформироваться (например, детская абсансная эпилепсия эволюционирующий в юношескую абсансную эпилепсию); у них схожие ЭЭГ-проявления, в т.ч. нормальная фоновая активность с генерализованными разрядами спайк-волновой и/или полиспайк-волновой активности частотой 2,5–6 Гц при гипервентиляции и фотостимуляции. Для эпилепсии с изолированными генерализованными тонико-клоническими приступами четких клинико-генетических корреляций не выявлено, она далее рассматриваться не будет.

Детская абсансная эпилепсия может быть ассоциирована с патогенными вариантами в одном из генов: CACNA1H, CLCN2, GABRA1, GABRB3, GABRG2. Заболевание развивается у здоровых в других отношениях детей в возрасте от 3 до 9 лет и характеризуется наличием ежедневных абсансов (основной тип приступов), при этом на ЭЭГ в начале приступа регистрируется генерализованная пик-волновая активность частотой 2,5–4 Гц. Различают сложные абсансы с тоническим, миоклоническим, атоническим, вегетативным компонентами, а также с асимметричными проявлениями и с автоматизмами (фарингооральными или жестовыми). Важные характеристики абсансов при данной заболевании: провокация гипервентиляцией (у 100% нелеченных детей), эмоциональным напряжением (злость, страх, удивление, восхищение, огорчение), интеллектуальными факторами (отсутствие интереса, рассеянность внимания); продолжительность от 3 до 30 (обычно 5 - 15 секунд); частота – десятки и сотни в сутки (пикнолептическое течение). Приступы могут исчезать или урежаться при физических и интеллектуальных нагрузках. Приступы, как правило, учащаются после пробуждения или к вечеру; сознание утрачивается полностью, после приступа отмечается амнезия. Генерализованные тонико-клонические приступы появляются у 1/4 больных редкими эпизодами в период пробуждения; в большинстве случаев присоединяются спустя 1 - 3 года после появления абсансов. Неврологический статус без патологических проявлений, развитие и когнитивная сфера без отклонений от нормы. У детей с абсансной эпилепсией может иметь место СДВГ и могут быть трудности с обучением. Эпилепсия переходит в стадию ремиссии у 60% детей чаще всего в течение 2 лет после возникновения или в раннем подростковом возрасте. Детская абсансная эпилепсия может трансформироваться в юношескую абсансную эпилепсию или юношескую миоклоническую эпилепсию.

Юношеская абсансная эпилепсия может быть ассоциирована с патогенными вариантами в генах EFHC1 и CLCN2. Заболевание развивается у здоровых в других отношениях подростков в возрасте от 9 до 21 года, в среднем, в 12,5 лет. Характерно преобладание простых абсансов с частотой 1 приступ в 2 - 3 дня или реже при отсутствии лечения. Средняя продолжительность приступов при данном заболевании составляет около 6 сек. Абсансы проявляются на ЭЭГ генерализованной спайк-волновой активностью частотой 3–5,5 Гц. Нередко возникают «фантомные абсансы» - короткие приступы, которые не замечают ни пациенты, ни их окружающие, и которые выявляются только при видео-ЭЭГ-мониторинге с проведением специальных проб. Генерализованные тонико-клонические приступы наблюдаются более чем в 90% случаев, чаще всего они начинаются вскоре после начала абсансов. Характерно их персистирование «вокруг сна» (при засыпании или пробуждении), в 30% случаев они возникают после депривации сна. Возможно возникновение абсансов с миоклоническим компонентом (23%) в виде миоклонуса век, периорального миоклонуса и др. Неврологический статус без патологических проявлений, развитие и когнитивная сфера обычно без особенностей, хотя могут иметь место СДВГ и трудности в обучении. Данная форма эпилепсии хорошо контролируется антиэпилептическими препаратами, но может потребоваться пожизненная терапия.

Юношеская миоклоническая эпилепсия (синдром Янца) может быть ассоциирована с патогенными вариантами в одном из генов: EFHC1, GABRA1, CACNB4, CLCN2, BRD2, CILK1. Юношеская миоклоническая эпилепсия является наиболее частым синдромом идиопатической генерализованной эпилепсии с дебютом в подростковом и взрослом возрасте, однако она сложна для диагностики. Данная форма характеризуется миоклоническими и генерализованными тонико-клоническими судорогами у здоровых в других отношениях подростков и взрослых. Миоклонические приступы обычно возникают вскоре после пробуждения и при утомлении. Депривация сна является важным провоцирующим фактором. На ЭЭГ регистрируется генерализованная спайк-волновая и полиспайк-волновая активность частотой 3–5,5 Гц. Фотосенситивность при данной форме эпилепсии – распространенное явление, возникающее у 90% больных при использовании фотостимуляции. Выделяют 4 фенотипа юношеской миоклонической эпилепсии: I - классический (72%); II – детская абсансная эпилепсия с трансформацией в юношескую миоклоническую эпилепсию (18%); III – юношеская миоклоническая эпилепсия с абсансами (7%); IV – юношеская миоклоническая эпилепсия с атоническими приступами (3%). Важно наличие при юношеской миоклонической эпилепсии многочисленных фокальных клинических и ЭЭГ признаков и признаков лобной дисфункции (выраженная эмоциональная лабильность, признаки невротического развития личности) в неврологическом статусе. Эта особенность является основной причиной частой ошибочной диагностики лобной эпилепсии при данном заболевании.

Генетическо-клинические ассоциации при идипатической генерализованной эпилепсии (по данным OMIM).

Гены, ассоциированные с идипатической генерализованной эпилепсией могут вызывать различные формы эпилепсии и неэпилептических расстройств, в связи с чем приводится список генетическо-клинических ассоциаций для данных генов. Следует обратить особое внимание, что не все гены идипатической генерализованной эпилепсией ассоциированы с четырьмя клиническими фенотипами, описанными ILAE. 

• BRD2 – юношеская миоклоническая эпилепсия 3 типа (вероятная связь);
• CACNA1H – детская абсансная эпилепсия 6 типа, идиопатическая генерализованная эпилепсия 6 типа;
• CACNB4 – юношеская миоклоническая эпилепсия 6 типа, идиопатическая генерализованная эпилепсия 9 типа, эпизодическая атаксия 5 типа;
• CASR - идиопатическая генерализованная эпилепсия 8 типа, аутосомно-доминантная гипокальцемия 1 типа, неонатальный гиперпаратиреоз, гипокальциурическая гиперкальцемия 1 типа.
• CILK1 – юношеская миоклоническая эпилепсия 10 типа, краниоэктодермальная дисплазия 6 типа, синдром эндокринно-церебро-остеодисплазии;
• CLCN2 – юношеская миоклоническая эпилепсия 8 типа, юношеская абсансная эпилепсия 2 типа, идиопатическая генерализованная эпилепсия 11 типа;
• EFHC1 – юношеская абсансная эпилепсия 1 типа, юношеская миоклоническая эпилепсия 1 типа;
• GABRA1 – детская абсансная эпилепсия 4 типа, юношеская миоклоническая эпилепсия 5 типа, эволюционная и эпилептическая энцефалопатия 19 типа;
• GABRB3 – детская абсансная эпилепсия 5 типа;
• GABRG2 – детская абсансная эпилепсия 2 типа, семейные фебрильные судороги 8 типа, генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс 3 типа;
• GABRD – идиопатическая генерализованная эпилепсия 10 типа, генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс 5 типа;
• HCN2 - идиопатическая генерализованная эпилепсия 17 типа; семейные фебрильные судороги 2 типа; генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс 11 типа;
• HCN4 - идиопатическая генерализованная эпилепсия 18 типа; синдром Бругада 8 типа; синдром слабости синусового узла 2 типа;
• KCNMA1 - идиопатическая генерализованная эпилепсия 16 типа; атрофия мозжечка, задержка развития и судороги; пароксизмальная некинезигенная дискинезию 3 типа с генерализованной эпилепсией или без нее; синдром Лян-Ванга;
• RORB - идиопатическая генерализованная эпилепсия 15 типа;
• SLC2A1 - идиопатическая генерализованная эпилепсия 12 типа; синдром дефицита транспортера глюкозы I типа (синдром дефицита GLUT1, болезнь де Виво); дистония 9 типа; криогидроцитоз с неврологическими нарушениями, вызванный дефицитом стоматина;
• SLC12A5 - идиопатическая генерализованная эпилепсия 14 типа; эволюционная и эпилептическая энцефалопатия 34 типа.

Генерализованные эпилепсии с фебрильными судорогами плюс (GEFS+)

Генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс (GEFS+) — это генетически гетерогенная группа заболеваний, при которых фебрильные приступы могут сочетаться с различными типами афебрильных эпилептических приступов. GEFS+ может быть вызвана патогенными вариантами в генах SCN1B (тип 1), SCN1A (тип 2), GABRG2 (тип 3), GABRD (тип 5), STX1B (тип 9), HCN1 (тип 10), HCN2 (тип 11), описан ещё ряд форм, при которых гены картированы, но не идентифицированы. Фебрильные приступы являются наиболее частым фенотипом при GEFS+ (44%), за ними следуют фебрильные приступы плюс (27%). GEFS+ также включает миоклонически-атоническую эпилепсию, синдром Драве, синдромы генетически-обусловленной генерализованной эпилепсии и фокальные эпилепсии. Наблюдается широкая внутрисемейная и межсемейная фенотипическая вариабельность. Типичные (простые) фебрильные судороги - это короткий генерализованный приступ продолжительностью менее 15 мин (в большинстве случаев самопроизвольно прекращающийся в течение 2 – 3 мин), не повторяющийся в течение 24 ч, возникающий во время эпизода лихорадки, не вызванный острым заболеванием нервной системы, у ребенка в возрасте от 6 месяцев до 5 лет, без неврологического дефицита. Проявляются генерализованными тонико-клоническими судорогами, реже (10%) – фокальными моторными эпилептическими приступами с остановкой активности и автоматизмами и «височными синкопе». У большинства детей отсутствуют другие, помимо судорог, неврологические нарушения: нет задержки психического, физического или умственного развития. Межприступная ЭЭГ либо нормальная, либо отмечается генерализованная спайк-волновая активность. МРТ головного мозга – норма. Обычно фебрильные судороги прекращаются в возрасте 5–6 лет. Атипичные (сложные) фебрильные судороги характеризуются следующими проявлениями: возраст дебюта до 6 мес. или после 5 лет; фокальные проявления приступа, либо продолжительным течением более 15 мин, либо множественными последовательно повторяющимися приступами в рамках одного эпизода лихорадки. При атипичных фебрильных приступах возможно наличие очаговых неврологических симптомов, задержки психомоторного развития, причем эти признаки обычно появляются еще до дебюта фебрильных приступов. При высокой продолжительности фебрильных приступов возможно развитие острой церебральной ишемии с гемипарезом. Фебрильные судороги плюс трактуются в разных источниках по-разному. Согласно КР МЗ РФ, фебрильные судороги плюс характеризуются сочетанием фебрильных приступов с другими эпилептическими приступами. Критерии диагноза: дебют от 4 месяцев до 9 лет; частые семейные случаи эпилепсии или фебрильных приступов; наличие простых (типичных) фебрильных приступов; облигатный тип приступов – частые генерализованные тонико-клонические судороги, возникающие как при температуре, так и без нее. Описана возможность наличия при синдроме «фебрильные судороги плюс» не только генерализованных, но и фокальных эпилептических приступов, чаще по типу «роландических» и «затылочных». В связи с этим синдром не является чисто генерализованной формой эпилепсии. Афебрильные приступы: помимо рецидивирующих фебрильных судорог (классических тонико-клонических), GEFS+ характеризуется наличием афебрильных приступов. Это могут быть абсансы, миоклонии, генерализованные, фокальные, миоклонически-астатические, атонические (дроп-атаки) приступы. Семейные фебрильные судороги могут быть вызваны патогенными вариантами в одном из генов: HCN2 (тип 2), SCN1A (тип 3A), ADGRV1 (тип 4), GABRG2 (тип 8), CPA6 (тип 11). Согласно OMIM, фенотип GEFS+ является подтипом семейных фебрильных судорог.

Доброкачественные семейные неонатальные и детские судороги

Доброкачественные семейные неонатальные судороги (возраст-зависимая семейная неонатальная эпилепсия) чаще всего обусловлены патогенными вариантами в гене KCNQ2 (тип 1), реже в гене KCNQ3 (тип 2), и характеризуется началом приступов с 4 - 7 дня жизни, прекращением приступов после 4 - 6 месяца (чаще к 6 неделе) жизни; у отдельных пациентов они длятся дольше. Приступы, как правило, представляют собой гемиклонии, захватывающие лицо и конечности. Другими симптомами могут быть тоническое напряжение, вегетативные симптомы и/или автоматизмы. Приступы короткие (до 3 минут). У трети пациентов в момент приступа отмечается цианоз и апноэ. Характерны кластеры коротких приступов в течение нескольких часов и дней. Неврологический статус нормальный. Развитие детей обычно не страдает, но у некоторых пациентов позже отмечаются трудности обучения. Межприступная ЭЭГ – либо нормальна (10% случаев), либо выявляются фокальные и мультифокальные изменения; паттерн «theta point u alternant» у части пациентов. МРТ головного мозга, как правило, в норме.

Доброкачественные семейные младенческие судороги (возраст-зависимая семейная эпилепсия раннего детского возраста) характеризуется началом приступов в младенческом возрасте (от 3 до 20 месяцев с пиком в 6 месяцев), они могут быть частыми и не очень хорошо поддаются лечению, но затем спонтанно проходят (как правило, в течение 1 года с момента начала). Приступы носят фокальный характер с остановкой деятельности, утратой осознанности, автоматизмами, поворотом головы и глаз в сторону и клоническими сокращениями. Часто встречаются гемиклонии или эволюция в билатеральный тонико-клонический приступ. Приступы короткие, но частые 5 - 10 в день, особенно в первые 1 - 3 дня. Небольшой процент пациентов имеют приступы в более старшем возрасте. Развитие ребенка обычно не страдает, неврологический статус нормален. Выделяют 6 типов заболевания: тип 1 (локус картирован на хромосоме 19q), тип 2 (ген PRRT2), тип 3 (ген SCN2A,), тип 4 (локус картирован на хромосоме 1p), тип 5 (ген SCN8A), тип 6 (ген CHRNA2, данный тип эквивалентен ночной лобной эпилепсии 4 типа). При наличии патогенных вариантов в гене PRRT2 в дальнейшем может развиться пароксизмальная кинезиогенная дискинезия.

Эпилепсии, ассоциированные с пороками развития головного мозга

Пороки развития головного мозга являются одной из частых причин возникновения эпилепсии в детском возрасте (75–80% случаев). Помимо эпилепсии, клиническими проявлениями пороков развития головного мозга могут быть интеллектуальный, когнитивный, поведенческий и неврологический дефицит.

Гетеротопии серого вещества головного мозга - это аномалии развития коры головного мозга, возникающие вследствие нарушенной миграции предшественников нейронов. При данной патологии наблюдается атипичная локализация групп нейронов в белом веществе или вдоль стенок боковых желудочков мозга. Клинические проявления варьируют от бессимптомного течения до серьезных проявлений (судорог, умственной отсталости) и зависит от степени выраженности порока развития и от того, является ли порок развития односторонним или двусторонним. Когнитивные и двигательные нарушения более выражены у лиц с двусторонней или обширной гетеротопией, а также другими сочетанными аномалиями головного мозга. Эпилептические приступы при данной патологии наблюдаются в 80–90% случаев. Пациенты чаще всего страдают фокальными приступами с дебютом во втором десятилетии жизни. Могут быть такие нейропсихиатрические симптомы, как беспокойство, неустойчивое настроение, бредовое мышление и слуховые галлюцинации. Перивентрикулярная узловая гетеротопия может быть вызвана патогенными вариантами в одном из генов: FLNA (тип 1, при котором также может наблюдаться спектр аномалий соединительной ткани с сочетанием сосудистых, сердечных, кожных и суставных симптомов), ARFGEF2 (тип 2, перивентрикулярная гетеротопия с микроцефалией), ERMARD (тип 6), NEDD4L (тип 7), ARF1 (тип 8), MAP1B (тип 9). Характерна фокальная эпилепсия с дебютом во втором десятилетии жизни. Подкорковая ламинарная гетеротопия (гетеротопия подкорковых полос) может быть вызвана патогенными вариантами в гене DCX или PAFAH1B1. В случае Х-сцепленного наследования (ген DCX) данное заболевание наблюдается исключительно у женщин; мужчины обычно имеют гораздо более тяжелую аномалию головного мозга и погибают внутриутробно. Симптомы у женщин варьируют от легкой до тяжелой степени задержки развития и/или умственной отсталости. Примерно у двух третей пациенток имеется фармакорезистентная эпилепсия.

Лиссэнцефалия – группа генетически обусловленных аномалий развития головного мозга, вызванных нарушением миграции предшественников нейронов и характеризующихся частичным или полным недоразвитием извилин и борозд коры больших полушарий, а также нарушением ее ультраструктуры. Лиссэнцефалия включает в себя спектр нарушений различной степени выраженности: агирия (отсутствие извилин в зрелом мозге, является морфологическим субстратом полной лиссэнцефалии), пахигирия (наличие единичных, рудиментарных и утолщенных извилин, является субстратом неполной лиссэнцефалии) и подкорковая ламинарная гетеротопия. Клинические проявления лиссэнцефалии представлены задержкой психомоторного развития (тяжелая умственная отсталость), спастической тетраплегией и резистентной эпилепсией, часто может наблюдаться микроцефалия. Дебют эпилептических приступов чаще всего происходит в возрасте до 6 мес. Ожидаемая продолжительность жизни коротка, и многие дети с лиссэнцефалией умирают в возрасте до 10 лет. Лиссэнцефалия может быть вызвана патогенными вариантами в одном из генов: PAFAH1B1 (тип 1), RELN (тип 2, тип Нормана-Робертса), TUBA1A (тип 3), NDE1 (тип 4 с микроцефалией), LAMB1 (тип 5, лейкоэнцефалопатия с различными кортикальными мальформациями головного мозга и/или гидроцефалией), KATNB1 (тип 6 с микроцефалией), CDK5 (тип 7 с гипоплазией мозжечка), TMTC3 (тип 8), MACF1 (тип 9 с комплексной мальформацией ствола головного мозга), CEP85L (тип 10), DCX (Х-сцепленная, тип 1), ARX (Х-сцепленная, тип 2, включает гидранэнцефалию с аномалиями гениталий). Синдром лиссэнцефалии Миллера-Дикера вызывается патогенными вариантами в гене PAFAH1B1. Клиническими признаками синдрома Миллера-Дикера являются: классическая лиссэнцефалия (пахигирия или агирия), агенезия или гипоплазия мозолистого тела, расширение желудочков мозга, микроцефалия, лицевой дисморфизм, врожденные пороки сердца, почек, крипторхизм, задержка роста, мышечная гипотония, сменяющаяся спастичностью и опистотонусом, тяжелая умственная отсталость с эпилептическими приступами. Эпилептические приступы наблюдаются более чем у 90% больных, в 75% случаев они начинаются в первом полугодии жизни. Характерно начало заболевания с массивных билатеральных миоклонических приступов или инфантильных спазмов без типичной гипсаритмии на ЭЭГ. В первые месяцы жизни инфантильным спазмам могут предшествовать тонические приступы или короткие эпизоды иктальных апноэ. У больных старше 1 года наиболее частым типом приступов являются короткие генерализованные тонические спазмы, нередко возникающие серийно. В старшем возрасте характерна комбинация фокальных и псевдогенерализованных приступов. Приступы резистентны к терапии. Как правило, больные с синдромом Миллера-Дикера умирают в раннем детстве.

Шизэнцефалия (гены EMX2, SIX3) представляет собой редкое врожденное нарушение миграции нейронов, характеризующееся наличием аномальных расщелин в коре головного мозга, соединяющих боковые желудочки с субарахноидальным пространством. Заболевание проявляется задержкой психического и физического развития, когнитивным дефицитом, эпилепсией, двигательным дефицитом. У пациентов могут быть различные степени микроцефалии, кортикоспинальные дисфункции, гемипарез или тетрапарез, мышечная гипотония, гидроцефалия, очаговая неврологическая симптоматика. Клиническая картина зависит от состояния расщелины, односторонности или двусторонности поражения. При сомкнутой расщелине наблюдается более мягкое течение, которое может протекать бессимптомно или диагностироваться только у взрослых пациентов, характеризоваться эпилептическими приступами и умеренным моторным дефицитом. При разомкнутой расщелине характерно течение тяжелое, проявляющееся эпилепсией (часто рефрактерной), умственной отсталостью, параличом различной степени, гемипарезом при односторонней шизэнцефалии и тетрапарезом при двусторонней шизэнцефалии. Односторонняя шизэнцефалия может сопровождаться контралатеральным гемипарезом и асимметричным мышечным тонусом; двусторонняя шизэнцефалия — задержкой развития, тетрапарезом и серьезными психическими расстройствами. В клинике могут встречаться осознаваемые фокальные приступы, фокальные приступы с нарушением осознания, билатеральные тонико-клонические приступы с фокальным началом. У новорожденных и детей первого года жизни наблюдаются единичные тонические или миоклонические приступы. Аллельные варианты гена SIX3 могут вызвать голопрозенцефалию 2-го типа, которая характеризуется пороками развития переднего мозга и лицевым дисморфизмом.

Синдром мегаленцефалии, полимикрогирии, полидактилии, гидроцефалии может быть вызван патогенными вариантами в одном из генов: PIK3R2 (тип 1), AKT3 (тип 2), CCND2 (тип 3). Помимо проявлений, входящих в название, при данном синдроме также описана задержка умственного и физического развития, мышечная гипотония, судороги. Зафиксированы случаи инфантильных спазмов, генерализованных тонико-клонических припадков, абсансов и парциальных припадков.

Синдром Грейга (цефалополисиндактилия Грейга, полисиндактилия с аномалиями черепа) вызывается патогенными вариантами в гене GLI3 и характеризуется аномалиями развития пальцев, аномалиями черепа и лицевыми дисморфиями. Могут выявляться полидактилия, синдактилия, макроцефалия, долихоцефалия, скафоцефалия,     плагиоцефалия, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, гидроцефалия,     вентрикуломегалия. У ряда пациентов существует вероятность умственной отсталости, особенно в тех случаях, когда выявляется вентрикуломегалия/гидроцефалия и/или агенезия/дисгенезия мозолистого тела. Возможно развитие судорог.

Синдром Стерджа-Вебера (синдром Штурге-Вебера, энцефалотригеминальный ангиоматоз) вызван патогенными вариантами гена GNAQ, относится к группе факомотозов и характеризуется сочетанным поражением кожи, глаз, нервной системы и внутренних органов. Синдром характеризуется развитием ангиом, которые могут локализоваться на лице и/или в мягкой мозговой оболочке. У пациента на лице визуализируются синюшно-красные «винные пятна» или «пламенеющий невус» в области ветвей тройничного нерва. Обычно кожные проявления односторонние, присутствуют при рождении и остаются неизменными с возрастом, что отличает их от гемангиом. Описано развитие ипсилатеральной лептоменингеальной ангиомы в сочетании с корковыми кальцинатами и развивающейся со временем очаговой церебральной атрофией. У 40–60% пациентов с синдромом Штурге–Вебера развивается глаукома с риском раннего нарушения зрения; глаукома почти всегда ипсилатеральна по отношению к «винному пятну» на лице. В 72-90% случаев синдром Стерджа-Вебера приводит к развитию эпилепсии (средний возраст дебюта – 6 мес). У больных на первом году жизни могут наблюдаться инфантильные спазмы, за которыми следуют атонические, тонические или миоклонические приступы, которые формируются к 3 годам. У некоторых пациентов наблюдается переход фокальных приступов в билатеральные тонико-клонические приступы. Часто у пациентов наблюдается задержка развития и умственная отсталость. Также характерны гемипарез, гемианопсия, мигрень, острые нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу. Как правило, неврологический статус стабилизируется к школьному возрасту. Во взрослом возрасте характерны депрессия и другие психические расстройства, а эпилепсия и инсультоподобные эпизоды могут продолжаться в течение всей жизни.

Синдром Арболеда-Там (ген KAT6A) характеризуется различной степенью умственной отсталости, задержкой психомоторного и речевого развития, мышечной гипотонией, микроцефалией, пороками развития сердца (дефект межпредсердной перегородки, открытый артериальный проток) и патологией желудочно-кишечного тракта, в редких случаях описаны судороги.

Синдром Коудена относится к группе гамартомных полипозов и вызывается герминальными инактивирующими патогенными вариантами гена PTEN. Характерной особенностью синдрома является образование множественных гамартом в различных органах и тканях, включая желудочно-кишечный тракт, и повышенный риск развития злокачественных новообразований (колоректальный рак, рак молочных желез, рак щитовидной железы, рак эндометрия, рак почки, меланома). Другими характерными клиническими проявлениями синдрома Коудена являются макроцефалия, расстройства аутистического спектра, задержка умственного развития и кожные изменения — макулярная пигментация головки полового члена, трихолеммомы, ладонно-подошвенный кератоз, веррукозные папулы кожи лица. Описаны редкие случаи судорог. Аллельные варианты гена PTEN могут вызывать синдром микроцефалии/аутизма.

Туберозный склероз (болезнь Бурневилля) вызывается патогенными вариантами в гене TSC1 или TSC2 (80% случаев возникают de novo) и представляет собой наследственный эктодермальный нейрокожный синдром (фактоматоз), характеризующийся мультисистемным поражением кожи, костей, глаз, эндокринной и центральной нервной системы, обусловленное нарушением пролиферации, миграции и дифференциации клеток нейроглии, формированием опухолей во внутренних органах и тканях. Характеризуется широким спектром специфических кожных проявлений и множественными висцеральными поражениями. Кожные проявления наблюдаются почти у 100% больных, к ним относятся гипопигментированные пятна, ангиофибромы лица, суб- и периунгвальные ангиофибромы Кенена, фиброзные бляшки, «шагреневые» пятна, витилигоподобные и «кофейные» пятна. Патология центральной нервной системы — наиболее значимая в клинике заболевания. Судорожный синдром наблюдается у 80–92% больных и проявляется развитием различного типа судорог (от фокальных, тонических до эпилептического статуса с летальным исходом), дебют его чаще приходится на младенческий возраст. У 90% пациентов приступы появляются в первые 2 года жизни. На фоне судорожного синдрома у 40–70% детей отмечают отставание развития. Нарушение интеллекта при туберозном склерозе сочетается с изменениями поведения в виде аутизма, гиперактивности, агрессивности. Эпилептические приступы резистентны к антиэпилептической терапии у 30–60% больных. Структурные аномалии мозга отмечаются более чем у 95% пациентов. Психоневрологические нарушения обусловлены поражением тканей мозга, прежде всего узловатым разрастанием нейроглии (туберы) в коре, которые располагаются преимущественно субтенториально в лобных долях. Другим поражением ЦНС являются множественные субэпендимальные глиальные узлы, локализующиеся чаще в стенках боковых желудочков, реже в стенках III и IV желудочков. В 5–15% случаев эти опухоли трансформируются в гигантоклеточные астроцитомы, манифестирующие часто в возрасте 5–10 лет. Опухоли ЦНС являются ведущей причиной смерти при данном заболевании. Важным признаком поражения глаз являются одно- или двусторонние гамартомы (факомы) сетчатки, обнаруживаемые у 50% больных. Рабдомиомы сердца встречаются в 30–60% случаев туберозного склероза. Патология легких наблюдается почти исключительно у женщин и характеризуется развитием лимфангиолейомиоматоза, проявляющегося в виде кистозных образований в легочной паренхиме (ячеистая, «сотовая» структура на рентгенограммах), приводящих к развитию дыхательной недостаточности и рецидивирующего пневмоторакса. Патология почек является второй ведущей причиной летальности при туберозном склерозе. Примерно у 80% детей (усредненный возраст 10,5 года) выявляют доброкачественные ангиомиолипомы, эпителиальные кисты, почечноклеточную карциному, злокачественные ангиомиолипомы. Злокачественные опухоли почек выявляют примерно в 4% случаев, превалирует одностороннее поражение. Патогенные варианты в гене TSC2 встречаются чаще, чем в гене TSC1 и приводят к более тяжелой клинической картине.

Синдром Моуат-Вильсона (синдром Мовата–Вильсон, ген ZEB2) характеризуется сочетанием следующих признаков: лицевой дисморфизм, умственная отсталость, аномалии внутренних органов (врожденные пороки сердца, болезнь Гиршпрунга, гипоспадия/крипторхизм). Более чем у 80 % больных диагностируется эпилепсия, дебютирующая в возрастном диапазоне от 1 до 11 мес. Отмечаются фокальные моторные приступы, атипичные абсансы, генерализованные судорожные приступы. Эпилептические приступы нередко провоцируются лихорадкой и у части детей резистентны к терапии.

Первичная микроцефалия, тип 5, аутосомно-рецессивная (ген ASPM) характеризуется микроцефалией, нарушением интеллектуального развития, задержкой речи, низким ростом и судорогами.

Заболевания мелких сосудов головного мозга, тип 1, с наличием или отсутствием глазных аномалий (ген COL4A1) характеризуется повышенной хрупкостью мозговых сосудов, которая предрасполагает к внутричерепным кровоизлияниям, как внутриутробно, так и в родах, хотя риск сохраняется на протяжении всей жизни, и у некоторых пациентов симптомы могут проявляться во взрослом возрасте. Также наблюдаются дефекты сосудов сетчатки и почек. Патология сосудов приводит к дегенерации головного мозга, при визуализации выявляется поренцефалия, отложения гемосидерина, кальцификаты, лакунарные инфаркты, расширенные желудочки и лейкоэнцефалопатия; у некоторых пациентов выявляется шизенцефалия. Часто наблюдается эпилепсия. Аллельные варианты гена COL4A1 могут вызвать аутосомно-доминантную мостомозжечковую микроангиопатию и лейкоэнцефалопатию.

Нарушение неврологического развития с гипотонией, стереотипными движениями рук и нарушением речи вызван патогенными вариантами гена MEF2C или делецией 5q14.3 с захватом гена MEF2C (делеция не выявляется данной методикой) и характеризуется задержкой общего развития с мышечной гипотонией, задержкой моторного развития, ограниченной способностью к ходьбе, нарушением интеллектуального развития с неразвитой или отсутствующей речью и поведенческими отклонениями. Почти у всех пациентов наблюдаются повторяющиеся стереотипные движения рук, которые можно классифицировать как гиперкинетические и напоминающие движения при синдроме Ретта. У 80% пациентов развиваются различные типы судорог, которые могут быть резистентны к терапии. Дополнительные признаки могут включать дисморфические черты лица, плохой зрительный контакт, эпизодическую гипервентиляцию, склонность к инфекциям и аномалии развития головного мозга на МРТ.

Нарушение неврологического развития с мышечной гипотонией и судорогами (ген OTUD7A) характеризуется мышечной гипотонией, проявляющейся с раннего младенчества, задержкой общего развития с тяжелой умственной отсталостью и ранним началом судорог. У носителей гетерозиготной мутации наблюдается более мягкое нейрокогнитивное расстройство с трудностями в обучении.

Синдром атрофии зрительного нерва Боша-Бунстра-Шаафа (ген NR2F1) характеризуется сочетанием атрофии и/или гипоплазии зрительных нервов, задержкой моторного развития, умственной отсталостью, судорогами, мышечной гипотонией и гипоплазией мозолистого тела.

Синдром многоводия, мегалоцефалии и симптоматической эпилепсии (ген STRADA) характеризуется многоводием в период внутриутробного развития, тяжелой задержкой психомоторного развития, эпилепсией с началом в младенческом возрасте, черепно-лицевыми дисморфиями, сочетанием мегалоцефалии и гидроцефалии. Могут встречаться нефрокальциноз и пороки сердца.

Комплексная кортикальная дисплазия с другими пороками развития головного мозга, тип 7 (ген TUBB2B) проявляется широким спектром нарушений развития коры головного мозга. Наиболее тяжелые типы поражений включают микролиссенцефалию, отсутствие корковой пластинки, агенезию мозолистого тела и выраженную гипоплазию ствола головного мозга и мозжечка. У других пациентов может наблюдаться лиссэнцефалия, полимикрогирия, кортикальная дисплазия или нейрональная гетеротопия. Пациенты с менее тяжелыми пороками развития могут выжить, но обычно имеют неврологический дефицит, умственную отсталость и двигательные расстройства. Часто отмечается развитие судорог.

Первичная микроцефалия, тип 2, аутосомно-рецессивная, с кортикальными мальформациями или без них (ген WDR62) характеризуется различной степенью микроцефалии, у большинства пациентов выявлены различные типы кортикальных мальформаций. У всех наблюдается задержка психомоторного развития; судороги могут присутствовать или отсутствовать.

Врожденные мышечные дистрофии-дистрогликанопатии (ВМДД) характеризуются высокой клинической и генетической гетерогенностью. Общими проявлениями для всех дистрогликанопатий являются преимущественно проксимальная вовлеченность мышц конечностей, гипертрофия мышц разной степени выраженности, диффузная или затрагивающая лишь некоторые группы мышц. Двигательный дефицит у этих пациентов медленно нарастает и сопряжен с суставными ретракциями, постуральными нарушениями вследствие ригидности позвоночника. Также характерна рестриктивная дыхательная недостаточность, в отдельных случаях достигающая тяжелой степени. Часто выявляется кардиомиопатия. Некоторые дети приобретают навыки ходьбы, но в последующем их утрачивают (чаще в подростковом возрасте). Независимо от наличия церебральных мальформаций в большом проценте случаев отмечен когнитивный дефицит в виде психомоторной задержки, в последующем может развиваться интеллектуальный дефицит разной степени выраженности с эпилептическим синдромом или без него. Врожденные мышечные дистрофии-дистрогликанопатии могут быть вызваны патогенными вариантами в одном из 18 генов. Фенотипически они делятся на 3 группы: ВМДД с аномалиями мозга и глаз (тип А), ВМДД с умственной отсталостью или без нее (тип В), мышечная дистрофия-дистрогликанопатия (поясно-конечностная) (тип С). Наиболее тяжёлым является тип А, наименее тяжелым – тип С. Тип А включает 3 фенотипические формы: 1) синдром Уокера–Варбурга, 2) болезнь с поражением мышц, глаз и головного мозга, 3) врожденная мышечная дистрофия Фукуямы. Судороги и эпилепсия могут быть ассоциированы при врожденных мышечных дистрофиях-дистрогликанопатия с генами POMT1, POMT2, POMGNT1, FKRP, FKTN.

Метаболические эпилепсии            

Метаболическая эпилепсия (эпилепсии при врожденных дефектах метаболизма) – это разновидность генетически-детерминированной эпилепсии, возникшей в результате нарушения метаболизма витаминов, электролитов, углеводов, липидов, органических кислот и других соединений.

Нейрональный цероидный липофусциноз - клинически и генетически гетерогенная группа наследственных нейродегенеративных заболеваний, относящихся к лизосомальным болезням накопления и характеризующихся внутриклеточным накоплением аутофлуоресцентного липопигмента в различных ультраструктурных формах, вызывающего гибель нейронов. Данная группа заболеваний является наиболее распространенной причиной нейродегенерации в детском возрасте, однако заболевание может дебютировать в интервале от новорожденности до позднего взрослого возраста. Выделяют ранний детский, поздний детский, подростковый и взрослый фенотипы. Для различных форм цероидного нейронального липофусциноза может быть характерно неуклонно прогрессирующее течение со снижением моторной и когнитивной функций, утратой приобретенных навыков, эпилептическими приступами, атаксией, развитием деменции и потерей зрения вследствие пигментной ретинопатии и атрофии зрительного нерва. Для классической формы раннего детского (инфантильного) типа характерен дебют заболевания в конце первого года жизни. Первыми симптомами заболевания являются задержка психомоторного развития и атаксия. В течение второго года жизни происходит быстрая утрата ранее приобретенных навыков, отмечаются миоклонические подергивания. На начальных этапах заболевания развивается диффузная мышечная гипотония, затем нарастает спастичность. Постепенно формируется аутистическое поведение в сочетании с аномальными стереотипными движениями кистей («движения вязальщицы»). К возрасту 24–36 мес. развивается грубая деменция, спастический тетрапарез. Летальный исход наступает через несколько лет от появления первых симптомов болезни. Поздний детский (поздний инфантильный) тип дебютирует в возрасте от 2 до 4 лет и характеризуется развитием прогрессирующей фармакорезистентной миоклонус-эпилепсии с потерей двигательных навыков и нарушением когнитивных функций, утратой зрения и ранней смертью (средняя продолжительность жизни 10–15 лет). Подростковый (ювенильный) тип обычно дебютирует в возрасте 4–10 лет. Наиболее часто данная форма заболевания начинается с прогрессирующего ухудшения зрения, а именно с гемералопии и приводящего к резкому снижению остроты зрения вплоть до полной слепоты в течение 2–4 лет от начала заболевания. Первоначально на первый план выступают нарушения поведения, через 2–3 года от начала заболевания присоединяются эпилептические приступы, наиболее часто — миоклонические. Особый тип дизартрии (подкорковая дизартрия) формируется к 10–15 годам. Паркинсоноподобные симптомы возникают на втором десятилетии жизни. Пирамидная и мозжечковая симптоматика выражена слабо и прогрессирует медленно. Течение заболевания прогрессирующее, продолжительность жизни 20–30 лет. Взрослый тип (болезнь Куфса) дебютирует в зрелом возрасте и характеризуется гетерогенной симптоматикой, включающей моторные, когнитивные, психические нарушения и судороги. Описано 13 генетических типов цероидного нейронального липофусциноза: тип 1 (классический инфантильный, поздний инфантильный, ювенильный, взрослый типы, болезнь Сантавуори-Халтиа, ген PPT1), тип 2 (поздний инфантильный тип, болезнь Бильшо́вского–Янско́го, ген TPP1), тип 3 (ювенильный классический тип, болезнь Баттена, болезнь Шпильмейера-Фогта, ген CLN3), тип 4 (взрослый тип, болезнь Куфса, ген DNAJC5), тип 5 (финский вариант позднего инфантильного типа, ювенильный и взрослый типы, ген CLN5), тип 6A (поздний ювенильный тип, ген CLN6), тип 6B (болезнь Куфса, взрослый тип, ген CLN6), тип 7 (турецкий вариант позднего инфантильного типа, ген MFSD8), тип 8 (классический поздний инфантильный тип и «северная эпилепсия» или прогрессирующая эпилепсия с умственной отсталостью, ген CLN8), тип 9 (ювенильная форма, генетическая причина не установлена), тип 10 (поздний инфантильный/ювенильный тип и врожденный тип Нормана-Вуда, ген CTSD), тип 11 (ювенильны/взрослый тип, ген GRN), тип 13 (взрослый тип, тип Куфса B, ген CTSF), тип 14 (прогрессирующая миоклоническая эпилепсия 3 типа с внутриклеточными включениями или без них, ген KCTD7). При генетическом подтверждении диагноза нейрональный цероидный липофусциноз 2 типа показана заместительная ферментативная терапия, которая препятствует снижению моторных и когнитивных функций.

Дефицит ГАМК-трансаминазы (ген ABAT) характеризуется неонатальной или ранней младенческой энцефалопатией, гипотонией, гиперсомнией, эпилепсией, хореоатетозом и ускоренным линейным ростом. ЭЭГ вявляет импульсно-подавляющую активность, модифицированную гипсаритмию, мультифокальные спайки и генерализованную спайк-волновую активность. Тяжесть заболевания варьирует, но у большинства пациентов наблюдается глубокая задержка развития, некоторые умирают в младенческом возрасте.

Синдром задержки развития, эпилепсии и неонатального диабета (DEND-синдром) может быть вызван патогенными вариантами генов ABCC8 или KCNJ11. Постоянный неонатальный сахарный диабет 2 типа (ген KCNJ11) и 3 типа (ген ABCC8) характеризуются возникновением инсулинозависимой гипергликемии в первые месяцы жизни, требующей пожизненной терапии. У некоторых пациентов также наблюдаются выраженная задержка развития, мышечная слабость и эпилепсия (DEND-синдром). Патогенные варианты в данных генах также могут вызвать различные типы диабета и семейную гиперинсулинемическую гипогликемию. 

Эпилепсия с ранним началом, тип 1, витамин B6-зависимая (ген PLPBP) характеризуется возникновением судорог в неонатальном периоде или в первые месяцы жизни. Судороги хорошо поддаются лечению витамином B6 и/или пиридоксином, однако, у большинства пациентов наблюдается задержка психомоторного развития.

Эпилепсия с ранним началом, тип 4, витамин B6-зависимая (ген ALDH7A1) характеризующаяся сочетанием различных типов судорог, обычно возникающих в первые часы жизни и не поддающихся лечению стандартными противосудорожными препаратами, они отвечают только на введение гидрохлорида пиридоксина. Данная медикаментозная терапия должна быть постоянной, поскольку прекращение ежедневного приема пиридоксина приводит к рецидиву судорог. У некоторых пациентов наблюдается задержка развития.

Болезнь Фарбера (липогранулематоз Фарбера, ген ASAH1) относится к лизосомальным болезням накопления и характеризуется аномальным накопление липидов (церамидов) в клетках и тканях всего организма. Болезнь Фарбера характеризуется тремя классическими признаками: 1) поражением гортани (хриплый «лошадиный» голос или слабый крик, связанный с гpануломатозом гоpтани и ее отеком); 2) обpазованием подкожных узелков и узелков подслизистых (гpанулом) пpеимущественно в местах наибольшего давления: затылок, люмбо-сакральная область спины, околосуставная область, по ходу сухожилий, в области наpужного слухового пpохода, ноздpей; 3) детский полиаpтpит, проявляющийся отечностью в области суставов, тугоподвижностью. В числе других симптомов — гепатоспленомегалия, поражение легких (инфильтpаты в легких, астматическое дыхание с обстpукцией дыхательных путей, хроническая дыхательная недостаточность), поражение органов зрения (симптом «вишневой косточки», помутнение роговицы, катаракта), задеpжка психомотоpного pазвития (в 42% случаев), гипоpефлексия, мышечная гипотония конечностей с развитием мышечной атpофии. Симптомы могут проявляться уже на первом году жизни. Выделяют несколько типов заболевания. Тип I — классический (ранний детский) характеризуется классической триадой симптомов с возможным присоединением умственной отсталости и поражением легких; смерть наступает в раннем детстве. Типы II и III — сравнительно легкие варианты: доминируют поражение гортани, артрит, формирование гранулем; сохpанность интеллекта отмечается у 2/3 больных, у остальных - pезко пpогpессиpующие психомотоpные pасстpойства и потеря ранее приобретенных навыков; отсутствует поражение легких и печени; продолжительность жизни - 10 и более лет. Тип IV — неонатальный — характеризуется водянкой плода, поражением печени, селезенки, легких; смерть наступает в возрасте до 6 мес в связи с массивным накоплением липидов в печени, селезенке, лимфатических узлах и тимусе; имеет место поражение центральной нервной системы. Тип V — преобладает поражение центральной нервной системы (параличи, умственная отсталость, миоклонус, задержка речи) при сравнительно нетяжелом поражении суставов и нетяжелом гранулематозном поражении кожи. Тип VI представляет собой сочетание болезни Фарбера типа I с болезнью Сандоффа — другой лизосомной болезнью накопления, вызванной снижением активности фермента гексозаминидазы A и B. Тип VII — комбинация дефицита глюкоцереброзидазы, галактоцереброзидазы и церамидазы, ассоциированная с наличием патогенных вариантов в гене просапозина PSAP. Аллельные варианты гена ASAH1 вызывают развитие спинальной мышечной атрофии с прогрессирующей миоклонической эпилепсией.

Дефицит биотинидазы (ген BTD) относится к группе органических ацидурий и приводит к недостаточности внутриклеточного биотина, который представляет собой кофермент карбоксилаз, участвующих в глюконеогенезе, метаболизме лейцина и биосинтезе жирных кислот. В результате дефицита фермента в организме накапливаются токсичные субстраты. Большинство пациентов имеют сочетание неврологических и кожных клинических проявлений. В раннем возрасте наиболее частыми первыми симптомами недостаточностью биотинидазы являются эпилептические приступы: в большинстве случаев отмечаются миоклонические приступы, нередко встречаются инфантильные спазмы. Иногда основным клиническим симптомом является мышечная гипотония. В ряде случаев недостаточность биотинидазы манифестирует задержкой психомоторного развития, нарушениями ритма дыхания (дыхание по типу Куссмауля, ларингеальный стридор, апноэ), себореей, атопическим дерматитом, гнездной и/или тотальной алопецией и персистирующими конъюнктивитами. В дальнейшем при отсутствии лечения развиваются такие осложнения, как нейросенсорная тугоухость и нарушение зрения (чаще всего вследствие атрофии зрительного нерва). У детей, которым проведена своевременная диагностика и назначено лечение биотином, удается избежать этих осложнений. Степень тяжести клинических проявлений зависит от уровня активности биотинидазы. Тотальная недостаточность биотинидазы в большинстве случаев манифестирует в возрасте от 3 до 5,5 месяцев. В редких случаях заболевание дебютирует в подростковом возрасте или на первой неделе жизни. Высокая остаточная активность фермента (от 30 до 25% от нормы) обычно проявляется в виде доброкачественных ювенильных форм недостаточности биотинидазы. При дебюте заболевания в подростковом возрасте, первыми симптомами являются мышечная слабость, спастические парапарезы и зрительные нарушения. Позже может развиться внезапная потеря зрения с прогрессирующей оптической нейропатией. Пациенты с частичным дефицитом биотинидазы имеют мягкую форму заболевания, у них симптомы обычно возникают только во время инфекционных заболеваний и при стрессе и могут включать мышечную гипотонию, кожные высыпания, выпадение волос.

Аутосомно-доминантная гипокальцемия 1 типа (ген CASR) характеризуется низким или нормальным уровнем паратгормона; приблизительно у 50% пациентов наблюдается легкая или бессимптомная гипокальцемия; у 50% пациентов отмечаются парестезии, карпопедальный спазм, судороги; около 10% имеют гиперкальциурию с нефрокальцинозом или нефролитиазом; более 35% имеют эктопическую и базальную кальцификацию ганглиев. Аллельные варианты гена CASR могут вызывать неонатальный гиперпаратиреоз, гипокальциурическую гиперкальцемию 1 типа, предрасположенность к идиопатической генерализованной эпилепсии 8 типа. В последнем случае типы приступов могут быть разнообразными, включая миоклонические приступы, абсансы, фебрильные приступы, сложные парциальные приступы и генерализованные тонико-клонические приступы.

Церебральная фолатная недостаточность (ген FOLR1) представляет собой нейродегенеративное заболевание, вызванное нарушением транспорта фолиевой кислоты в центральную нервную систему. Заболевание манифестирует в раннем детстве и сопровождается выраженной задержкой развития, двигательными расстройствами, эпилепсией и лейкодистрофией. Диагностика этого заболевания имеет решающее значение для лечения, поскольку терапия фолиевой кислотой может привести к обратному развитию клинических симптомов и улучшить функции головного мозга.

Синдром дефицита церебрального креатина 1 типа (ген SLC6A8) характеризуется нарушением интеллектуального развития, выраженной задержкой речи, поведенческими отклонениями (дефицит внимания, гиперактивность, аутистические черты), мышечной гипотонией и (реже) экстрапирамидными расстройствами и судорогами. Начало клинических проявлений приходится на возраст от 3 мес до 2 лет. Наследуется Х-сцепленно, болеют преимущественно мужчины, у женщин-носительниц могут наблюдаться легкие нейропсихологические нарушения. Для данного синдрома существует метаболическая терапия (креатина моногидрат, аргинин, глицин).

Синдром дефицита церебрального креатина 2 типа (дефицит гуанидинацетатметилтрансферазы, дефицит ГАМТ) вызывается патогенными вариантами гена GAMT и характеризуется задержкой развития, умственной отсталостью, судорогами и расстройствами поведения. Заболевание может дебютировать от раннего младенчества (3–6 месяцев) и до возраста трех лет. Умственная отсталость (наиболее явное клиническое проявление) присутствует у всех пациентов, ее степень варьирует от легкой до тяжелой. У ряда пациентов наблюдается задержка речевого развития. Судороги, наблюдаются у 78 % пациентов. Расстройства поведения наблюдаются у 77 % пациентов и могут включать в себя аутистическое поведение, гиперактивность и членовредительство. Двигательные расстройства, наблюдаемые у 30 % больных, представляют собой хорею, атетоз, дистонию или атаксию. Для данного синдрома существует метаболическая терапия (препараты креатина). Прогноз заболевания носит благоприятный характер, так как оно не является опасным для жизни, однако ожидаемая продолжительность жизни ограничена у пациентов с выраженными судорогами и эпилептическими припадками.

Синдром дефицита церебрального креатина 3 типа вызывается патогенными вариантами гена GATM и характеризуется задержкой развития, нарушением интеллектуального развития, серьезными нарушениями речи. У большинства пациентов в более позднем возрасте развивается миопатия, характеризующаяся мышечной слабостью и мышечной атрофией. Судороги при данной форме не описаны. Для данного синдрома существует метаболическая терапия (препараты креатина).

Нарушения обмена тетрагидробиоптерина (BH4-дефицитные гиперфенилаланинемии) - гетерогенная группа заболеваний, обусловленных нарушением обмена незаменимой аминокислоты фенилаланин, вызванного дефицитом одного из ферментов, участвующих в цепи биохимических превращений тетрагидробиоптерина (BH4). В отличие от фенилкетонурии, для данного заболевания характерно отсутствие положительной клинической динамики на ограничение поступления фенилаланина с пищей и на снижение уровня фенилаланина крови. Клинически BH4–дефицитные ГФА характеризуются прогрессирующими интеллектуальными и моторными нарушениями. Выделяют типы A, B, C, D заболевания, которые различаются по степени тяжести. Типы А, В, С имеют сходные клинические симптомы и характеризуются ранней манифестацией в первые 3 месяца жизни, а в половине случаев — в неонатальном периоде. Тип А (ген PTS) может проявляться в тяжелой (центральной) и умеренной (периферической) формах. При тяжелой форме неспецифические симптомы могут проявляться с первых недель жизни ребенка: мышечная гипотония, вялое сосание, снижение двигательной активности. Некоторые дети рождаются с признаками задержки внутриутробного развития. Нарушения со стороны центральной нервной системы обычно становятся заметными в возрасте около 4 месяцев. Без применения патогенетической терапии у пациентов отмечаются сонливость, раздражительность, мышечная дистония, гиперкинезы, гипертермия, гиперсаливация и трудности с глотанием, далее к указанным симптомам присоединяются судороги (тонико-клонические, миоклонические), развивается умственная отсталость. При этой форме часто наблюдается микроцефалия. Периферическая форма характеризуется невысокой геперфенилаланинемией, более благоприятным клиническим течением с поздней манифестацией и умеренным поражением центральной нервной системы. Ухудшение состояния больного обычно происходит в подростковом возрасте и проявляется нейровегетативными и болевыми приступами. Тип В (ген GCH1) характеризуется гиперфенилаланинемией, тяжелой задержкой развития, выраженной мышечной гипотонией туловища и гипертонусом конечностей, судорогами и частыми эпизодами гипертермии без признаков инфекции. Согласно OMIM, данная форма заболевания включает в себя дистонию, отвечающую на терапию леводопа, с гиперфенилаланинемией или без нее. Клинический спектр последней может варьировать от минимальных неврологических проявлений до паркинсонизма и психиатрических проявлений. Тип С (ген QDPR) по клиническим проявлениям схож с типами A и B. Тип D (ген PCBD1) зачастую характеризуется бессимптомной гиперфенилаланинемией. У пациентов чаще всего отмечается нормальное психомоторное развитие, хотя сообщалось о транзиторных неврологических нарушениях в младенческом возрасте; эпилепсия при данном типе не описана.

Синдром гиперинсулинизма-гипераммониемии (ген GLUD1) характеризуется врожденным гиперинсулинизмом и гипераммониемией. Гипогликемический синдром при данной форме заболевания манифестирует во втором полугодии жизни и, как правило, хорошо поддается медикаментозной терапии в комбинации с низкобелковой диетой. Гипераммониемия является биохимическим маркером данного синдрома и протекает без каких-либо клинических проявлений интоксикации. Несмотря на относительно мягкое течение и поздний дебют гипогликемического синдрома, для данного синдрома характерна генерализованная эпилепсия и тяжелые неврологические расстройства, механизм развития которых до конца не ясен.

Врожденный дефицит глутамина (ген GLUL) представляет собой тяжелое заболевание, характеризующееся манифестацией энцефалопатии с рождения, отсутствием нормального развития, судорогами, мышечной гипотонией, а также различными аномалиями развития головного мозга. Аллельные варианты гена GLUL могут вызывать эволюционную и эпилептическую энцефалопатию 116 типа.

Эволюционная и эпилептическая энцефалопатия 35 типа (ген ITPA) характеризуется началом судорог в первые месяцы жизни и практически полным отсутствием нормального развития. МРТ головного мозга выявляет отсутствие миелинизации различных структур, включая заднюю часть внутренней капсулы, трактов ствола головного мозга и трактов к первичной зрительной и моторной коре. Многие пациенты умирают в раннем детстве. Аллельные варианты гена ITPA вызывают дефицит инозинтрифосфатазы.

Эволюционная и эпилептическая энцефалопатия 82 типа (ген GOT2) проявляется в виде ранней метаболической эпилептической энцефалопатии. Вскоре после рождения у пациентов наблюдаются мышечная гипотония, трудности с кормлением и общая задержка развития, ещё до начала судорог, которое происходит в первый год жизни. У всех пациентов отмечается серьезное нарушение интеллектуального развития с отсутствием речи и спастической тетраплегией. Другие симптомы включают замедленный общий рост с микроцефалией и рецидивирующими инфекциями. МРТ выявляет атрофию головного мозга, истончение мозолистого тела, гипоплазию мозжечка и аномалии белого вещества. Терапия комбинацией пиридоксина и серина может привести к уменьшению выраженности судорожного синдрома и некоторому прогрессу в развитии.

Острая перемежающаяся порфирия (ген HMBS) - наиболее распространенная (более 85% всех случаев) и тяжело протекающая форма острых печеночных порфирий. Поскольку менструальный цикл является главным эндогенным провоцирующим фактором, более 80% пациентов с острой порфирией составляют женщины в возрасте от 20 до 45 лет. Наиболее характерный симптом – боли в животе, которые могут локализоваться в различных его участках, может развиваться тошнота, рвота, тахикардия и гипертония. Поражение нервной системы обусловлено воздействием токсичных порфириновых предшественников на периферическую (полиневрит), автономную (тахикардия, гипертония) и центральную нервную систему (тревожность, бессонница, галлюцинации, депрессия, паранойя, дезориентация, судороги). Острая моторная или моторно-сенсорная полиневропатия проявляется генерализованной мышечной слабостью вплоть до тетрапареза. Возможно вовлечение дыхательной мускулатуры с развитием дыхательной недостаточности. Может развиваться острая энцефалопатия или лейкоэнцефалпатия. Эпилептические припадки наиболее часто развиваются именно на фоне острой энцефалопаии. Лабораторные проявления острой порфирии включают повышение уровня порфобилиногена и δ-аминолевулиновой кислоты в моче и снижение активности порфобилиноген деаминазы.

Синдром Кулена-де Фриза (синдром Кулена де Вриза, Koolen-De Vries syndrome) вызывается патогенными вариантами гена KANSL1. Наиболее характерными признаками этого синдрома являются задержка психомоторного развития, у 30-50% больных могут быть эпилептические приcтупы, а также другие неврологические симптомы, структурные аномалии ЦНС, мышечная гипотония, пороки сердца (пороки аортального клапана, дефекты межпредсердной и/или межжелудочковой перегородки), почечные и урогенитальные аномалии (крипторхизм), могут быть лицевые дисморфии различной степени выраженности.

Гомоцистинурия, обусловленная дефицитом метилентетрагидрофолатредуктазы (ген MTHFR). Возраст проявления и клиническая картина дефицита MTHFR коррелируют с остаточной активностью фермента. При тяжелом дефиците заболевание манифестирует в неонатальном периоде   неврологическими нарушениями, сходными с органическими ацидуриями - угнетение сознания вплоть до сомноленции и комы, генерализованной мышечной гипотонией, приступами апноэ. Также отмечают проблемы со вскармливанием, плохую прибавку веса и микроцефалию. Тяжелый дефицит MTHFR биохимически характеризуется гипергомоцистеинемией, гомоцистинурией, повышенным содержанием цистатионина и низким или низко-нормальным уровнем метионина в крови. Описана более поздняя форма заболевания, манифестирующая в детском и взрослом возрасте. Ее клиническая картина более вариабельна и представлена задержкой и регрессом психического развития, нарушениями поведения, психиатрическими симптомами, атаксией, полиневропатией, спастичностью. Из экстраневральных нарушений частыми являются тромбозы. Мегалобластная и/или макроцитарная анемия обычно отсутствует.

Метилмалоновая ацидурия, тип mut(0) (ген MMUT) характеризуется полным дефицитом фермента метилмалонил-КоА-мутаза и отсутствием ответ на терапию витамином B12. Заболевание характеризуется задержкой развития и хроническим метаболическим ацидозом, вялостью, задержкой роста, рецидивирующей рвотой, обезвоживанием, дыхательной недостаточностью, гипотонией, гепатомегалией. Также при данном заболевании описано развитие эпилепсии (парциальные, генерализованные тонико-клонические, тонические, миоклонические приступы).

Пропионовая ацидемия/ацидурия (гены PCCA, PCCB) характеризуется нарушением метаболизма пропионатов, ряда аминокислот, жирных кислот и холестерина. В результате происходит накопление токсичных метаболитов, которые вызывают метаболический кетоацидоз и оказывают повреждающее воздействие на различные органы и ткани. В зависимости от степени недостаточности фермента и иных факторов, заболевание может манифестировать в различном возрасте — выделяют неонатальную, младенческую и позднюю формы. Младенческая форма характеризуется более ранней манифестацией и тяжелым волнообразным и кризовым течением особенно во время интеркуррентных инфекций и стрессовых состояний. Пропионовая ацидемия в 65% случаев диагностируется в неонатальном периоде, часто в виде эпизода острой метаболической декомпенсации. Основными симптомами метаболического криза являются рвота, дегидратация, отказ от питания, потеря веса, гипотермия, гипотония, угнетение сознания вплоть до коматозного состояния, судороги. При отсутствии своевременной терапии развивается полиорганная недостаточность и стремительное ухудшение состояния пациента вплоть до летального исхода. Для хронической формы и пациентов с поздней манифестацией заболевания характерны задержка развития, нарушения когнитивных функций, нарушения аутистического спектра, тревожность, эпизоды острого психоза, инсультоподобные эпизоды, судорожный синдром (встречается в 25%-59% случаев, часто как первый признак заболевания), оптическая нейропатия, нейросенсорная тугоухость, гепатомегалия (у 80% пациентов), кардиомиопатия, удлинение интервала QTc, аритмии, панцитопения или нейтропения, нарушение функции почек, хронический или острый панкреатит.

Недостаточность фосфоглицерат дегидрогеназы (ген PHGDH) характеризуется врожденной микроцефалией, задержкой развития и судорогами. Более тяжелой аллельной формой заболевания является синдром Ноя-Лаксовой 1 типа, характеризующийся комплексом множественных летальных врожденных аномалий (выраженная внутриутробная задержка роста и развития, микроцефалия, короткая шея, аномалии центральной нервной системы (лиссенцефалия, гипоплазия мозжечка и/или аномалия/агенезия мозолистого тела), деформации конечностей, гипоплазия легких, ихтиоз, отеки, лицевой дисморфизм).

Недостаточность фосфосерин-аминотрансферазы (ген PSAT1) характеризуется рефрактерными к терапии судорогами, приобретенной микроцефалией, гипертонусом и задержкой психомоторного развития. После появления симптомов прогноз неблагоприятный, однако, лечение с применением серина и глицина с рождения может улучшить прогноз заболевания. Аллельные формы гена PSAT1 могут приводить к развитию синдрома Ноя-Лаксовой 2 типа, характеризующегося комплексом множественных летальных врожденных аномалий (микроцефалия, внутриутробная задержка роста и развития, ихтиоз, сгибательные деформации, пороки развития конечностей, отеки).

Синдром гиперфосфатазии с нарушением интеллектуального развития характеризуется умеренной или тяжелой задержкой психомоторного развития, лицевым дисморфизмом, брахителефалангией и повышением уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови (гиперфосфатазия). У некоторых пациентов могут наблюдаться дополнительные признаки, такие как дефекты межжелудочковой перегородки или судороги. Описано несколько типов заболевания: тип 1 (ген PIGV), тип 2 (ген PIGO), тип 3 (ген PGAP2), тип 4 (ген PGAP3), тип 5 (ген PIGW), тип 6 (ген PIGY).

Дефицит пиридоксамин-5'-фосфат оксидазы (ген PNPO) - это врожденное нарушение обмена веществ, приводящее к дефициту витамина B6, которое проявляется в виде тяжелых судорог с началом в неонатальном периоде и последующим развитием энцефалопатии. Пациенты с данным заболеванием, как правило, лучше реагируют на лечение пиридоксаль-5-фенилфосфатом, чем пиридоксином. 

Синдром Альперса (синдром Альперса-Хуттенлохера, синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 4А) вызывается патогенными вариантами в гене POLG, приводящими к нарушению репликации митохондриальной ДНК. Средний возраст начала заболевания – от 2 до 4 лет, с возможным диапазоном от 3 мес. до 8 лет. Возраст дебюта имеет бимодальное распределение со вторым пиком от 17 до 24 лет, с диапазоном от 10 до 27 лет. Отмечается нормальное развитие ребенка до момента дебюта клинических проявлений. Для данного заболевания характерна триада симптомов: эпилептические приступы, дистрофия печени и регресс развития. У 50% пациентов синдром дебютирует с эпилептических приступов, после возникновения которых заболевание быстро прогрессирует. Могут встречаться фокальные моторные, миоклонические и генерализованные тоникоклонические приступы, иногда отмечается фебрильная провокация пароксизмов. Эпилептические приступы обычно резистентны к лечению и часто имеют статусное течение. Ранним признаком заболевания является атаксия, больные часто жалуются на преходящее нарушение зрения, которое становится постоянным в процессе прогрессирования заболевания, описаны мигренозные боли с аурой и галлюцинациями, нарушение чувствительности и парестезии в рамках сенсорной полинейропатии. В терминальной стадии заболевания всегда развивается печеночная недостаточность. При синдроме Альперса категорически противопоказано назначение препаратов вальпроевой кислоты, поскольку они вызывают фатальный токсический гепатит. Аллельные формы гена POLG могут вызывать следующие заболевания: 1) синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 4B (тип MNGIE); 2) митохондриальные рецессивные синдромы атаксии, включая синдром SANDO (сенсорная атаксическая нейропатия, дизартрия и офтальмопарез) и синдром SCAE (спиноцеребеллярная атаксия с эпилепсией); 3) прогрессирующую наружную офтальмоплегию с делециями митохондриальной ДНК, тип 1.

Дефицит фосфосерин-фосфатазы (ген PSPH) характеризуется задержкой роста в пре- и постнатальном периоде, задержкой психомоторной развития (от умеренной до глубокой умственной отсталости), лицевым дисморфизмом, судорогами (тонико-клонические или малые эпилептические припадки), мышечным гипертонусом, у одного пациента была описана микроцефалия.

Синдром дефицита транспортера глюкозы I типа (синдром дефицита GLUT1, болезнь де Виво) вызывается патогенными вариантами гена SLC2A1, кодирующем переносчик GLUT1, осуществляющий транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер. Выделяют два типа заболевания: тип 1 (тяжелый младенческий) и тип 2 (детский). Наиболее тяжелый «классический» тип 1 включает эпилептическую энцефалопатию с ранним началом, задержкой развития, приобретенной микроцефалией, нарушением координации движений и спастичностью. Судороги манифестируют в течение первых 4 месяцев жизни и характеризующихся эпизодами апноэ, застывшим взглядом и эпизодическими движениями глаз. Другие пароксизмальные проявления включают перемежающуюся атаксию, спутанность сознания, летаргию, нарушения сна и головную боль. Могут наблюдаться различные степени когнитивных нарушений, от трудностей в обучении до тяжелой умственной отсталости. Гипогликоррахия (низкий уровень глюкозы в спинномозговой жидкости, менее 40 мг/дл) и низкий уровень лактата в спинномозговой жидкости являются диагностическими признаками этого заболевания наряду с молекулярно-генетической диагностикой. Тип 2 является менее тяжелым и характеризуется пароксизмальной дискинезией, вызванной физической нагрузкой, с эпилепсией или без неё. Дискинезия включает в себя преходящие аномальные непроизвольные движения, такие как дистония и хореоатетоз, вызываемые физической нагрузкой или напряжением и поражающие конечности, подвергавшиеся нагрузке. У некоторых пациентов также может наблюдаться эпилепсия, чаще всего детская абсансная, с началом в возрасте около 2–3 лет. Также может присутствовать умеренное нарушение интеллектуального развития. В одной семье было зарегистрировано дополнительное проявление в виде гемолитической анемии. Синдрома дефицита GLUT1 также включает лиц с атаксией и нарушением интеллектуального развития, но без судорог, лиц с дистонией и хореоатетозом, а также редких пациентов с абсансами без двигательных расстройств. Аллельные варианты гена SLC2A1 могут вызывать предрасположенность к идиопатической генерализованной эпилепсии 12 типа, дистонию 9 типа и криогидроцитоз с неврологическими нарушениями, вызванный дефицитом стоматина.

Нейродегенерация с накоплением железа в головном мозге, тип 5 (ген WDR45) характеризуется общей задержкой развития в раннем детстве с медленным развитием двигательных и когнитивных функций. К более вариабельным симптомам в раннем детстве относятся судороги, широкая походка, размахивание руками и спастичность. В молодом взрослом возрасте у пациентов развивается прогрессирующая дистония, паркинсонизм, экстрапирамидные симптомы и деменция, приводящие к тяжелой инвалидности.

Синдром комбинированного дефицита окислительного фосфорилирования, тип 35 вызывается патогенными вариантами гена TRIT1 и характеризуется задержкой общего развития с умственной отсталостью, микроцефалией и ранним началом миоклонических и других типов судорог.

Эпилепсии в составе других синдромальных заболеваний      

Под синдромальными понимают формы эпилепсии, представляющие собой генетически-детерминированный синдромы патологического развития, при которых, помимо эпилептических проявлений, выявляются другие (как правило, многочисленные) нарушения развития.

Атрофия мозжечка с судорогами и различной степенью задержки развития (ген CACNA2D2) характеризуется мозжечковой атаксией, ассоциированной с атрофией червя мозжечка на МРТ головного мозга. У большинства пациентов также наблюдаются тяжелые рефрактерные судороги в первый год жизни и задержка развития, что соответствует эпилептической энцефалопатии.

Синдром Рейно-Клеса (Raynaud-Claes syndrome, Х-сцепленная умственная отсталость, ген CLCN4) характеризуется пограничными или тяжелыми нарушениями интеллектуального развития и нарушениями развития речи. Дополнительные признаки включают поведенческие отклонения, психические расстройства, судороги (различные формы), прогрессирующую атаксию, аномалии развития головного мозга и лицевые дисморфии. Некоторые гетерозиготные женщины не страдают этим заболеванием, в то время как другие страдают им с тяжестью, аналогичной той, что наблюдается у мужчин. 

Умственная отсталость, аутосомно-доминантная, тип 41 (ген TBL1XR1) характеризуется задержкой развития, умственной отсталостью, проблемами с кормлением, мышечной гипотонией и эпилепсией. Описано развитие синдрома Веста – (синдрома инфантильных спазмов / эпилептической энцефалопатии), которая начинается у детей в возрасте 4–7 месяцев (в редких случаях — старше 2 лет). Также описаны абсансы, тонико-клонические, фокальные и тонические судороги. Описаны ассоциации патогенных вариантов гена TBL1XR1 с расстройствами аутистического спектра, СДВГ, спастическим парапарезом с ранним началом. Аллельные варианты гена TBL1XR1 вызывают синдром Пьерпонта (Pierpont syndrome), который характеризуется задержкой развития, низким ростом, микроцефалией, лицевой дисморфией (гипоплазией средней части лица), аутизмом и эпилепсией; также характерно аномальное распределение подкожного жира - глубокие ладонные и подошвенные борозды с «подушечками» на ладонях и подошвах.

Умственная отсталость, аутосомно-доминантная, тип 42 (ген GNB1) характеризуется задержкой общего развития и нарушением интеллектуального развития. К более вариабельным признакам относятся мышечная гипотония, гипертонус конечностей, судороги различных типов, замедление роста, косоглазие, кортикальные нарушения зрения и аутизм.

Умственная отсталость, аутосомно-доминантная, тип 60, с судорогами (ген AP2M1) характеризуется задержкой общего развития, проявляющейся в младенчестве, началом судорог в первые годы жизни, атаксической походкой и умеренным или тяжелым нарушение интеллектуального развития с неразвитой речью.

Умственная отсталость, Х-сцепленная, тип 98 (ген NEXMIF) характеризуется задержкой психомоторного развития, неразвитой речью, поведенческими отклонениями, замедлением роста, дисморфическими чертами лица и ранним началом судорог. Женщины-носительницы могут иметь или не иметь клинических проявлений заболевания, что обусловлено асимметричной инактивацией Х-хромосомы или клеточным мозаицизмом.

Умственная отсталость синдромальная, Х-сцепленная, тип Класа-Йенсена (Claes-Jensen type, ген KDM5C) характеризуется нарушением интеллектуального развития со значительной клинической гетерогенностью у пораженных мужчин: обычно отмечаются низкий рост, микроцефалия, гиперрефлексия, судороги и агрессивное поведение. В редких случаях у женщин-носительниц наблюдаются незначительные нарушения интеллектуального развития или трудности в обучении.

Синдром NESCAV (ген KIF1A) характеризуется общей задержкой развития с задержкой ходьбы или затруднениями при ходьбе из-за прогрессирующей спастичности, в основном поражающей нижние конечности и часто приводящей к потере способности самостоятельно передвигаться. Наблюдаются различные нарушения интеллектуального развития, задержка речи, трудности в обучении и/или поведенческие отклонения. Дополнительные симптомы могут включать кортикальные нарушения зрения, часто связанные с атрофией зрительного нерва, аксональную периферическую нейропатию, судороги, дисфункцию вегетативной нервной системы, атаксию и дистонию. МРТ головного мозга часто выявляет прогрессирующую атрофию мозжечка и истончение мозолистого тела. У некоторых пациентов может наблюдаться регрессия развития, особенно двигательных навыков. Аллельные варианты гена KIF1A могут приводить к развитию спастической параплегии 30 типа и наследственной сенсороной нейропатии IIC типа.

Синдром Ретта (аутизм, деменция, атаксия и утрата целенаправленных движений рук; ген MECP2) представляет собой психоневрологическое заболевание, встречающееся почти исключительно у девочек. Оно характеризуется задержкой развития в возрасте от 6 до 18 месяцев, регрессией приобретенных навыков, утратой речи, стереотипными движениями рук, микроцефалией, судорогами, умственной отсталостью, дыхательными расстройствами. В редких случаях синдром описан у мальчиков с соматическим мозаицизмом или дополнительной Х-хромосомой. Аллельные варианты гена MECP2 могут вызывать: 1) атипичный синдром Ретта, который у девочек проявляется легкой умственной отсталостью, аутизмом и фенотипом, напоминающим синдром Ангельмана, у мальчиков – тяжелой энцефалопатией; 2) синдром Ретта с сохранной речью (вариант Заппеллы), который характеризуется классическим для синдромом Ретта течением и стереотипными движениями рук, но отличается тем, что пациенты обычно сохраняют некоторые речевые навыки и возможность целенаправленных движений рук, у них, как правило, нет задержки роста; 3) тяжелая неонатальная энцефалопатия; 4) Х-сцепленные формы умственной отсталости (тип 13 и тип Любса); 5) Х-сцепленная предрасположенность к аутизму, тип 3.

Нарушение неврологического развития с эпилепсией и гемохроматозом (ген PIGA) и характеризуется задержкой общего развития, ранним началом судорог и прогрессирующим системным отложением железа, поражающим печень и приводящим к ювенильному гемохроматозу. К дополнительным симптомам могут относиться контрактуры суставов, нарушения зрения или слуха, а также кожные симптомы. Аллельные варианты гена PIGA могут вызывать синдром множественных врожденных аномалий, гипотонии и судорог 2 типа, который характеризуется дисморфическими чертами лица, неонатальной мышечной гипотонией, ранним началом миоклонических судорог и вариабельными врожденными аномалиями центральной нервной, сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем. У большинства пациентов в младенческом возрасте развивается эпилептическая энцефалопатия с ранним началом, ассоциированная с задержкой развития и последующей тяжелой неврологической инвалидностью; эти признаки соответствуют форме эпилептической энцефалопатии развития. Зачастую пациенты умирают в младенческом возрасте.

Синдром множественных врожденных аномалий, гипотонии и судорог вызывается патогенными вариантами в одном из генов: PIGN (тип 1), PIGA (тип 2), PIGT (тип 3), PIGQ (тип 4) и характеризуется неонатальной гипотонией, задержкой психомоторного развития, судорогами, дисморфическими чертами лица и различными врожденными аномалиями сердечно-сосудистой, мочевыделительной и желудочно-кишечной систем. Большинство детей с данным синдромом умирают до 3 лет.

Нарушение неврологического развития и структурные аномалии головного мозга с судорогами и спастичностью или без них (ген PTPN23) характеризуются задержкой общего развития, проявляющейся в раннем младенчестве задержкой ростом, микроцефалией, умственной отсталостью с задержкой или отсутствием речи, осевой мышечной гипотонией и периферической спастичностью. К дополнительным признакам относятся судороги с ранним началом, атрофия зрительного нерва и дисморфические черты лица. МРТ головного мозга выявляет атрофию головного мозга, неполную или отсутствующую миелинизацию с уменьшением объема белого вещества и часто гипоплазию мозолистого тела и/или мозжечка. Возможна ранняя смерть.

Синдром Кольшуттера-Тонца (эпилепсия, деменция и несовершенный амелогенез; ген ROGDI) характеризуется тяжелой задержкой общего развития, ранним началом трудно поддающихся терапии судорог, спастичностью и несовершенным амелогенезом, поражающим как молочные, так и постоянные зубы и вызывающим приобретение ими желтого или коричневого цвета. Нарушение интеллектуального развития связано с тяжестью судорог, и поэтому это расстройство можно рассматривать как эпилептическую энцефалопатию. Некоторые младенцы демонстрируют нормальное развитие до начала судорог, в то время как у других отмечается задержка с рождения. У наиболее тяжело пораженных пациентов наблюдается глубокая умственная отсталость, они никогда не начинают говорить и рано становятся прикованными к постели. При данной патологии описано поражение почек в виде нефрокальциноза, встречаются единичные случаи больных с клиникой тубулярного ацидоза в составе синдрома.

Синдром Гласса (SATB2-ассоциированный синдром) вызывается патогенными точечными вариантами гена SATB2 (61% случаев) или другими генетическими аберрациями (не выявляются данной методикой). Заболевание характеризуется умственной отсталостью различной степени тяжести и дисморфическими чертами лица, включая микрогнатию, косо нисходящие глазные щели, расщелину нёба и скученность зубов. Дополнительные симптомы могут включать судороги, гипермобильность суставов, арахнодактилию. Для пациентов характерен жизнерадостный характер. Клиническая картина вариабельна и зависит от типа генетических нарушений.

Синдром Фелан-МакДермид (синдром делеции 22q13.3) вызывается точечными патогенными вариантами гена SHANK3 или другими генетическими аберрациями (не выявляются данной методикой) и характеризуется мышечной гипотонией с первых дней жизни, задержкой общего развития, нормальным или ускоренным ростом, отсутствием речи или выраженная задержкой её развития, эпилептическими приступами, снижением восприятия боли, расстройствами аутистического спектра, незначительным лицевым дисморфизмом. Экспрессивная речь обычно отсутствует или представлена отдельными словами. Отмечается задержка формирования двигательных навыков (в среднем дети начинают ходить в 22 месяца). После 2 лет наблюдается своеобразная походка, похожая на атактическую, но в строгом смысле это не атаксия, а неловкость и невнимательность, характерная для ребенка с задержкой развития.Ребенок быстро бегает, не обращая внимания на препятствия, часто падает или натыкается на углы. Характерного пошатывания или резкого отклонения от траектории, как при туловищной атаксии, при этом не отмечается. Аутистическое поведение включает двигательные стереотипии и ритуалы, а также недоразвитие коммуникативной сферы (нарушение контакта). Характерны гиперактивность, сложности концентрации внимания, аутоагрессия, агрессия. Судороги встречаются у трети или половины пациентов и представлены абсансами, фокальными, миоклоническими, генерализованными тонико-клоническими приступами. Аномалии внутренних органов при данном синдроме встречаются редко.

Нарушение неврологического развития с мышечной гипотонией и характерными аномалиями головного мозга (ген SLC4A10) характеризуется мышечной гипотонией, нарушением психомоторного развития, умственной отсталостью, приобретенной микроцефалией, щелевидными боковыми желудочками головного мозга при нейровизуализации, у некоторых пациентов также отмечалось нарушение развитие мозолистого тела и гиппокампа. У некоторых пациентов отсутствует речь.

Синдром детской эпилепсии Амиша (синдром регрессии развития с кожной пигментацией по типу «соли и перца», salt and pepper developmental regression syndrome) вызывается патогенными вариантами гена ST3GAL5 и представляет собой неврологическое и кожное заболевание, характеризующееся началом в младенческом возрасте рефрактерных и рецидивирующих судорог, ассоциированных с глубокой задержкой психомоторного развития и/или регрессией развития, а также аномальными движениями и потерей зрения. У пациентов в раннем детстве на коже туловища, конечностей и лица развиваются гипо- или гиперпигментированные пятна по типу «соли и перца» диаметром от 1 до 5 мм.

Инфантильная гипотония с задержкой психомоторного развития и характерными чертами лица вызывается патогенными вариантами ген NALCN (тип 1), UNC80 (тип 2) или TBCK (тип 3) и характеризуется тяжелой задержкой развития, эпилепсией, дисморфическими чертами лица, мышечной гипотонией и диффузной атрофией головного мозга.

Синдромом Ангельмана («синдром счастливой куклы») вызывается генетическими аномалиями, затрагивающими ген UBE3A. Известно, что в хромосомах 15 только материнская аллель гена UBE3A функционально активна и только она экспрессируется в головном мозге. Отцовский ген UBE3A подвергается функциональному молчанию за счет процесса антисмысловой транскрипции. Синдром Ангельмана характеризуется умственной отсталостью, тяжелой задержкой речи, двигательными расстройствами, атаксией, дисморфическими особенностями (постнатальная микроцефалия с плоским затылком), судорогами, хаотическими движениями (стереотипия рук, апраксия движений рук). Атаксия является практически постоянным признаком (88 %). Может быть мышечная гипотония, сиалорея. Выраженное отставание речевого развития является одним из ключевых признаков синдрома Ангельмана: у большинства больных отсутствует речь, остальные обладают очень бедным словарным запасом, и только единичные больные могут изъясняться фразами. Тем не менее, пациенты хорошо понимают обращенную к ним речь. Для больных характерны дружелюбность, приступы немотивированного смеха и счастливое выражение лица, в связи с чем это заболевание также называют «синдром Петрушки» или «синдром счастливой куклы». Другие особенности поведения включают гиперактивность и дефицит внимания, неспособность к концентрации внимания, повышенный риск возникновения расстройств аутистического спектра. Большинство детей с синдромом Ангельмана (80 %) отличаются низкой потребностью в сне (продолжительность сна редко превышает 5–6 часов в сутки). Судороги появляются у 80–95 % пациентов в течение первых трех лет жизни. Часто судорожный синдром манифестирует с фебрильных судорог. Наиболее характерными проявлениями эписиндрома у детей раннего возраста являются миоклонические приступы, атонические припадки, генерализованные тонико-клонические судороги и атипичные абсансы. На первом году жизни возможны такие проявления, как атипичные абсансы и эпилептический миоклонус. У больных с синдромом Ангельмана достаточно часто разивается эпилептический статус. Половое развитие соответствует возрасту. Продолжительность жизни у больных с синдромом Ангельмана на 10–15 лет меньше средней продолжительности жизни.

Х-сцепленное синдромное расстройство интеллекта и развития типа Кристиансона (ген SLC9A6) имеет фенотипическое сходство с синдромом Ангельмана. Синдром характеризуется микроцефалией, нарушением движений глаз, прогрессирующей тяжелой общей задержкой развития, регрессом приобретенных навыков, мышечной, гипотонией, аномальными движениями и ранними эпилептическими приступами различного типа. Гетерозиготные женщины-носительницы могут быть полностью здоровы или иметь небольшие трудности в обучении.

Семейная энцефалопатия с включениями нейросерпина (ген SERPINI1) характеризуется прогрессирующей эпилепсией и деменцией. Начало симптомов приходится на период от 20 до 50 лет. Степень тяжести заболевания варьирует.

Синдром Питта-Хопкинса (ген TCF4) характеризуется грубой задержкой моторного развития, умственной отсталостью, аутистическими чертами, эпизодами гипервентиляции с последующим апноэ, эпилепсией и фенотипическими особенностями. Грубая задержка моторного и психического развития заметна уже на первом году жизни. Большинство пациентов не могут самостоятельно ходить и не разговаривают. Для всех больных характерна мышечная гипотония, у многих встречается микроцефалия. Почти 40 % пациентов имеют судороги, которые представлены генерализованными тонико-клоническими, aтоническими или фокальными приступами. Около половины пациентов имеет пароксизмальные нарушения дыхания с гипервентиляцией с последующим апноэ или без него, возникающие в возрасте 3–7 лет. Другими проявлениями синдрома являются миопия, косоглазие, лицевой дисформизм, запоры, описаны случаи болезни Гиршпрунга и незавершенный поворот кишечника. Описаны два заболевания со схожей клинической картиной, которые называются Питт-Хопкинс-подобными синдромами типа 1 (ген CNTNAP2) и типа 2 (ген NRXN1). Эти заболевания, как и синдром Питта-Хопкинса, характеризуются грубой задержкой развития, умственной отсталостью, судорогами, дисфорфическими особенностями, но больные, как правило, имеют менее выраженную задержку в моторном развитии.

Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера (гипомиелинизирующая лейкодистрофия 1 типа, ген PLP1) характеризуется нистагмом, спастической квадриплегией, атаксией, задержкой интеллектуального развития и атрофией зрительного нерва. Различают 4 формы заболевания: 1) коннатальная — симптомы проявляются сразу после рождения и включают в себя нистагм, дыхательные расстройства, атрофию зрительного нерва, трудности с кормлением и сильную мышечную гипотонию; в дальнейшем могут появляться судороги; большинство пациентов не могут самостоятельно передвигаться и разговаривать; 2) классическая форма проявляется в первый год жизни, симптомы схожи с симптомами коннатальной формы, но более легкие; пациенты обладают лучшими, по сравнению с коннатальной формой, когнитивными и речевыми навыками; некоторые могут передвигаться, используя вспомогательные средства; 3) переходная форма — средняя форма между коннатальной и классической; 4)     легкая форма или спастическая параплегия — моторика развивается почти нормально, но постепенно прогрессируют нарушения походки.

Неэпилептические пароксизмальные состояния

Пароксизмальные состояния – это кратковременные, внезапно возникающие и резко прекращающиеся приступы, склонные к повторному появлению. По своим клиническим проявлениям неэпилептические пароксизмы очень похожи на эпилептические – они могут проявляться нарушением сознания (или отсутствием нарушения сознания), падением, фокальным и генерализованным повышением мышечного тонуса и другими симптомами и требуют дифференциальной диагностики с эпилепсией. Многие из неэпилептических пароксизмальных состояний возрастзависимы, то есть появляются и исчезают в определенные возрастные периоды. К неэпилептическим пароксизмальным состояниям с генетически доказанной причиной относят гиперэплексию, пароксизмальные дискинезии и нарколепсию.

Гиперэкплексия – это неэпилептическое пароксизмальное расстройство у детей раннего возраста, основным проявлением которого является усиленный рефлекс испуга в сочетании мышечным гипертонусом в ответ на неожиданные слуховые, соматосенсорные и зрительные стимулы. Симптомы, в большинстве случаев, проявляются ещё в младенчестве. В момент приступа у новорожденных могут наблюдаться длительные периоды ригидности, и они подвержены риску внезапной смерти от апноэ или аспирации. Симптомы, как правило, проходят после младенчества, но у взрослых может наблюдаться падения, вызванные испугом, и/или ночные мышечные подергивания. Заболевание является генетически детерминированное и может быть вызвано патогенными вариантами в одном из генов: GLRA1 (тип 1), GLRB (тип 2), SLC6A5 (тип 3), ATAD1 (тип 4). Гиперэкплексия также является одним из проявлений эволюционной и эпилептической энцефалопатии, тип 8 (ген ARHGEF9).

Пароксизмальные дискинезии могут быть ассоциированы с генами ADCY5, KCNMA1, PDE2A, PNKD, PRRT2, SCN8A, SLC2A1, TMEM151A, относятся к группе пароксизмальных двигательных расстройств и характеризуются периодическими эпизодами непроизвольных движений, включающие хорею, дистонию, атетоз и баллизм, как по отдельности, так и в сочетании. Во время гиперкинетичекого приступа не происходит потери сознания. В промежутках между эпизодами симптомы отсутствуют. Выделяют несколько основных форм заболевания. 1) Пароксизмальные кинезиогенные дискинезии: триггером для возникновения приступа служит резкое произвольное движение или увеличение скорости, амплитуды, силы движения, изменение его направления, а также резкая сенсорная стимуляция (свет, звук), гипервентиляция, стресс, испуг. Дискинезия чаще всего возникает в конечностях, однако могут вовлекаться туловище, голова. 2) Пароксизмальные некинезигенные дискинезии: пароксизмы не связаны с произвольным движением и возникают в состоянии покоя, после приема алкоголя, кофе, чая, газированных напитков, курения табака, при эмоциональном возбуждении, голоде, лихорадке, концентрации внимания, усталости, депривации сна. Ухудшение может наблюдаться у лиц женского пола во время менструации, овуляции и в послеродовом периоде. 3) Пароксизмальные дискинезии/дистонии, вызванные физическим напряжением: пароксизмы возникают при продолжительных упражнениях, пассивных движениях, вибрации. Дискинезии чаще всего наблюдаются в той части тела, которая участвует в длительных упражнениях, облегчить гиперкинезы могут помочь отдых и прием пищи. Пароксизмальная некинезигенная дискинезия, тип 1 (ген PNKD) характеризуется приступами дистонии, хореи и атетоза. Приступы могут длиться от нескольких минут до нескольких часов. Пароксизмальная некинезигенная дискинезия, тип 3, с генерализованной эпилепсией или без неё (ген KCNMA1) характеризуется внезапными изнуряющими приступами непроизвольных движений, при этом у некоторых пациентов также наблюдается генерализованная эпилепсия. Аллельные варианты гена KCNMA1 могут вызывать предрасположенность к идиопатической генерализованной эпилепсии 16 типа; атрофию мозжечка, задержку развития и судороги; синдром Лян-Ванга. Эпизодическая кинезигенная дискинезия, тип 1 (ген PRRT2) или пароксизмальный кинезигенный хореоатетоз: приступы обычно начинаются в детстве или раннем взрослом возрасте и могут сопровождаться дистоническими позами, хореей или атетозом. С возрастом симптомы становятся менее выраженными и хорошо поддаются лечению противосудорожными препаратами. Аллельные варианты гена PRRT2 могут вызывать семейные младенческие судороги с пароксизмальным хореоатетозом, доброкачественные семейные младенческие судороги 2 типа. Эпизодическая кинезигенная дискинезия, тип 3 (ген TMEM151A) - эпизодическое непроизвольное двигательное расстройство, характеризующееся дистонией, хореей, атетозом и другими гиперкинетическими движениями. Начало заболевания приходится на возраст от 9 до 12 лет. У большинства пациентов эпизоды спонтанно проходят к двадцати годам или позже; в остальных случаях хорошо поддаются лечению противосудорожными препаратами. Дефицита GLUT1, тип 2 с началом в детском возрасте (дистония 18 типа; пароксизмальная дискинезия, вызванная физической нагрузкой, с эпилепсией и/или гемолитической анемией или без них; ген SLC2A1). Заболевание характеризуется началом в детском возрасте. Дискинезия включает дистонию и хореоатетоз, вызываемые физической нагрузкой или напряжением и поражающие конечности, подвергавшиеся нагрузке. У некоторых пациентов также может наблюдаться эпилепсия, чаще всего по типу абсансов, с началом в возрасте около 2-3 лет. Также может присутствовать умеренное нарушение интеллектуального развития. Описаны случаи гемолитической анемии. Аллельные варианты гена SLC2A1 могут вызывать идиопатическую генерализованную эпилепсию 12 типа; дистонию 9 типа; криогидроцитоз с неврологическими нарушениями, вызванный дефицитом стоматина. Нарушение интеллектуального развития с пароксизмальной дискинезией или судорогами (ген PDE2A) характеризуется общей задержкой развития с нарушением интеллектуального и речевого развития. У большинства пациентов в первые месяцы или годы жизни развивается пароксизмальное гиперкинетическое двигательное расстройство, проявляющееся внезапными падениями или движением назад, отклонением глаз или головы, дистонической позой конечностей, за которой следуют хорея и дискинетические движения. Пароксизмы фармакорезистентны к противосудорожным препаратам. У некоторых пациентов могут также развиваться эпилептические приступы. Доброкачественные семейные младенческие судороги, тип 5 (ген SCN8A) характеризуются началом афебрильных судорог в младенческом возрасте. В большинстве случаев судороги проходят к 2 годам, хотя у некоторых пациентов могут наблюдаться единичные приступы в более позднем детском возрасте. Судороги хорошо поддаются лечению, и у пациентов наблюдается нормальное последующее психомоторное развитие. У некоторых пациентов в период полового созревания может развиться пароксизмальная кинезигенная дискинезия. Аллельные варианты гена SCN8A могут вызывать: семейный миоклонус 2 типа; эволюционную и эпилептическую энцефалопатию 13 типа; когнитивные нарушения с мозжечковой атаксией или без нее. Дискинезия с поражением лицевого нерва (семейная дискинезия с лицевой миокимией) вызывается патогенными вариантами гена ADCY5 и характеризуется появлением в первое десятилетие жизни непроизвольных хореиформных, миоклонических и дистонических движений; расстройство также может включать эпизодическую слабость и спастичность, приводящие к затруднениям при ходьбе и разговоре. Как правило, заболевание не прогрессирует, деменции не наблюдается, хотя у некоторых пациентов могут возникать трудности при обучении в школе или поведенческие отклонения, в частности, замкнутость. Аллельные варианты гена ADCY5 могут вызывать нарушение неврологического развития с развития с гиперкинетическими движениями и дискинезией (наиболее тяжелая форма в спектре ADCY5-ассоциированных заболеваний). Данное состояние характеризуется тяжелой общей задержкой развития с аксиальной мышечной гипотонией, нарушением интеллектуального развития, замедленным ростом и гиперкинезом, включая дистонию, миоклонус, спастичность и орофациальную дискинезию.

Нарколепсия и катаплексия. Нарколепсия может быть ассоциирована с патогенными вариантами генов HCRT и MOG и ряде других генетических локусов и представляет собой хроническое нарушение цикла сон – бодрствование, относящееся к гиперсомниям и к пароксизмальным расстройствам. Обязательным симптомом заболевания является избыточная дневная сонливость, которая сохраняется по крайней мере в течение 3 месяцев. Нарколепсию подразделяют на два типа: I (с катаплексией) и II (без катаплексии). Катаплексия (аффективная адинамия, эмоциональная астения, аффективная утрата мышечного тонуса, синдром Левенфельда–Геннеберга) имеет место приблизительно у 70% пациентов с нарколепсией и выражается в приступах внезапной мышечной слабости вплоть до генерализованной потери мышечного тонуса, которые могут провоцироваться эмоциями (смех, плач, страх). Приступы всегда являются двусторонними, даже если одна сторона тела поражена сильнее, чем другая. Катаплексия поражает все скелетные мышцы, кроме диафрагмы и экстраокулярных мышц, но наибольший эффект она оказывает на мышцы лица и шеи. Как правило, результатом является дизартрия, подергивание лицевых мышц, дрожание челюсти, падение головы, открытие рта, падение предметов, сгибание коленей. Также часто встречается сильная мышечная слабость в конечностях. Травма во время катаплексии встречается редко, поскольку большинство пациентов чувствуют начало мышечной слабости и могут заранее сесть или лечь.   К другим важным проявлениям нарколепсии, которые вместе с избыточной дневной сонливостью и катаплексией образуют нарколептическую пентаду, относят гипнагогические и гипнопомпические галлюцинации, сонный паралич и нарушение ночного сна. Для постановки диагноза нарколепсии показано выполнение следующих тестов: полисомнография, множественный тест латентности сна, определение уровня орексина (гипокретина) в ликворе. Для нарколепсии I типа характерен низкий уровня орексина в ликворе, для нарколепсии II типа – нормальный уровень орексина. Известны случаи перехода болезни II типа в I, но не наоборот.

Семейная гемиплегическая мигрень

Семейная гемиплегическая мигрень вызывается патогенными вариантами генов CACNA1A (тип 1), ATP1A2 (тип 2), SCN1A (тип). Мигрень является хроническим пароксизмальным заболеванием, для которого характерны приступы головной боли, обычно односторонней и пульсирующей, сопровождающейся тошнотой, рвотой, повышенной чувствительностью к свету и звуку. Периодические головные боли обычно начинаются в детстве или в подростковом возрасте, могут быть вызваны употреблением определенных продуктов, эмоциональным стрессом или возникать после травмы головы. Приступ может длиться от нескольких часов до нескольких дней. Гемиплегическая мигрень — редкий вариант мигрени с аурой, клиническая картина включает двигательные расстройства (гемипарез или гемиплегия) наряду с симптомами мигрени с типичной аурой. Приблизительно у 20 % пациентов с этим заболеванием развивается легкое нарушение координации движений (атаксия), которое со временем может прогрессировать. Ген CACNA1A может вызывать изолированную семейную гемиплегическую мигрень 1 типа, а также семейную гемиплегическую мигрень 1 типа с прогрессирующей мозжечковой атаксией. Аллельные варианты гена CACNA1A могут вызывать эволюционную и эпилептическую энцефалопатию 42 типа, эпизодическую атаксию 2 типа, спиноцеребеллярную атаксию 6 типа. Ген ATP1A2 может вызывать семейную гемиплегическую мигрень 2 типа и семейную базилярную мигрень. Ген SCN1A может вызывать семейную гемиплегическую мигрень 2 типа (тяжелая форма, сопровождающаяся во время приступов гемипарезом различной степени выраженности). Аллельные варианты гена SCN1A могут вызывать эволюционную и эпилептическую энцефалопатию 6B типа, синдром Драве, семейные фебрильные судороги 3A типа, генерализованная эпилепсию с фебрильными судорогами плюс 2 типа.

Полноэкзомное секвенирование: краткое описание возможностей методики и её технических ограничений

Данное исследование выполняется методом полноэкзомного секвенирования. Полноэкзомное секвенирование  — это высокотехнологичный метод анализа ДНК, прочитывающий все белок-кодирующие участки генома (экзом), содержащие ~85% известных мутаций (патогенных вариантов).  Полноэкзомное секвенирование выявляет однонуклеотидные замены (SNV), малые инсерции/делеции (in/del) до 50 п.н., некоторые вариации числа копий (CNV). 

Выявление некоторых типов вариантов методом экзомного секвенирования затруднено или невозможно. К таким вариантам относятся: структурные изменения хромосом (инверсии, транслокации, делеции, амплификации); полиплоидии; анеуплоидии; варианты, ассоциированные с протяженными участками триплетных и других повторов; варианты в генах с наличием в геноме близкого по последовательности псевдогена или паралога; варианты в GC-богатых участках; варианты в интронах за пределами канонических сайтов сплайсинга; эпигенетические варианты. Метод имеет ограниченную чувствительность в отношении вариантов в состоянии мозаицизма.