Исследование панели генов мышечных дистрофий, миопатий, болезней ионных каналов и нейромышечного синапса по результатам полноэкзомного секвенирования

Мышечные дистрофии и их генокопии (дистрофия Дюшенна/Беккера, поясно-конечностные  миодистрофии и другие)
Мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера		DMD
Поясно-конечностные мышечные дистрофии		ANO5, CACNA1S, CAV3, CAPN3, COL6A1, COL6A2, COL6A3, CRPPA, DAG1, DES и другие гены*
Плече-лопаточно-лицевая мышечная дистрофия 2 типа		DNMT3B, SMCHD1
Врожденные мышечные дистрофии (в т.ч. миопатия Ульриха-Бетлема, синдром Уокера-Варбурга, врожденная мышечная дистрофия Фукуямы, врожденная мышечная дистрофия с ригидностью позвоночника)		COL12A1, COL6A1, COL6A2, COL6A3, FKRP, FKTN, GMPPB, LAMA2, LARGE1, POMGnT1, POMT1, POMT2 и другие гены*
Дистальная мышечная дистрофия (в т.ч. дистальная миопатия Веландера, миопатия Удда, окулофарингодистальная миопатия, миопатия Миоши, дистальная миопатия Лэнга, дистальная миопатия Нонака)		ACTN2, ADSS1, ANO5, CRYAB, DES, DNAJB6, DYSF, FLNC и другие гены*
Окулофарингеальная миодистрофия		HNRNPA2B1
Дистрофия Эмери-Дрейфуса		EMD, FHL1, LMNA, SYNE1, SYNE2, TMEM43
Миопатии и их генокопии
Немалиновая и «кэп»-миопатия	ACTA1, ACTN2, CFL2, KBTBD13, KLHL40, KLHL41, LMOD3, MYO18B, MYPN и другие гены*
Миопатии со стержнем (миопатия центрального стержня, миопатия с множественными маленькими стержнями и другие)	MEGF10, RYR1, SELENON
Центроядерная миопатия	BIN1, CCDC78, DNM2, MAP3K20, MTM1, MYMK, RYR1, SPEG, TTN
Миопатия с диспропорцией мышечных волокон	ACTA1, FXR1, MYH7, MYL2, RYR1, SELENON, TPM3
Миотония, парамиотония и периодический паралич	CLCN1, KCNE3, SCN4A
Миофирбриллярная миопатия	ACTA1, BAG3, CRYAB, DES, DNAJB6, FHL1, FLNC, HSPB8, KY, LDB3, LMNA и другие гены*
Врожденный фиброз экстраокулярных мышц	COL25A1, KIF21A, PHOX2A, TUBB3
Другие врожденные миопатии	ACVR1, CLN3, CNTN1, COQ8A, HACD1, HRAS, JPH1, MB, MSTN, MYH2, MYL1 и другие гены*
Метаболические миопатии
Болезнь Помпе	GAA
Болезнь Кори-Форбса	AGL
Болезнь Мак-Ардля	PYGM
Болезнь Данона	LAMP2
Болезнь Таруи	PFKM
Другие болезни накопления гликогена (гликогенозы)	ENO3, GBE1, GYG1, GYS1, PGAM2, PGK1, PHKA1, PHKB, PRKAG2
Врождённые нарушения гликозилирования (CDG-синдромы)	DOLK, DPM1, DPM2, MPDU1, PGM1
Недостаточность ацил-КоА-дегидрогеназы, в т.ч. множественная (MADD)	ACADVL, ETFA, ETFB, ETFDH
Дефицит карнитина и нарушения β-окисления жирных кислот	ACAD9, CPT2, SLC22A5, SLC25A20, TANGO2
Миопатии, связанные с метаболизмом липидов	ABHD5, CAVIN1, LPIN1, PNPLA2, PNPLA8
Миопатии, связанные с энергетическим метаболизмом, в т.ч. дефицит миоаденилатдеаминазы	AMPD1, FLAD1, LDHB, MIPEP
Другие метаболические миопатии	ADSS1, GLA, LDHA, MCOLN1, MLYCD, RBCK1, SLC16A1, TTR, VMA21
Болезни ионных каналов (миотонии и парамиотонии)
Гены кальциевых каналов (в т.ч. синдром Броди)	ATP2A1, CACNA1S, ORAI1, STIM1
Гены калиевых каналов (в т.ч. синдром Андерсена-Тавила)	ABCC9, KCNJ2, KCNJ5
Гены натриевых каналов (в т.ч. парамиотония, гиперкалиемический периодический паралич)	ATP1A2, SCN4A
Гены хлорных каналов (миотония Томсена-Беккера)	CLCN1
Другие ионные каналы и связанные белки (в т.ч. синдром Швартца-Джампела)	HSPG2, KCNA1, KCNE3, KCNJ18
Врожденные миастении
Пресинаптические	CHAT, MYO9A, RPH3A, SLC18A3, SLC25A1, SLC5A7, SNAP25, SYT2, UNC13A, VAMP1
Синаптические	AGRN, COLQ, LAMA5, LAMB2
Постсинаптичекие	CASQ1, CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE, CHRNG и другие гены*
Другие врожденные миастении	ALG2, ALG14, CHD8, COL13A1, DES, DPAGT1, GFPT1, GMPPB, MACF1 и другие гены*
Митохондриальные миопатии (ядерная ДНК)
Репликация, репарация и транскрипция мтДНК	DNA2, DGUOK, LIG3, MGME1, MRPS25, NSUN3, POLG, POLG2, PUS1, RNASEH1 и другие гены*
Окислительное фосфорилирование и метаболизм кофакторов	CHCHD10, COQ2, COQ4, COQ6, COQ7, COQ8A, COQ9, COX6A2, FDX2, ISCU и другие гены*
Транспорт, динамика и протеолиз	AIFM1, FBXL4, PTRH2, SLC25A26, SLC25A42
Другие метаболические пути	FASTKD2, GFER, SUCLA2, SUCLG1, RRM2B, TK2, TMEM65, TOP3A
Артрогрипоз
Дистальный артрогрипоз	ECEL1, MYBPC1, MYH3, MYH8, PIEZO2, THOC2, TNNI2, TPM2

*Полный алфавитный список исследуемых генов данной панели предоставляется по запросу.
**Список генов в панели может быть незначительно изменен в случае публикации обновленных международных или российских рекомендаций, а также в соответствии с экспертным консенсусом. 

Наследственные заболевания мышц представляют собой клинически и генетически гетерогенную группу заболеваний, характеризующуюся первичным поражением преимущественно скелетной мускулатуры в сочетании с различными системными проявлениями. Относятся к нервно-мышечным заболеваниям и включают в себя первичные мышечные заболевания (миопатии и мышечные дистрофии), болезни ионных каналов (миотонии и парамиотонии), болезни нейромышечного синапса (врожденные миастении), метаболические и митохондриальные миопатии, а также артрогрипоз.

Мышечные дистрофии и их генокопии (дистрофия Дюшенна/Беккера, поясно-конечностные  миодистрофии и др.)

Мышечные дистрофии — это группа наследственных заболеваний, которые приводят к прогрессирующей слабости и атрофии мышц вследствие нарушения их структуры и функции. Основным признаком является мышечная слабость, которая со временем нарастает. Преимущественно поражается скелетная мускулатура, могут поражаться дыхательные мышцы и сердце.

Мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера обусловлены патогенными вариантами в гене DMD и представляют собой две формы одного заболевания, различающиеся по степени тяжести.

Мышечная дистрофия Дюшенна  - наиболее тяжелая форма заболевания с манифестацией в возрасте 2-5 лет и прогрессирующим злокачественным течением.  Проявляются значительной проксимальной мышечной слабостью, как правило, сначала нижних конечностей, вследствие которой возникают трудности при ходьбе и частые падения, спотыкания, моторная неловкость, возникают затруднения при подъеме по лестнице и из положения на корточках, характерен симптом Говерса. На ранних стадиях заболевания обнаруживаются псевдогипертрофии мышц. Позднее развиваются вторичные деформации позвоночника (усиление лордоза и кифоза, сколиоз), грудной клетки (по типу седловидной и килевидной) и стоп, а также ретракции сухожилий с развитием контрактур в суставах. Характерна дилатационная кардиомиопатия. Около 1/3  пациентов имеет легкое непрогрессирующее отставание в развитии.

Мышечная дистрофия Беккера является более легкой формой заболевания с дебютом в 10 - 20 лет и медленным прогрессированием симптомов мышечной слабости с сохранением способности к самостоятельной ходьбе в течение 15-20 лет от начала заболевания. Ранний симптом -  болезненные мышечные крампи (кратковременные непроизвольные болезненные сокращения мышц или мышечных групп, часто проявляются судорогами икроножных мышц продолжительностью от нескольких секунд до минут, возникающими в ночное время). Гипертрофическая или дилатационная кардиомиопатия выявляется у 50-60% больных. В 40-50% случаев выявляются гипогенитализм и атрофия яичек. Интеллект, как правило, не страдает. Заболевание прогрессирует достаточно медленно и в большинстве случаев приводит к инвалидизации больного не ранее 40-летнего возраста.

Поясно-конечностные мышечные дистрофии (конечностно-поясные мышечные дистрофии) – группа наследственных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей мышечной слабостью и атрофией мышц, в первую очередь поражаются мышцы плечевого и тазового поясов. Типичными клиническими проявлениями являются нарушения походки (переваливающаяся или «утиная» походка), «осиная» талия, симптом Говерса, гиперлордоз в поясничном отделе позвоночника, «крыловидные» лопатки, симптом «дряблых надплечий», сухожильная гипорефлексия, мышечная гипотония и гипотрофия. Мышцы лица, как правило, не поражаются. Мышечная слабость может проявиться уже в детстве (в возрасте до пяти лет) или значительно позже, в зрелом возрасте; иногда она сопровождается псевдогипертрофией икроножных и других мышц, контрактуры выявляются редко. Интеллектуальные функции не страдают.  После первых проявлений заболевания больной может сохранить способность ходить более 20 лет. Может выявляться кардиомиопатия. По истечении тридцати или более лет к основным признакам болезни присоединяется дыхательная недостаточность. Некоторые поясно-конечностные мышечные дистрофии фенотипически пересекаются с мышечными дистрофиями-дистрогликанопатиями, либо различные формы миодистрофий могут быть вызваны аллельными вариантами одного гена. Поясно-конечностные мышечные дистрофии имеют множество форм, отличающихся по течению, возрасту начала и генетической причине (описано более 40 генов).

Плече-лопаточно-лицевая мышечная дистрофия 2 типа (лице-лопаточно-конечностная мышечная дистрофия, лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия) - редкое наследственное заболевание, вызывающее прогрессирующую мышечную слабость, начинающуюся с мышц лица и плечевого пояса. Различают тип 1 и тип 2 плече-лопаточно-лицевой мышечной дистрофии. Тип 1 вызван макросателлитной перестройкой гене D4Z4 (не выявляется данной методикой), его характеризуют как постепенно нисходящую миодистрофию, с начальным лице-лопаточно-плечевым фенотипом. Тип 2 вызван патогенными вариантами в гене DNMT3B или SMCHD1 (выявляются данной методикой) и составляет только 5% случаев плече-лопаточно-лицевая мышечных дистрофий; его характеризуют как нисходящую миодистрофию  с «перескакиванием» мышечных поражений от лица, плечевого пояса на перонеальную группу мышц, с начальным лице-лопаточно-перонеальным фенотипом. Симптомы типов 1 и 2, обычно проявляются в возрасте от 10 до 20 лет. При обоих типах болезнь начинается с поражения мимических мышц: круговых мышц рта и глаз и скуловых мышц. Лицо постепенно теряет живость, становится маловыразительным (амимия). Через 5–10 лет, обычно в период полового созревания, начинают вовлекаться в процесс мышцы плечевого пояса. Появляются «крыловидные лопатки», затрудняется работа с поднятыми руками. Дальнейшее распространение мышечной слабости при типах 1 и 2 разное. При типе 1 рано поражаются мышцы плеч с последующем вовлечением мышц туловища (спина и живот), тазового пояса, бедер, и в поздней стадии болезни могут поражаться мышцы передних поверхностей голеней. Развивается поясничный гиперлордоз, обусловленный преобладающей слабостью мышцы, выпрямляющей позвоночник. К 35–40 годам наступает инвалидизация. У этих больных часто имеется «миопатическое лицо» (амимия). При типе 2 наблюдается более доброкачественное течение болезни. Мышцы лица вовлекаются в легкой степени и редко у больных развивается амимия. Процесс начинается с атрофии и слабости круговой мышцы рта в легкой степени, нижних порций трапециевидных и передних зубчатых мышц, стернокостальных порций больших грудных мышц, плечелучевых и широчайших мышц спины. Через 10–15 лет вовлекаются передние большеберцовые мышцы. Постепенно появляется степпаж при ходьбе. У ряда больных такая локализация мышечной слабости — лице-лопаточно-перонеальная — сохраняется в течение всей жизни. У большинства других больных последовательно вовлекаются задняя группа мышц бедер (сила четырехглавыx бедер сохраняется), большие ягодичные (средние ягодичные мышцы сохраняются) и мышцы живота. Двуглавые мышцы плеч сохраняются или поражаются обычно в легкой степени (всегда после развития слабости передних большеберцовых мышц). Поясничный гиперлордоз, обусловленный слабостью мышц живота и больших ягодичных мышц, умеренно выражен. Однако слабость мышц лопаточно-перонеальной области преобладает в картине болезни в течение всей жизни. Наблюдаются псевдогипертрофии или гипертрофия над- и подостных, подлопаточных, дельтовидных (нижняя ½ средних порций) и икроножных мышц. Глубокие рефлексы снижаются и исчезают по мере развития атрофий мышц (и даже ранее атрофий). Сердечная мышца обычно не поражается. У 50% наблюдаются симптомы ночной гиповентиляции, что требует использования вспомогательной неинвазивной вентиляции легких. Больные сохраняют способность ходить до преклонного возраста (70–80 лет).  У больных с инфантильной формой заболевания отмечается снижение слуха на высокие тона и ретинальная васкулопатия, которая редко приводит к экссудативной ретинопатии с нарушением зрения, однако эти проявления редко встречаются у взрослых больных и поэтому не являются критериями для диагностики данного заболевания.

Врожденные мышечные дистрофии (в т.ч. миопатия Ульриха-Бетлема, синдром Уокера-Варбурга, врожденная мышечная дистрофия Фукуямы, врожденная мышечная дистрофия с ригидностью позвоночника) представляют собой чрезвычайно гетерогенную группу наследственных нервно-мышечных заболеваний, которые клинически характеризуются мышечной гипотонией, возникающей с рождения или в раннем детстве, мышечной слабостью, контрактурами, повышенным или нормальным уровнем креатинфосфокиназы, признаками первично-мышечного поражения на электронейромиографии и дистрофическими изменениями в мышцах, выявляемыми при проведении биопсии. В некоторых случаях могут развиваться трудности с кормлением и респираторные осложнения. При врожденных мышечных дистрофиях поражается скелетная мускулатура, но при некоторых формах могут также поражаться сердце, головной мозг и глаза. Существует частичное пересечение между врожденными мышечными дистрофиями и врожденными миопатиями на клиническом, морфологическом и генетическом уровнях. Описано более 30 генов, патогенные варианты в которых могут вызывать врожденные мышечные дистрофии. 

Основные формы врожденных мышечных дистрофий:

1) коллагенопатии - болезнь Ульриха и её аллельный вариант, миопатия Бетлема (гены COL6A1, COL6A2, COL6A3, COL12A1), по современной классификации относится также к поясно-конечностным мышечным дистрофиям; 

2) дистрогликанопатии (описано 18 генов, задействованных в патогенезе) фенотипически делятся на 3 группы:

• ВМД-дистрогликанопатия с аномалиями мозга и глаз (тип А);

• ВМД с умственной отсталостью и без нее (тип В);

• мышечная дистрофия-дистрогликанопатия (поясно-конечностная, тип С);

3) мерозин-дефицитная врожденная мышечная дистрофия (ген LAMA2);

4) синдром ригидного позвоночника 1-го типа (ген SELENON);

5) врожденная ламинопатия, (ген LMNA);

6) врожденная мышечная дистрофия, связанная с дефицитом интегрина 7 (ген ITGA7);

7) врожденная мышечная дистрофия с митохондриальными структурными нарушениями.

Миопатия Ульриха-Бетлема (болезнь Ульриха, миопатия Бетлема) вызывается патогенными вариантами в одном из генов: COL6A1, COL6A2, COL6A3, COL12A1. По современной классификации данное заболевание относится также к поясно-конечностным мышечным дистрофиям. Манифестация заболевания происходит в первые годы жизни. Появляются постуральная неустойчивость, гипотония, гипермобильность дистальных суставов рук, эквиноварусная косолапость, врожденный вывих бедра, проксимальные локтевые и коленные контрактуры, кифосколиоз, кривошея, которая может вначале улучшаться при проведении физиотерапии и ортопедического лечения. Однако спустя время суставные контрактуры возвращаются и прогрессируют в пальцевых, плечевых, локтевых, коленных и бедренных суставах, развивается кифосколиоз. Некоторые больные могут не достигать навыка самостоятельного передвижения, у других он может наступать спустя несколько лет, а затем вновь утрачиваться в течение 1‑го или 2‑го десятилетия жизни из-за усиливающихся контрактур бедер и прогрессирующей слабости. Также поражаются кожные покровы в виде гиперкератозов, поверхностного фолликулита и келоидных рубцов, присутствуют ортодонтные нарушения, тяжелая рестриктивная дыхательная недостаточность, которая нарастает на 2-м десятилетии жизни и требует использования неинвазивной вентиляции легких. Уровень КФК не увеличен или повышен незначительно. При проведении МРТ головного мозга изменений не наблюдается; миокард не вовлечён. Некоторые пациенты отличаются специфическим морфотипом: округлое лицо, оттопыренные уши, слабость нижних век. Миопатия Бетлема является аллельной формой болезни Ульриха и отличается более легким течением. Заболевание может дебютировать в течение первых лет жизни или даже позднее такими проявлениями, как незначительная слабость и гипермобильность суставов. Ее характерные особенности включают медленно прогрессирующую слабость, истощение проксимальных мышц, контрактуры, которые обычно затрагивают суставы пальцев, локтей и голеностопов. У больных обычно остается способность к самостоятельному передвижению в зрелом возрасте, они не нуждаются во вспомогательной вентиляции легких. Уровень КФК не повышен или повышен незначительно. МРТ головного мозга как правило без патологии.

Мерозин-дефицитная (мерозин-негативная) врожденная мышечная дистрофия вызывается патогенными вариантами в гене LAMA2. Это одна из самых распространенных форм врожденных мышечных дистрофий в европейской популяции. Клиническая картина варьирует в зависимости от полного или частичного дефицита мерозина. При полном отсутствии мерозина заболевание манифестирует в первые недели жизни в очень тяжелой формой, с наличием глубокой мышечной гипотонии с рождения и генерализованной мышечной слабостью, которая сопровождается контрактурами в локтевых, бедренных, коленных и голеностопных суставах. Помимо этого, присутствуют кифоз, сколиоз, увеличение уровня КФК, задержка моторного развития. Пациенты могут сидеть без поддержки, но при этом только немногие могут самостоятельно передвигаться. Серьезными осложнениями являются дыхательная недостаточность и трудности с питанием. Характерны частые инфекции дыхательных путей. Нарушение питания имеет комплексный генез и связано со слабостью сосания, жевания, дисфункцией кишечной моторики, ортодонтной патологией и является причиной нарушения роста, гипо- и амиотрофии. Дисфункция левого желудочка отмечается примерно у 30 % больных. При частичном дефиците мерозина симптомы могут обнаруживаться на 2-м десятилетии жизни. Между полным дефицитом мерозина и более легкими формами наблюдается разнообразие клинических форм. При умеренной степени дефицита мерозина расстройства питания и дыхания могут отсутствовать или быть минимальными, этом симптоматика может состоять из признаков ригидности позвоночника или вовлечения поясной мускулатуры. Когнитивное развитие не страдает за исключением случаев с морфологическими церебральными аномалиями. Часто встречается эпилепсия. Отмечается постоянное и выраженное повышение КФК (более 4 норм).

Дистрогликанопатии характеризуются высокой клинической и генетической гетерогенностью. Они могут быть вызваны патогенными вариантами в одном из 18 генов. Общим звеном в патогенезе является нарушение гликозилирования α-дистрогликана. Фенотипически они делятся на 3 группы: 

• врожденная мышечная дистрофия-дистрогликанопатия с аномалиями мозга и глаз (тип А), 

• врожденная мышечная дистрофия -дистрогликанопатия с умственной отсталостью и без нее (тип В), 

• мышечная дистрофия-дистрогликанопатия (поясно-конечностная) (тип С). 

Наиболее тяжёлым является тип А, наименее тяжелым – тип С. Фенотипическая тяжесть состояния пациента определяется тем, в какой степени выявленный патогенный вариант влияет на процесс гликозилирования α-дистрогликана, а не тем, в каком именно гене она произошла. Общими проявлениями для всех дистрогликанопатий являются преимущественно проксимальная вовлеченность мышц конечностей, гипертрофия мышц разной степени выраженности, диффузная или затрагивающая лишь некоторые группы мышц. Двигательный дефицит у этих пациентов медленно нарастает и сопряжен с суставными ретракциями,  постуральными нарушениями вследствие ригидности позвоночника. Также характерна рестриктивная дыхательная недостаточность, в отдельных случаях достигающая тяжелой степени. Часто выявляется кардиомиопатия. Некоторые дети приобретают навыки ходьбы, но в последующем их утрачивают (чаще в подростковом возрасте). Независимо от наличия церебральных мальформаций в большом проценте случаев отмечен когнитивный дефицит в виде психомоторной задержки, в последующем может развиваться интеллектуальный дефицит разной степени выраженности с эпилептическим синдромом или без него.

Врожденная мышечная дистрофия-дистрогликанопатия с аномалиями мозга и глаз (тип А) – самый тяжелый клинический вариант дистрогликанопатий. Описано 14 генов, патогенные варианты в которых приводят к развитию данной группы врожденных мышечных дистрофий (гены POMT1, POMT2, POMGNT1, FKTN, FKRP, LARGE1, CRPPA, POMGNT2, DAG1, RXYLT1, B3GALNT2, POMK, B4GAT1, GMPPB). Характеризуется мальформациями мозга и глаз, умственной отсталостью и мышечной дистрофией. 

В данную группу отнесены 3 фенотипические формы: 

1) синдром Уокера–Варбурга, 

2) болезнь с поражением мышц, глаз и головного мозга, 

3) врожденная мышечная дистрофия Фукуямы.

Синдром Уокера–Варбурга  (Walker–Warburg syndrome, WWS) является самой тяжелой формой врожденной мышечной дистрофии -дистрогликанопатии с аномалиями мозга и глаз. Манифестация начинается внутриутробно или сразу после рождения, характеризуется глубокой умственной отсталостью, глазными аномалиями (врожденная катаракта, микрофтальм, буфтальм, отслойка сетчатки, экзофтальм, пороки развития сетчатки, пороки развития передней камеры, гипоплазия зрительного нерва, колобома), тяжелыми структурными аномалиями головного мозга (полная агирия или тяжелая лиссэнцефалия, выраженная гидроцефалия, тяжелое поражение мозжечка, полное или частичное отсутствие мозолистого тела, дилатация желудочков, энцефалоцеле), микротией, отсутствием слухового канала, расщелиной губы и нёба, тяжелой мышечной гипотонией и дистрофией, отсутствием моторного развития. Уровень КФК повышен. Пациенты с данной формой врожденной мышечной дистрофии обычно погибают на 1-м году жизни.

Болезнь с поражением мышц, глаз и головного мозга (Muscle, Eyes, Brain, MEB) манифестирует с рождения и характеризуются вариабельной, но обычно тяжелым отставанием развития, генерализованной мышечной слабостью, включая мышцы лица и шеи, судорогами, контрактурами, аномалиями развития головного мозга, но при этом они менее выражены, чем при синдроме Уокера–Варбурга  (пахигирия с преимущественным вовлечением лобно-теменных долей, полимикрогирия, гипоплазия мозжечка, дисплазия мозжечка, гидроцефалия, уплощение моста и ствола головного мозга). Часто наблюдаются нарушения зрения, в том числе атрофия сетчатки, прогрессирующая близорукость, ювенильные катаракты. Редко больные могут с задержкой приобретать способность к самостоятельному передвижению. Больные этой формой врожденной мышечной дистрофии могут научиться произносить несколько слов. Уровень КФК повышен. Продолжительность жизни при этой форме врожденной мышечной дистрофии больше, чем при синдроме Уокера–Варбурга.

Врожденная мышечная дистрофия Фукуямы обусловлена патогенными вариантами в гене FKТN. Заболевание возникает в раннем детстве, пациенты характеризуется слабым криком, плохим сосанием, задержкой развития, генерализованной мышечной слабостью, мышечной дистрофией. Отмечаются контрактуры бедренных, коленных, межфаланговых суставов, слабость лицевых и шейных мышц, офтальмологические нарушения (атрофия зрительного нерва, отслоение сетчатки, катаракта, косоглазие, близорукость, дальнозоркость, микрофтальм). У детей с тяжелой формой дистрофии Фукуямы старше 10 лет поражается сердце, возникают трудности с питанием и глотанием, которые могут приводить к рецидивирующей аспирационной пневмонии и смерти. Более чем у 50 % возникают судороги (генерализованные тонико-клонические приступы, сложные парциальные приступы, парциальные приступы с вторичной генерализацией, инфантильные спазмы, тонические приступы, миоклонические приступы). У всех больных присутствует отставание в развитии. МРТ головного мозга выявляет аномалии развития (лиссэнцефалия II типа, пахигирия, агирия, гидроцефалия, мозжечковые кисты, гипоплазия ствола мозга, гипоплазия мозжечка, изменения белого вещества). Уровень КФК повышен. Многие авторы отмечают схожесть фенотипического проявления болезни с поражением мышц, глаз и головного мозга и дистрофии Фукуямы. Также в литературе описаны патогенные варианты в гене FKRP у пациентов с синдромом Уокера–Варбурга.

Врожденные мышечные дистрофии-дистрогликанопатии с умственной отсталостью или без нее (тип В) по фенотипу менее тяжелые, чем мышечная дистрофия-дистрогликанопатия типа А, но более тяжелые, чем тип C. Могут быть вызваны патогенными вариантами в  генах: POMT1, POMT2, POMGnT1, FKTN, FKRP, LARGE1, GMPPB. Выделяют несколько фенотипических подгрупп.

Врожденные мышечные дистрофии с умственной отсталостью (гены POMT1, POMT2, POMGnT1, LARGE1, GMPPB) характеризуются сочетанием мышечных проявлений с умственными нарушениями и легкими структурными изменениями головного мозга (могут быть не у всех больных). Заболевание проявляется с рождения или в раннем детстве. Характерны микроцефалия, близорукость, косоглазие, контрактуры суставов, мышечные проявления, задержка психомоторного развития, связанного с умственной отсталостью. У некоторых пациентов возможны аномалии сердца. При МРТ головного мозга могут выявляться расширения желудочков, гипоплазия мозолистого тела, умеренная гипоплазия мозжечка и атрофия коры головного мозга, аномалии белого вещества. Некоторые больные достигают только навыка сидения с поддержкой, в то время как другие учатся самостоятельно передвигаться, но в дальнейшем могут утратить эту способность. Уровень КФК повышен. Электронейромиографическое исследование выявляет первично-мышечный тип поражения.

Врожденные мышечные дистрофии-дистрогликанопатии без умственной отсталости (ген FKTN) описаны у двух детей, характеризуются мышечной дистрофией, гипотонией в раннем детстве. Уровень КФК повышен. У одного ребенка на МРТ были выявлены умеренные изменения белого вещества головного мозга, а у другого не было структурных нарушений.

Врожденные мышечные дистрофии-дистрогликанопатии c умственной отсталостью или без нее (ген FKRP) характеризуются ранним началом, гипотонией, слабостью лицевых мышц, мышечной дистрофией, задержкой моторного развития, мышечной псевдогипертрофией, трудностями при ходьбе, частыми падениями. Некоторые пациенты никогда не смогут ходить, другие теряют этот навык со временем. У некоторых больных возможны аномалии головного мозга на МРТ (аномалии белого вещества, атрофии и кисты мозжечка). Отставание в развитии наблюдается не у всех больных. Уровень КФК повышен.

Мышечные дистрофии-дистрогликанопатии (поясно-конечностные) (тип С) представляют самый мягкий вариант фенотипического спектра дистрогликанопатий, которые возникают в результате патогенных вариантов в одном из генов: POMT1, POMT2, POMGNT1, FKTN, FKRP, ISPD, POMGNT2, DAG1, POMK, GMPPB. Характеризуется вариабельным возрастом манифестации, мышечной слабостью, псевдогипертрофией мышц, трудностями при ходьбе, частыми падениями. У некоторых пациентов могут быть умственная отсталость и различные легкие мозговые аномалии. Поражение сердца наблюдается не у всех больных. При МРТ мышц – жировая инфильтрация. Уровень КФК повышен.

Врожденная мышечная дистрофия с синдромом ригидного позвоночника 1-го типа (синдром ригидного позвоночника) вызывается патогенными вариантами в гене SELENON. Манифестация заболевания происходит либо с рождения, либо в первое десятилетие жизни и проявляется проксимальной слабостью и гипотонией. Наиболее распространенный симптом – плохое удержание головы в первые месяцы жизни, хотя большинство пациентов продолжают приобретать двигательные навыки и часто сохраняют способность к самостоятельному передвижению во взрослом состоянии. Слабость мышц шеи и спины значительно усугубляется и в возрасте 3–12 лет может стать причиной практически полной неподвижности вследствие ретракции параспинальных мышц-разгибателей. Пациенты не могут опустить на грудь голову, фиксированную в состоянии переразгибания. Это сопровождается гиперлордозом поясничного отдела с латеральным сколиозом и нарушением физиологического положения тазовых костей. Одновременно с этим проявляется дыхательные нарушения, связанные с цилиндрической формой грудной клетки и гипотрофией дыхательных мышц, что приводит к слабости диафрагмы и проявляется центральной ночной гиповентиляцией. В отсутствие вспомогательной ночной вентиляции дневная гиперкапния может приводить к цефалгиям, когнитивным нарушениям, вторичной сердечной недостаточности и даже летальному исходу. В течение первого года жизни наблюдают диффузные амиотрофии, контрастирующие с практически сохраненной мышечной силой, особенно в дистальных отделах. Характерным признаком является относительная атрофия внутренних мышц бедра, умеренная гиперлаксия рук и запястий, слабость лицевых мышц и наличие типичного гнусавого («носового») оттенок голоса. Наличие контрактур, вовлечение ЦНС и кардиомипатия для данной формы врожденной мышечной дистрофии обычно не характерны. Уровень КФК нормальный или незначительно повышен. МРТ головного мозга – без патологии. Помимо синдрома ригидного позвоночника, патогенные варианты в гене SEPN1также могут приводить к аллельной фенотипической форме – врожденной мышечной миопатии с диспропорцией мышечных волокон.

Врожденная ламинопатия (врожденная мышечная дистрофия с патогенными вариантами гена LMNA) вызывается патогенными вариантами в гене LMNA. Клиническая картина представлена двумя формами в зависимости от выраженности симптомов. В случае тяжелой формы симптомы болезни наблюдают с рождения с минимальным набором спонтанных движений и крайне ограниченными постуральными и двигательными навыками. При более легкой форме заболевание манифестирует на первом или втором году жизни. Первоначально наблюдается формирование постуральных и двигательных навыков практически как у здорового ребенка данного возраста: появляется способность держать голову, сидеть, а в некоторых случаях – самостоятельная ходьба. На 1–2-м годах жизни у детей появляется выраженная слабость мышц шеи по типу «свисающей головы». Они не способны вертикально удерживать голову и ползать, но могут садиться и ходить. Течение заболевания – медленно прогрессирующее на протяжении первой декады жизни и проявляется нарастающей слабостью аксиальной мускулатуры с гиперлордозом поясничного отдела, проксимальной слабостью верхних конечностей и дистальной слабостью в ногах. Развивается ригидность позвоночника, ассоциированная с суставными ретракциями преимущественно в нижних конечностях, в частности ахилловых сухожилий. Во всех случаях наблюдают прогрессирующую рестриктивную дыхательную недостаточностью и уплощенную за счет гипотрофии мышц грудную клетку. Применение продолжительной вспомогательной дыхательной вентиляции обязательно с 2-летнего возраста при тяжелых неонатальных формах. Может развиваться дилатационная или аритмогенная кардиомиопатия с высоким риском развития желудочковых тахиаритмий. Часто наблюдается диффузное отсутствие подкожной жировой ткани (липоатрофия). Повышение КФК достаточно вариабельно, но, как правило, в пределах 3–4 норм. МРТ головного мозга как правило без патологии.

Врожденная мышечная дистрофия, связанная с дефицитом интегрина 7 вызывается патогенными вариантами в гене ITGA7. Эта форма ВМД была описана только у нескольких детей, имевших в младенчестве гипотонию, которые смогли самостоятельно передвигаться только в возрасте 2–3 лет. У одного пациента было описано отставание развития, у другого – контрактуры и дыхательная недостаточность. Еще одному больному понадобилась неинвазивная вентиляция легких в возрасте 8 лет, в возрасте 12 лет он перестал самостоятельно передвигаться. Уровень КФК при этой форме в норме или незначительно повышен.

Врожденная мышечная дистрофия с митохондриальными структурными нарушениями вызывается патогенными вариантами в гене CHKB и характеризуется ранним началом мышечной слабости, задержкой умственного развития (при этом результаты МРТ головного мозга нормальные), кардиомиопатией. Некоторые пациенты достигают навыка самостоятельного передвижения с задержкой, в то время как другие его не приобретают. Уровень КФК повышен.

Дистальная мышечная дистрофия (в т.ч. дистальная миопатия Веландера, миопатия Удда, окулофарингодистальная миопатия, миопатия Миоши, дистальная миопатия Лэнга, дистальная миопатия Нонака) – это группа генетических заболеваний, характеризующихся прогрессирующей мышечной слабостью и атрофией дистальных мышц, таких как мышцы кистей и стоп. Симптомы могут проявляться в разном возрасте, а течение заболевания медленно прогрессирующее, иногда сопровождающееся слабостью других групп мышц по мере развития.

Дистальная миопатия Веландера (дистальная мышечная дистрофия тип Веландер с поздним началом у взрослых) вызывается патогенными вариантами в гене TIA1. Это редкое заболевание с манифестацией в 40–60 лет, которое проявляется мышечной слабостью, начинающейся с разгибателей пальцев рук.  Первые жалобы связаны с затруднением выполнения мелких движений (счет монет, застегивание пуговиц). Позднее могут вовлекаться сгибатели пальцев рук и ног, а также сгибатели кистей и стоп. В течение длительного времени такая дистальная локализация поражений сохраняется. У некоторых больных процесс может распространяться на мышцы плечевого и тазового пояса, но степень их поражения значительно меньше. Глубокие рефлексы исчезают по мере атрофии мышц. Наблюдается псевдогипертрофия икроножных мышц. Болезнь медленно прогрессирует, больные долгое время сохраняют трудоспособность.

Дистальная миопатия Удда (тибиальная мышечная дистрофия Удда, финский тип) вызывается патогенными вариантами в гене TTN. Характерно начало заболевания в зрелом возрасте (после 35 лет). Отмечается избирательная слабость сначала передних большеберцовых мышц и позднее — длинных разгибателей пальцев ног (короткий разгибатель сохраняется). В течение очень длительного времени эта формула мышечной слабости сохраняется без генерализации. Однако на поздней стадии болезни возможно поражение четырехглавой мышцы бедра. Как правило, больные сохраняют способность к самостоятельному передвижению, однако описано несколько случаев с более тяжелым течением.

Мышечная дистрофия Маркесбери–Григгса с поздним началом вызывается патогенными вариантами в гене LDB3. Заболевание манифестирует в возрасте 43–51 год с поражения мышц переднего ложа голеней с последующим вовлечением мелких мышц кистей и разгибателей пальцев рук. Мышцы лица, шеи, бульбарные мышцы, туловища и сердца не страдают. Течение медленно прогрессирующее. Имеет сходные клинические проявления с миодистрофией Удда.

Миопатия Миоши (дистальная мышечная дистрофия Миоши) вызывается патогенными вариантами в гене DYSF или ANO5. Заболевание начинается в возрасте 15–25 лет с поражения икроножных и камбаловидных мышц. Появляется затруднение ходьбы («шаркающая» походка), бега, спуска по лестнице. Больной не может стоять на носках, но хорошо стоит на пятках, так как перонеальная группа мышц долго остается интактной. Характеризуется «восходящим» паттерном вовлечения мышечных групп в атрофический процесс: позднее вовлекаются четырехглавые мышцы бедер, большие ягодичные, мышцы плечевого пояса и плеч. Мышцы кистей и шеи могут сохраняться непораженными. У 50% больных наблюдается асимметрия мышечной слабости. Рефлексы на ногах постепенно исчезают.

Дистальная миопатия Нонака (дистальная мышечная дистрофия тип Нонака, GNE myopathy, hereditary inclusion body myopathy, quadriceps-sparing myopathy, distal myopathy with rimmed vacuoles, Nonaka myopathy, inclusion body myositis type 2) вызывается патогенными вариантами в гене GNE . Заболевание манифестирует в возрасте 20–30 лет с поражения передних большеберцовых мышц. Через 1–4 года появляется «вялое свисание» стоп. Процесс быстро распространяется на заднюю группу мышц бедер и подвздошно-поясничные мышцы. Четырехглавые мышцы бедер сохраняются неповрежденными. Пациентам становится трудно подниматься по лестнице. Отмечается симптом Говерса. В дальнейшем присоединяется слабость сгибателей шеи, плечевого пояса и кистей. Примерно через 10 лет от начала болезни больные утрачивают способность самостоятельно поворачиваться и вставать с кровати.

Окулофарингеальная миодистрофия может быть вызвана экспансией GCN-повторов в  гене PABPN1 (тип 1, не выявляется данной методикой) или патогенными вариантами в гене HNRNPA2B1 (тип 2, выявляется данной методикой). Основными симптомами являются птоз и дисфагия, которые обычно появляются в возрасте 40–60 лет у больных с 1-м типом и в подростковом или раннем взрослом возрасте  у больных со 2-м типом. Птоз имеет различную степень выраженности вплоть до полного.  Дисфагия проявляется в виде затруднения глотания от поперхивания вплоть до полной невозможности приема пищи. У больных с типом 2 описана прогрессирующая мышечная слабость, птоз, офтальмоплегия, дисфагия и дыхательная недостаточность различной степени. Аллельные варианты гена HNRNPA2B1 могут вызывать миопатию с включениями с ранним началом болезни Педжета и лобно-височной деменцией 2-го типа.

Дистрофия Эмери-Дрейфуса вызывается патогенными вариантами в одном из генов: EMD (тип 1), LMNA (тип 2 и 3), SYNE1 (тип 4), SYNE2 (тип 5), FHL1 (тип 6), TMEM43 (тип 7). Это редкое наследственное мышечное заболевание, характеризующееся слабостью и атрофией мышц, контрактурами суставов и патологией сердца, которая может привести к внезапной смерти. Манифестирует в позднем детстве — в типичных случаях после 10 лет; но описаны случаи развития болезни в 5–6 лет. Характерно раннее развитие контрактур мышц задней группы шеи, двуглавых мышц плеч или локтевых суставов, и икроножных мышц или ахилловых сухожилий еще до появления атрофии и слабости мышц; медленное прогрессирование слабости и атрофии с поражением мышц плеч и перонеальной группы или мышц плеч, мышц, фиксирующих лопатки и перонеальной группы с деформацией стоп (полая стопа). Двигательная активность, способность ходить сохраняются на протяжении долгого времени. При клиническом осмотре также могут быть выявлены: крыловидные лопатки, псевдогипертрофии мышц, нарушение осанки,  возможны падения при ходьбе, использование вспомогательных миопатических приемов вставания, утрата глубоких рефлексов в пораженных конечностях. Более чем у 50% пациентов развивается кардиомиопатия, наиболее часто дилатационная, но может развиваться и гипертрофическая кардиомиопатия, нарушения ритма и проводимости. Течение мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса медленно прогрессирующее, прогноз для жизни в основном определяется степенью вовлечения сердца в патологический процесс.

Дистрофия Эмери-Дрейфуса тип 1 (ген EMD). Симптомы поражения скелетных мышц обычно возникают до поражения сердца. Первые симптомы заболевания, такие как контрактура голеностопного и/или локтевого сустава, обычно проявляются в первом десятилетии жизни. Мышечная атрофия и слабость появляются во втором десятилетии жизни, затем медленно прогрессируют, но обычно не влияют на способность ходить. Патология сердца чаще всего включают нарушения атриовентрикулярной проводимости, синусовую брадикардию, пароксизмы фибрилляцией или трепетанием предсердий, синдром тахи-бради, может развиваться кардиомиопатия. Большинству пациентов требуется имплантация кардиостимулятора в качестве первичной профилактики внезапной сердечной смерти. Полный клинический спектр с симптомами поражения скелетных мышц и поражением сердца наблюдается только у мужчин. У женщин-носителей обычно не наблюдается мышечных признаков или симптомов, хотя примерно у 20% из них могут развиться патология сердца, иногда требующая имплантации кардиостимулятора.

Дистрофия Эмери-Дрейфуса тип 2 (ген LMNA).  Симптомы со стороны скелетных мышц при типе 2 менее типичны, чем при типе 1. У некоторых пациентов наблюдается более мягкий фенотип с более поздним началом и медленным прогрессированием мышечной слабости и контрактур суставов, в то время как у других наблюдается тяжелая генерализованная мышечная атрофия/слабость и контрактуры суставов, и у них есть высокий риск утратить способность самостоятельно ходить. Часто повреждаются параспинальные связки, что вместе с контрактурами задних шейных мышц может привести к постоянному запрокинутому положению головы. У некоторых пациентов наблюдаются проблемы с глотанием, вероятно, из-за ригидности шейного отдела позвоночника, однако нельзя исключать и автономную нейропатию. Слабость дыхательных мышц и деформация грудной клетки могут вызвать дыхательную недостаточность. Поражение сердца при типе 2 более вариабельно и более трудно предсказуемо, чем при типе 1. Нарушения проводимости и наджелудочковые аритмии характерны для обеих типов (1 и 2), однако типе 2 часто развивается дилатационная (иногда рестриктивная), являющаяся причиной быстропрогрессирующей сердечной недостаточности. Есть высокий риск развития злокачественных желудочковых тахиаритмий. В отличие от типа 1, кардиостимулятора как правило недостаточно для предотвращения внезапной сердечной смерти, поэтому рекомендуется имплантация кардиовертера-дефибриллятора по показаниям. В целом, при типе 2 течение более тяжелое и непредсказуемое, чем при типе 1.

Дистрофия Эмери-Дрейфуса тип 3 (ген LMNA)  - редкий тип заболевания. В первом описанном случае наблюдалось очень тяжелое мышечное заболевание, начавшееся в возрасте 14 месяцев и характеризовавшееся выраженными контрактурами, прогрессирующей мышечной слабостью и атрофией, потерей способности к передвижению, нормальным интеллектом и отсутствием патологии сердца. Однако у четырех членов семьи с тем же типом были зафиксированы наджелудочковые и/или желудочковые аритмии.

Дистрофия Эмери-Дрейфуса типы 4 и 5 (гены SYNE1 и SYNE2).  Клинические фенотипы, связанные с патогенными вариантами в генах SYNE1 и SYNE2, могут быть весьма разнообразны, начиная от почти бессимптомного повышения КФК до мышечной дистрофии с тяжелой дилатационной кардиомиопатией. В пределах этого спектра большинство пациентов с типом 4 характеризуются постепенно прогрессирующей мышечной слабостью и атрофией, контрактурами суставов и отсутствием значительного поражения сердца. Тип 5 классически проявляется мышечной слабостью (без заметных контрактур) и патологией сердца (нарушения ритма, дилатационная кардиомиопатия, сердечная недостаточность).

Дистрофия Эмери-Дрейфуса тип 6 (ген FHL1) проявляется мышечной слабостью и/или атрофией, в основном в лопаточно-плечевой и тазово-малоберцовой области, контрактурами суставов и ригидностью позвоночника. Наблюдается гипертрофия скелетных мышц; по-видимому, это истинная гипертрофия, а не псевдогипертрофия. Может быть парез голосовых связок с дисфонией, слабостью лицевых мышц, птозом, дисфагией и нарушением дыхания. Симптомы со стороны скелетных мышц обычно предшествуют поражению сердца, которое может проявляться наджелудочковыми и желудочковыми аритмиями, нарушениями проводимости и гипертрофической кардиомиопатией. У женщин-носительниц могут наблюдаться пороки сердца, как изолированные, так и в сочетании с лёгким поражением скелетных мышц. Патогенные варианты в гене FHL1 также связаны с другими миопатиями, включая reducing body myopathy, лопаточно-малоберцовую миопатию, Х-сцепленную миопатию с атрофией постуральных мышц (X‐linked myopathy with postural muscle atrophy).

Дистрофия Эмери-Дрейфуса тип 7 (ген TMEM43). Заболевание описано у двух японцев, у обоих оно проявилось во взрослом возрасте. Характеризуется слабостью и атрофией проксимальных мышц, а также поражением сердца (фибрилляцией предсердий и брадикардией, потребовавшей имплантации кардиостимулятора).

Миопатии и их генокопии

Врожденные миопатии представляют собой клинически и генетически гетерогенную группу мышечных заболеваний, вызванных структурными аномалиями скелетных мышц, с характерными специфическими патоморфологическими изменениями в скелетных мышцах, которые часто используются для диагностики определенной формы миопатии. В большинстве случаев болезнь начинается в раннем детстве или в первые два года после рождения с выраженной гипотонией мышц («вялый ребенок») и проксимальной мышечной слабостью. В клинической картине часто преобладает врожденная гипоплазия отдельных мышц над атрофией мышц. Врожденные миопатии зачастую с возрастом не прогрессируют, и глубокие рефлексы могут быть снижены или отсутствуют. У больных часто имеются скелетные деформации и аномалии, такие как сколиоз, полая стопа и врожденная дисплазия тазобедренных суставов. Может отмечаться слабость дыхательных мышц. Отсутствует корреляция между генотипом и фенотипом. Патогенные варианты в одном и том же гене могут вести к развитию различных клинических фенотипов. Миопатии классифицируются по гистологическим признакам. Наиболее часто встречающиеся формы врожденных миопатий: немалиновая миопатия, миопатия со стержнем, центроядерная миопатия, миопатия с диспропорцией мышечных волокон, миотония и парамиотония, миофирбриллярная миопатия, врожденный фиброз экстраокулярных мышц. Диагноз устанавливается на основании клинической картины, биопсии мышц и молекулярно-генетического исследования. Миопатии отличаются от мышечных дистрофий по возрасту манифестации заболевания, распределению пораженных мышц и отсутствию характерных для миодистрофий дистрофических изменений.

Немалиновая миопатия (кэп-миопатия, nemaline myopathy, nemaline rod myopathy, rod body disease, cap myopathy)  – одно из самых распространенных форм врожденных структурных миопатий, вызвана патогенными вариантами в одном из генов: ACTA1, ACTN2, CFL2, KBTBD13, KLHL40, KLHL41, LMOD3, MYO18B, MYPN, NEB, RYR3, TNNT1, TNNT3, TPM2, TPM3. Характерным признаком данной группы заболеваний является наличие «немалиновых телец», нитевидных включений в цитоплазме мышечных волокон. Главными клиническими признаками являются мышечная слабость, гипотония, задержка в приобретении двигательных навыков и отсутствие или выраженное снижение периостальных рефлексов. Пациент часто имеет вытянутое гипомимичное лицо с полуоткрытым ртом, аркообразным небом и ретрогнатией. При доминирующей слабости мимических мышц часто наблюдается значительная вовлеченность сгибателей шеи и проксимальных мышц конечностей. У некоторых пациентов затронуты также дистальные группы мышц. Как правило, наблюдается задержка моторного развития; интеллектуальное развитие не страдает. Возможны дыхательные нарушения, развивающиеся вторично при поражении диафрагмы и межреберных мышц. У маленьких детей часто отмечаются трудности при жевании и глотании, избыточное слюноотделение и дизартрия. Типичным является сохранность экстраокулярных мышц. Поражение миокарда встречается редко. В зависимости от дебюта и тяжести мышечных и дыхательных расстройств выделяют несколько форм немалиновой миопатии: 1) врожденная неонатальная, тяжелая форма, часто ассоциированная с артрогрипозом; 2) врожденная промежуточная форма; 3) врожденная типичная форма и 4) умеренная форма, развивающаяся в детском возрасте. Клиническая форма зависит от гена и типа наследования. Тяжелая неонатальная форма заболевания может вызвать слабость дыхательных мышц и дыхательную недостаточность. Умеренное заболевание вызывает прогрессирующую слабость в мышцах лица, шеи, туловища и ног, но продолжительность жизни может быть почти нормальной. Легкие формы заболевания являются непрогрессирующими, и продолжительность жизни при этом является нормальной. Врожденная типичная форма – самый частый фенотип (до 50 % случаев). Заболевание, сопрождаемое гипотонией, вытянутым лицом, мышечной слабостью и затруднениями при кормлении, проявляется в неонатальном периоде или в первый год жизни. Для пациентов характерны спонтанные антигравитационные движения. Дыхательные расстройства выражены в большей или меньшей степени. В неосложненных случаях выявляется субклиническая ночная гиповентиляция или частые инфекционные заболевания дыхательных путей. Мышечные проявления остаются стабильными или прогрессируют крайне медленно, имеют проксимальное распределение, но у некоторых пациентов также затронуты дистальные отделы. Иногда заболевание манифестирует с ранней проксимальной и дистальной слабости. Часто развивается сколиоз. Врожденная промежуточная форма  наблюдается примерно в 20 % случаев. Характерно раннее формирование околосуставных ретракций. При рождении у детей наблюдаются антигравитационные движения и спонтанное дыхание. Пациентов включают в данную подгруппу, если мышечная слабость препятствует обретению двигательных навыков или требует использования инвалидного кресла и вспомогательного дыхания в начале 2-го десятилетия жизни. Врожденная неонатальная тяжелая форма составляющая приблизительно 1/6 описанных случаев. При рождении у новорожденных наблюдают мышечную слабость и выраженную гипотонию, снижение спонтанных движений, затруднения при сосании и глотании, гастроэзофагальный рефлюкс и тяжелую дыхательную недостаточность, требующую постоянного использования дыхательной поддержки. Описаны гидрамнион, снижение активности плода и даже фетальная акинезия и множественные контрактуры. Нередко встречается врожденный артрогрипоз. Дыхательная недостаточность или аспирационная пневмония часто приводят к раннему летальному исходу. Умеренная форма, манифестирующая в детском возрасте, составляет около 12 % случаев и представлена относительно ненарушенным двигательным развитием в раннем детстве. В конце 1-го или начале 2-го десятилетия жизни у пациентов развивается и начинает медленно прогрессировать дистальная и проксимальная мышечная слабость. Мимическая мускулатура, сердце и дыхательные мышцы не затронуты.

Миопатии со стержнем (миопатия центрального стержня, миопатия с множественными маленькими стержнями и др.) имеют характерную патоморфологическую картину и могут быть вызвана патогенными вариантами в одном из генов: MEGF10, RYR1, SELENON. Обычно дебютирует в младенческом возрасте (симптомокомплекс «вялого ребенка») или раннем детском возрасте. В клинической картине доминируют мышечная гипотония, задержка формирования двигательных навыков. Самостоятельная ходьба начинается с задержкой на 4–6 мес. и характеризуется неуверенностью и частыми падениями, «утиной» походкой. В 30 % случаев заболевание может проявляться в антенатальном периоде снижением двигательной активности плода. Ребенок может рождаться с выраженным бульбарным синдромом. Иногда заболевание может дебютировать и у взрослых. Для многостержневой миопатии характерна слабость лицевой мускулатуры, что проявляется нарушением сосания; реже отмечается наружная офтальмоплегия. В конечностях мышечная слабость обычно преобладает в проксимальных отделах. Слабость мышц спины и грудной клетки способствует развитию костных деформаций в виде сколиоза позвоночника, воронкообразной или килевидной грудной клетки. У пациентов может развиваться умеренная атрофия мышц, наличие псевдогипертрофий и сухожильных ретракций не характерно. Сухожильные рефлексы сохраняются, хотя обычно в той или иной степени снижены. Течение заболевания, как правило, относительно доброкачественное, отмечено даже улучшение в виде нарастания мышечной силы в юношеском возрасте.

RYR1-ассоциированная миопатия (врожденная миопатия 1-го типа). Морфофункциональной особенностью строения мышечной ткани при является наличие достаточно массивных стержней в мышечном волокне (multicores). Пациенты с аутосомно-доминантным типом наследования (CMYO1A) подвержены риску злокачественной гипертермии. Пациенты с аутосомно-рецессивным типом наследования (CMYO1B) также имеют наружную офтальмоплегию. Последний вариант характеризующееся тяжелой гипотонией и генерализованной мышечной слабостью, которая проявляется вскоре после рождения или в раннем детстве, также характерна бульбарная недостаточность.

SELENON- ассоциированная миопатия. При данной миопатии характерной патоморфологической особенностью мышечной ткани является наличие большого количества мелких стержней (minicores). Аллельные варианты SELENON могут вызывать врожденную мышечную дистрофию с ригидным позвоночником (RSMD).

MEGF10- ассоциированная миопатия (врожденная миопатия 10-го типа) имеет два клинических варианта, различающихся по степени тяжести. CMYO10A – тяжелое аутосомно-рецессивное заболевание скелетных мышц, характеризующееся генерализованной гипотонией, дыхательной недостаточностью и нарушением питания, проявляющимся с рождения. Может наблюдаться снижение двигательной активности плода. К другим признакам относятся высокое нёбо, контрактуры дистальных суставов, деформации стоп, сколиоз, арефлексия и дисфагия. У многих пациентов наблюдается эвентрация диафрагмы. Больные становятся зависимыми от искусственной вентиляции лёгких в первые месяцы или годы жизни и никогда не начинают ходить; многие умирают в детстве. CMYO10B  – аутосомно-рецессивное заболевание с более мягким течением, характеризующееся миопатией, начинающейся в младенчестве или детстве, арефлексией, дисфагией и респираторными нарушениями, обычно требующими ночной вентиляции легких. Среди других частых признаков – слабость мышц лица и шеи, трудности с кормлением, контрактуры, сколиоз, высокое нёбо, гипорефлексия и трудности с ходьбой. Заболевание медленно прогрессирует, и у большинства пациентов течение хроническое.

Центроядерная миопатия (миотубулярная/центронуклеарная миопатии, myotubular/centronuclear myopathy) имеют характерную патоморфологическую картину (центральное расположение ядра в миоцитах) и может быть вызвана патогенными вариантами в одном из генов: BIN1, CCDC78, DNM2, MAP3K20, MTM1, MYMK, RYR1, SPEG, TTN. Клинически представляют две формы, различающиеся по степени тяжести – центронуклеарную и миотубулярную (в соответствии с описанием проф. Казакова В.М.). Наиболее тяжело протекают неонатальные формы миотубулярной миопатии (МТМ), сцепленные с Х-хромосомой у детей. Центронуклеарная миопатия с аутосомно-рецессивным типом наследования дебютирует в разном возрасте (в первые месяцы после рождения, в раннем детстве или в юношеском возрасте). Общими клиническими признаками являются: наружная офтальмоплегия, птоз и слабость мимических мышц, слабость проксимальных мышц конечностей, поясов с распространением на дистальные отделы конечностей. Миотубулярная миопатия начинается внутриутробно или сразу после рождения. У большинства больных с первых дней выявляется тяжелая гипотония и мышечная слабость, повышенная подвижность суставов, арефлексия, затруднения при дыхании и приеме пищи. Часто наблюдается слабость наружных глазных мышц, птоз, двухсторонняя слабость мышц лица. Часть больных с синдромом Мебиуса относится к этой миопатии. Болезнь может приводить к летальному исходу в течение нескольких дней или недель, однако некоторые больные живут в течение месяцев и даже лет.

Миопатия с диспропорцией мышечных волокон  (congenital fiber-type disproportion myopathy, CFTD myopathy) - подгруппа врожденных миопатий, определяется избирательной гипотрофией/атрофией мышечных волокон I типа, при этом средний диаметр волокон I типа (медленных) как минимум на 35–40% меньше диаметра волокон II типа (быстрых). Другие структурные аномалии в биоптате мышечной ткани могут отсутствовать. Состояние может быть вызвана патогенными вариантами в одном из генов: ACTA1, FXR1, MYH7, MYL2, RYR1, SELENON, TPM3.  Заболевание дебютирует чаще всего сразу после рождения и характеризуется гипотонией и генерализованной мышечной слабостью, в особенности проксимальных мышечных групп, лицевых мышц и мышц, участвующих в глотании, из-за чего наблюдаются проблемы при вскармливании. Слабость дыхательной мускулатуры приводит к развитию дыхательной недостаточности. В 20% случаев встречается офтальмоплегия. Для этой формы врожденной миопатии характерны такие черепно-лицевые дисморфии, как вытянутое узкое лицо, птоз, высоко расположенное небо. Одной из основных особенностей заболевания является развитие различных патологий костно-суставной системы: врожденного подвывиха бедра, люмбарного лордоза, множественных контрактур крупных суставов и сколиоза. Отмечается задержка моторного развития.

Миотония, парамиотония и периодический паралич - группа наследственных заболеваний (недистрофических миотоний), для которых характерна задержка в расслаблении мышц следующая за сильным произвольным сокращением. Патогенные варианты в гене CLCN1 могут приводить к развитию врожденной миотонии, в гене SCN4A – врожденной парамиотонии, KCNE3 – периодического паралича (гиперкалиемического, гипокалиемического, тиреотоксического).

Врожденная миотония развивается в результате наличия патогенных вариантов в гене CLCN1 и включает две аллельные формы: болезнь Томсена с аутосомно-доминантным типом наследования и болезнь Беккера с аутосомно-рецессивным типом наследования. Болезнь Беккера протекает более тяжело. Главной особенностью врожденной миотонии является ригидность мышц и невозможность их расслабления после произвольного сокращения. В раннем детстве симптомы могут включать трудности с кормлением, такие как дисфагия, рефлюкс, рвотные позывы и удушье. Дети могут выглядеть неуклюжими и часто падать даже после того, как начнут ходить. Также может наблюдаться затруднение открывания глаз после длительного сокращения, например, зажмуривания, плача. Симптомы часто прогрессируют после начала заболевания, а затем достигают плато. Миотония обычно провоцируется движением после отдыха, например, первым шагом после отдыха, вставанием, к распространенным триггерам относятся воздействие холода и стресс. Мышечная скованность при врожденной миотонии часто уменьшается при физических нагрузках или повторяющихся движениях. Этот феномен называется «эффектом разминки» и быстро исчезает после прекращения активности. Болезнь Томсена характеризуется относительно легкой миотонией с ранним началом симптомов (с младенческого возраста), преимущественно поражающей верхние конечности и мимические мышцы. Прогрессирующая, стойкая слабость, часто описываемая при болезни Беккера, при болезни Томсена не наблюдается. Болезнь Беккера обычно проявляется тяжелой миотонией с более поздним началом, преимущественно в нижних конечностях, затем в верхних и лице. Пациенты также могут испытывать миалгии и мышечную слабость, которая в некоторых случаях может прогрессировать. Мышечная гипертрофия более выражена при болезни Беккера, особенно в крупных мышечных группах нижних конечностей.

Врожденная парамиотония (конгенитальная парамиотония, парамиотония конгенита холодовая миотония Эйленбурга, парадоксальная миотония) вызывается патогенными вариантами в гене SCN4A и характеризуется замедленным расслаблением мышц после сокращения, которое может смениться эпизодами временного паралича («холодовой паралич»). Заболевание дебютирует в младенческом возрасте. Провоцирующие факторы: переохлаждение, чрезмерные физические нагрузки, потребление пищевых продуктов, богатых калием. В процесс вовлекаются преимущественно мышцы лица (круговая мышца рта, круговые мышцы глаз, жевательная мускулатура, иногда − глазодвигательные мышцы), мышцы шеи, дистальные группы мышц конечностей (чаще рук). Как и при миотонии Томсена затруднено расслабление спазмированных мышц. Но, в отличие от истинной миотонии, наблюдается парадоксальная миотоническая реакция: с каждым повторным движением спазм нарастает. В большинстве случаев после мышечного спазма на переохлаждение, мышечную нагрузку развивается транзиторный парез (плегия) пораженных мышц, длящийся от нескольких минут до нескольких часов и дней. Тип течения заболевания – непрогрессирующий. Аллельные варианты заболевания с перекрывающимися клиническими фенотипами включают гиперкалиемический периодический паралич и калий-зависимую миотонию. Калий-зависимая миотония включает лёгкую вариабельную  миотонию, тяжёлую перманентную миотонию и миотонию, чувствительную к ацетазоламиду.

Периодический паралич (гиперкалиемический, гипокалиемический, тиреотоксический) может быть вызван патогенными вариантами в гене KCNE3. Аллельные варианты KCNE3 вызывают развитие синдром Бругада 6-го типа.

Миофирбриллярная миопатия (МФМ) – группа генетически разнородных заболеваний, объединенных сходными патогистологическими изменениями в мышечной ткани (дезинтеграцией саркомерного Z-диска и миофибрилл, сопровождающаяся аномальным накоплений белков Z-диска в цитоплазматических включениях). Симптомами этого состояния являются прогрессирующая слабость мышц, которая может захватывать как отдельную группу, так и большинство мышц тела, в сочетании с нарушениями сердечного ритма и дыхательной недостаточностью. В зависимости от формы заболевания выраженность того или иного проявления может сильно отличаться. Симптомы обычно проявляются в зрелом возрасте, однако есть несколько форм с манифестацией в детском возрасте. Заболевание может быть вызвано патогенными вариантами в одном из генов: ACTA1, BAG3, CRYAB, DES, DNAJB6, FHL1, FLNC, HSPB8, KY, LDB3, LMNA, MYL2, MYOT, PLEC, PYROXD1, SQSTM1, SVIL, TIA1, TTN, UNC45B. Описано 13 основных форм заболевания, также выделяют МФМ-подобные заболевания.

МФМ-1 – наиболее распространенная форма заболевания, обусловлена патогенными вариантами гена DES. Характеризуется дебютом в 20-30 лет и достаточно вариабельным поражением мышц (слабость возникает в плечелопаточных, поясно-конечностных, дистальных или проксимальных группах), нередко развивается дилатационная кардиомиопатия или аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка. 

МФМ-2 обусловлена патогенными вариантами в гене CRYAB. Взрослая форма (МФМ-2А) проявляется в 25-40 лет, и характеризуется прогрессирующей мышечной слабостью, как проксимальной, так и дистальной, и ассоциированной с дыхательной недостаточностью, кардиомиопатией и катарактой. Форма с дебютом у новорожденных (МФМ-2B) развивается в первые недели жизни после нормального неонатального периода. У детей наблюдается быстро прогрессирующая ригидность мышц туловища и конечностей, сопровождающаяся нарастающей дыхательной недостаточностью, что приводит к смерти в возрасте до 3 лет.

МФМ-3 обусловлена патогенными вариантами в гене MYOT. Характеризуется более поздним началом (в возрасте 45 лет и старше) и медленным прогрессированием симптомов, в основном поражаются мышцы конечностей. Другим проявлением этого типа заболевания является дизартрия, обусловленная слабостью мускулатуры артикуляционного аппарата. Примерно у половины больных отмечается кардиомиопатия.

МФМ-4  обусловлена патогенными вариантами в гене LDB3. Дебют во взрослом возрасте (около 40 лет). Характеризуется дистальной мышечной слабостью, преимущественно в нижних конечностях. Отмечаются трудности с походкой, затем заболевание медленно прогрессирует, вовлекая кисти рук и проксимальные мышцы нижних конечностей. У четверти пациентов может развиться кардиомиопатия. Отличительным признаком данного типа является развитие полиневропатии и гипорефлексии примерно в половине случаев.

МФМ-5 обусловлена патогенными вариантами в гене FLNC. Проявляется в возрасте 35-50 лет, в основном поражаются проксимальные группы мышц нижних конечностей, реже поражается мускулатура рук. Также нередки респираторные нарушения, обусловленные слабостью дыхательных мышц, и боли в спине, вызванные сдавлением спинномозговых корешков из-за гипотонии мышечного каркаса позвоночного столба. Поражение миокарда происходит крайне редко, почти у половины больных регистрируются различного рода нейропатии.

МФМ-6 обусловлена патогенными вариантами в гене BAG3.  Тяжелая форма заболевания, характеризующееся дебютом в первом десятилетии жизни с прогрессирующей генерализованной и проксимальной мышечной слабости, дыхательной недостаточности, кардиомиопатии и деформаций скелета, связанных с мышечной слабостью. У большинства пациентов также наблюдается моторная или сенсомоторная аксональная периферическая нейропатия. Заболевание может привести к тяжёлой инвалидизации ко второму десятилетию жизни, потере способности передвигаться, необходимости искусственной вентиляции лёгких и трансплантации сердца.

МФМ-7 обусловлена патогенными вариантами в гене KY. Характеризуется началом в детстве с медленно прогрессирующей мышечной слабостью, которая в первую очередь поражает нижние конечности, типичны контрактуры суставов.

МФМ-8 обусловлена патогенными вариантами в гене PYROXD1. Характеризуется медленно прогрессирующей проксимальной мышечной слабостью и атрофией, поражающей верхние и нижние конечности, что приводит к нарушению походки, падениям, трудностям при беге и подъеме по лестнице, а также слабости верхних конечностей и формированию «крыловидных лопаток». У некоторых пациентов развивается дистальная мышечная слабость и атрофии. Фенотип также может соответствовать клиническому диагнозу конечностно-поясной мышечной дистрофии. Возраст появления симптомов варьирует от младенчества до зрелого возраста. Поражение сердца встречается редко, но часто встречается нарушение дыхания со снижением форсированной жизненной емкости легких.

МФМ-9 с ранней дыхательной недостаточностью обусловлена патогенными вариантами в гене TTN. Характеризуется началом во взрослом возрасте (от 20 до 70 лет) с медленно прогрессирующей мышечной слабостью с поражением диафрагмы, вызывающей дыхательную недостаточность. Пациенты обращаются с жалобами на дистальную или проксимальную мышечную слабость, преимущественно в нижних конечностях, с отвисающей стопой или затрудненной ходьбой. Развитие дыхательной недостаточности требует  ночной вспомогательной вентиляции легких. Дополнительные более вариабельные признаки могут включать аксиальную слабость, слабость мышц шеи и, редко - поражение сердца.

МФМ-10 обусловлена патогенными вариантами в гене SVIL. Характерно появлений мышечных болей, судорог и утомляемости при физической нагрузке в первом или втором десятилетии жизни. У некоторых пациентов наблюдаются легкие контрактуры крупных суставов, проявляющиеся в раннем детстве. Для больных характерны толстая шея, выступающие надплечья с отведенными кпереди плечами и тенденцией к кифозу. Видимой мышечной слабости нет, но у некоторых больных наблюдается прогрессирующая мышечная ригидность, приводящая к ограничению подвижности. Может развиваться гипертрофия левого желудочка.

МФМ-11 обусловлена патогенными вариантами в гене UNC45B. Медленно прогрессирующая слабость проксимальных мышц развивается в первом десятилетии жизни. У некоторых пациентов заболевание проявляется при рождении гипотонией и трудностями при кормлении, в то время как у других – позднее в детстве. Хотя у большинства пациентов наблюдается задержка ходьбы в 2–3 года, все они сохраняют способность к передвижению до достижения зрелого возраста. Более вариабельные признаки могут включать снижение форсированной жизненной емкости легких, различные сердечные нарушения и гипертрофию икроножных мышц.

МФМ-12 (миофибриллярная миопатия новорожденных 12-го типа с кардиомиопатией) обусловлена патогенными вариантами в гене MYL2. Тяжёлое заболевание, поражающее как скелетные мышцы, так и сердце, проявляется в первые недели жизни. У детей при рождении наблюдается тремор или клонус, за которым следует быстро прогрессирующая генерализованная мышечная слабость, дилатационная кардиомиопатия и сердечная недостаточность, обычно приводящая к смерти к 6 месяцам.

МФМ-13 обусловлена патогенными вариантами в гене HSPB8. Характеризуется прогрессирующей мышечной слабостью и атрофией, обычно начинающейся во взрослом возрасте, хотя у некоторых пациентов заболевание может проявляться в детстве. Преимущественно поражаются дистальные отделы нижних конечностей, что приводит к шаткой походке и затруднениям при ходьбе, хотя у некоторых пациентов поражаются проксимальные отделы мышц конечностей и пояса верхних и нижних конечностей. У некоторых пациентов наблюдаются признаки периферической моторной или сенсомоторной нейропатии. Биопсия мышц выявляет дезинтеграцию миофибрилл и вакуоли с ободком (патогномоничный признак).

Врожденный фиброз экстраокулярных мышц (congenital fibrosis of the extra-ocular muscles, СFEOM) может быть вызван патогенными вариантами в одном из генов: COL25A1, KIF21A, PHOX2A, TUBB3. Данное состояние представляет собой не прогрессирующее врожденное заболевание, которое приводит к ограничению подвижности глаз и тяжелой форме косоглазия. Ранее считалось, что заболевание является результатом первичного фиброза экстраокулярных мышц, однако сейчас установлено, что оно является следствием гипоплазии глазодвигательного (III пара) и иногда блокового и отводящего (IV и VI пары) черепных нервов, их ядер и иннервируемых ими мышц. Симптомы включают врожденную непрогрессирующую наружную офтальмоплегию (паралич глазных мышц), косоглазие и птоз (опущение верхнего века). Как следствие формируется вынужденное положение головы (подъем подбородка). Дефицит вертикальных движений глаз является отличительной чертой данного состояния. Горизонтальные нарушения движения глаз более вариабельны: от полной горизонтальной подвижности до почти полной офтальмоплегии. Пациенты компенсируют офтальмоплегию двигая головой, а не глазами, для отслеживания объектов. Бинокулярное зрение, как правило, отсутствует. Нарушения рефракции встречаются часто, но не являются характерным признаком. Может встречаться синдром Маркуса-Гунна (проявляется кратковременным поднятием птозированного верхнего века при определённых движениях челюсти). Выделяют несколько форм заболевания, имеющих фенотипические отличия. В большинстве случаев отсутствует четкая корреляция генотип-фенотип.

У некоторых пациентов с врожденным фиброзом экстраокулярных мышц 3 типа (CFEOM3) наблюдаются пороки развития центральной нервной системы, включая агенезию или гипоплазию мозолистого тела и передней комиссуры, пахигирию, полимикрогирию, шизэнцефалию, дисгенезию обонятельных луковиц и борозд, расширение желудочковой системы, недостаточность серпа большого мозга, дефицит белого вещества, кольпоцефалию, дисморфические базальные ганглии с гипоплазией внутренней капсулы или без неё, пороки развития таламуса и гиппокампа, гипоплазию червя мозжечка и/или полушарий, гипоплазию ствола мозга, гипоплазию лицевого нерва, отсутствие ножки мозга в среднем мозге, арахноидальные кисты, энцефалоцеле и/или гидранцефалию; при CFEOM3 с полимикрогирией может выявляться микроцефалия и умственная отсталость. У части пациентов с CFEOM3 неофтальмологические проявления включают в себя паралич лицевого нерва и лицевые дисморфии, паралич голосовых связок, синдром Каллмана (гипогонадотропный гипогонадизм с аносмией), прогрессирующую периферическую сенсомоторную аксональную полинейропатию, врожденные контрактуры суставов, аномалии походки, циклическую рвоту, эпилепсию и микроцефалию.

Другие врожденные миопатии могут быть вызваны патогенными вариантами в одном из генов: ACVR1, CLN3, CNTN1, COQ8A, HACD1, HRAS, JPH1, MB, MSTN, MYH2, MYL1, MYOD1, PAX7, SGCE, SPTBN4, STAC3, TOR1A, ZC4H2.

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия – редкое наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена ACVR1 и характеризуется прогрессирующей оссификацией скелетных мышц, фасций, сухожилий и связок. Пациенты с данным заболеванием при рождении не имеют отклонений, за исключением аномалий больших пальцев ног (большие пальцы короткие, искривленные и однофаланговые). Оссификация скелетных мышц происходит прогрессивно в течение жизни, приводя к инвалидизации к третьему десятилетию жизни.

Аутофагическая вакуолярная миопатия вызывается патогенными вариантами в гене CLN3. Является проявлением цероидного нейронального липофусциноза, тип 3.

Врожденная миопатия, тип 12 вызывается патогенными вариантами в гене CNTN1 и характеризуется тяжелой неонатальной гипотонией, приводящей к трудностям вскармливания и дыхательной недостаточности в первые месяцы жизни. Имеются внутриутробные признаки заболевания, проявляющиеся в виде снижения двигательной активности плода и многоводия. К дополнительным признакам могут относиться высокое сводчатое нёбо и контрактуры.

Патогенные варианты в гене COQ8A могут вызывать заболевания: 1) Первичный дефицит коэнзима Q10, тип 4. Характеризуется мозжечковой атаксией, начинающейся в детском возрасте, и непереносимостью физических нагрузок. У некоторых пациентов развиваются судороги и лёгкие психические нарушения. 2) Аутосомно-рецессивная спиноцеребеллярная атаксия, 9 с дефицитом убихинона.

Врожденная миопатия, тип 11 вызывается патогенными вариантами в гене HACD1 и характеризуется выраженной мышечной гипотонией, проявляющейся при рождении, что приводит к ранним проблемам с кормлением, задержке моторного развития и трудностям при ходьбе. Течение заболевания непрогрессирующее: большинство пациентов могут самостоятельно ходить и, как правило, у них уменьшается мышечная слабость в течение детства и подросткового периода. Дыхательная и сердечная системы не поражаются; когнитивное развитие нормальное.

Врожденная миопатия с избытком мышечных веретен в настоящее время, согласно OMIM, включена в синдром Костелло (оба заболевания вызываются патогенными вариантами в гене HRAS). Синдром Костелло – это наследственный синдром с характерными лицевыми дисморфиями. Как и при других Ras-патиях, при синдроме Костелло высока частота сердечных аномалий, в особенности гипертрофической кардиомиопатии, аномалий строения клапанного аппарата, дефектов межжелудочковой и межпредсердной перегородок и аритмий. Несмотря на нормальную для гестационного возраста массу тела при рождении, физическое развитие чаще нарушено вследствие сложностей с кормлением в грудничковом возрасте и гастроинтестинальных проблем — нарушений моторики кишечника, частых запоров. Характерны такие кожные проявления, как мягкая тонкая кожа с повышенной складчатостью. Другим отличительным признаком синдрома Костелло является предрасположенность пациентов к папилломатозу кожи, который можно наблюдать в 72% случаев. К наиболее частым опухолевым заболеваниям относятся рабдомиосаркома (в том числе эмбриональная), нейробластома и карциномы переходного эпителия (чаще всего мочевого пузыря).

Врожденная миопатия, тип 25 вызывается патогенными вариантами гена JPH1 и характеризующееся выраженными лицевыми, глазными и бульбарными признаками.

Миопатия с саркоплазматическими тельцами (миоглобинопатия) вызывается патогенными вариантами в гене MB. Характеризуется мышечной слабостью, возникающей у взрослых, затрагивающей проксимальные и дистальные мышцы. У больных обычно наблюдается слабость проксимальных и аксиальных мышц, приводящая к нарушениям походки, хотя у некоторых пациентов также наблюдается слабость и атрофия мышц кистей рук. Заболевание медленно прогрессирует, и после длительного течения пациенты могут потерять способность передвигаться. У некоторых пациентов развиваются респираторные или сердечные симптомы, часто требующие ночной вспомогательной вентиляции легких. Другие признаки могут включать слабость мышц шеи и дисфагию; слабость лицевых мышц встречается редко.

Мышечная гипертрофия, генетически обусловленная, может быть вызвана патогенными вариантами гена MSTN. У одного описанного пациента наблюдалась гипертрофия мышц бедер и предплечий с рождения.

Врожденная миопатия, тип 6, с офтальмоплегией вызывается патогенными вариантами гена MYH2 и представляет собой мышечное заболевание, характеризующееся появлением симптомов в детском возрасте. Заболевание может быть либо медленно прогрессирующим, либо непрогрессирующим, и пациенты сохраняют способность к самостоятельному передвижению, хотя степень тяжести заболевания варьирует.

Врожденная миопатия, тип 14, вызвывается патогенными вариантами гена MYL1. Характеризуется развитием выраженной мышечной слабости, заметной при рождении, а иногда и внутриутробно. У младенцев затруднено самостоятельное дыхание, и они обычно нуждаются в искусственной вентиляции лёгких. К другим признакам относятся задержка моторного развития, гипо- или арефлексия, а также высокое сводчатое нёбо.

Врожденная миопатия, тип 17 вызывается патогенными вариантами в гене MYOD1. При рождении отмечается мышечная гипотония и дыхательная недостаточность. Другие признаки включают задержку роста, воронкообразную деформацию грудной клетки, дисморфию лица и аномалии почек у некоторых пациентов. Тяжесть заболевания сильно варьирует: у некоторых пациентов может наблюдаться задержка двигательного развития с лёгким снижением выносливости, в то время как у других наблюдается более тяжелая гипотония, связанная с дистальным артрогрипозом и гипоплазией лёгких, что приводит к ранней смерти.

Врожденная миопатия, тип 19 вызвана патогенными вариантами в гене PAX7. Типично начало заболевания в младенческом возрасте с мышечной слабости и атрофий, также характерны сколиоз, нарушения ходьбы и дисморфические черты лица

Миоклоническая дистония, тип 11 вызывается патогенными вариантами в гене SGCE и характеризующееся миоклоническими подергиваниями, затрагивающими преимущественно проксимальные мышцы. Дистония (обычно кривошея или писчий спазм) наблюдается у большинства пациентов, но иногда может быть единственным симптомом заболевания. Манифестация заболевания обычно приходится на первое или второе десятилетие жизни. У пациентов также могут наблюдаться психические отклонения.

Нарушение нервно-психического развития с гипотонией, невропатией и глухотой вызывается патогенными вариантами гена SPTBN4. У пациентов с данным заболеванием вскоре после рождения появляется мышечная гипотония, слабость лицевых мышц и арефлексия. Отмечается задержка моторного развития, трудности с кормлением, трудности с удержанием головы. Описаны миопатическое лицо, высокое нёбо, выраженная слабость дистальных мышц, генерализованная мышечная атрофия, сколиоз, контрактуры голеностопных суставов и выраженная задержка моторного и умственного развития с неспособностью стоять, сидеть, есть и говорить.

Врожденная миопатия, тип 13 (врожденная миопатия Бейли-Блоха, миопатия коренных американцев) вызывается патогенными вариантами в гене STAC3 и характеризуется врожденной мышечной гипотонией, артрогрипозом, расщелиной неба, птозом, миопатическим лицом, низкорослостью, кифосколиозом, деформацией стоп и склонностью к злокачественной гипертермии, вызванной анестезией. Также данный ген ассоциирован с риском развития злокачественной гипертермии.

Миопатия с ригидным позвоночником и контрактурами дистальных суставов вызывается патогенными вариантами гена TOR1A. Аллельные варианты данного гена могут вызывать врожденный миастенический синдром, торсионную дистонию 1-го типа с ранним началом, множественный врожденный артрогрипоз 5-го типа.

Синдром Викера-Вольфа (Wieacker-Wolff syndrome) вызывается патогенными вариантами в гене ZC4H2. Заболевание характеризуется развитием мышечной слабости внутриутробно (фетальной акинезии), что приводит к множественному врожденному артрогрипозу, который проявляется при рождении. Больные мальчики рождаются с тяжелыми контрактурами, задержкой двигательного развития, слабостью мышц лица и бульбарной мускулатуры, характерными дисморфическими чертами лица и аномалиями скелета, такими как вывих бедра, сколиоз и деформации стоп. К дополнительным признакам относятся общая задержка развития с недостаточной или отсутствующей речью и нарушениями интеллектуального развития, трудностями в кормлении и задержкой роста, гипотонией, гипогонадизмом и спастичностью. Женщины-носительницы могут иметь легкие проявления заболевания или не иметь их вовсе.

Метаболические миопатии

Метаболические миопатии - это группа редких генетических заболеваний, связанных с нарушениями внутриклеточного энергетического обмена, которые вызывают поражение мышц. Они включают широкий спектр заболеваний с гетерогенными проявлениями, варьирующимися от тяжелых системных, приводящих к смерти в младенческом возрасте, до заболеваний с поздним началом у взрослых и умеренно выраженными симптомами. Описано 3 основных вида метаболических миопатий: гликогеновые, липидные и митохондриальные.

Болезнь Помпе (гликогеноз II типа) – это наследственная лизосомальная болезнь накопления, которая связанна с дефицитом фермента кислой альфа-глюкозидазы, вызывается патогенными вариантами в гене GAA и подразделяется на две клинические формы: младенческую форму и форму с поздним началом. Младенческая болезнь Помпе характеризуется тяжелым прогрессирующим течением и быстрым развитием полиорганной патологии — мышечной гипотонии и слабости, сердечной недостаточности в результате гипертрофической кардиомиопатии, дыхательной недостаточности на фоне слабости диафрагмы и межреберных мышц, нарушений питания (трудности при вскармливании). Болезнь Помпе с поздним началом (БППН) характеризуется более мягкими клиническим течением, отсутствием полиорганной патологии (поражение сердца наблюдается крайне редко) и более поздними осложнениями со стороны дыхательной системы в результате слабости мышц диафрагмы и межреберной мускулатуры. При генетическом подтверждении диагноза болезни Помпе показано проведение пожизненной заместительной ферментативной терапии.

Болезнь Кори-Форбса (гликогеноз III типа) – это наследственное заболевание, которое вызывает патогенными вариантами в гене AGL и связанно с накоплением гликогена с аномальной структурой в сердце, печени и мышцах. Проявляется в период новорожденности или раннем детстве и характеризуется гепатомегалией, гипогликемией натощак, дислипидемией, гипостатурой. Симптомы имеют тенденцию к регрессу в пубертатном возраст, однако остаются плохая переносимость физической нагрузки, миалгии после нагрузки. У небольшого числа больных развивается миопатия, чаще дистальных мышц, которая зачастую выходит на первый план у взрослых.  Миопатия проявляется генерализованной гипотонией мышц с последующим формированием амиотрофического симптомокомплекса в скелетной мускулатуре, сопровождающимся быстрым угасанием сухожильных и периостальных рефлексов. Нарастание двигательных расстройств медленное. Обычно больные доживают до зрелого возраста. В разной степени поражаются сердце – может выявляться гипертрофия и кардиомегалия. Особенностью синдрома поражения мышц при данном заболевании является сочетание этих изменений с ограничением подвижности позвоночника, напоминающим по клиническим проявлениям анкилозирующий спондилоартроз (болезнь Бехтерева), однако, в отличие от него, рентгенологические признаки этого заболевания при гликогенозе III типа отсутствуют. Могут иметь место аномалии лицевого скелета (вдавленная переносица и широкий вздернутый кончик носа, слабовыраженные скаты носа, дугообразный рот с тонкой красной каймой, а также глубоко посаженные глаза).

Описаны различные клинические фенотипы гликогеноза III типа у взрослых (проф. Казаков В.М.):

1) Медленно прогрессирующая дистальная миопатия. Наблюдается атрофия и слабость мышц голеней и собственных мышц кистей, особенно тыльных межкостных.

2) Генерализованная миопатия с поздним вовлечением дыхательных мышц, миалгиями, с быстрым тяжелым поражением мышц тазового пояса и бедер, поражением печени и сопутствующей полиневропатией.

3) Миопатия с начальным изолированным поражением дыхательных мышц.

4) Минимальная миопатия с преимущественным нарушением функции печени и с медленно прогрессирующей мышечной слабостью. Прогноз зависит от степени поражения печени и сердца.

Болезнь Мак-Ардля (гликогеноз V типа) – это наследственная метаболическая миопатия, вызвана патогенными вариантами в гене PYGM и связанная с невозможностью расщепления гликогена в мышцах. Заболевание начинается в детстве или у молодых взрослых. Отмечаются жалобы на быструю утомляемость и плохую переносимость интенсивной физической нагрузки, боли в мышцах, крампи и появление темного цвета мочи (миоглобинурии) после интенсивной нагрузки; мышечную слабость после нагрузки, уплотнение и увеличение размера мышц. Эти явления в покое проходят. На холоде все симптомы усиливаются. Как правило, возникают вегетативные нарушения: тахикардия, общей гипергидроз. Сила, трофика и функция всех мышц в пределах нормы. Глубокие рефлексы снижены. Характерная особенность болезни – невозможность разогнуть пальцы после 4–5 сильных сжатий пальцев в кулак. После примерно 15 сильных сжатий возникает полная болезненная сгибательная контрактура пальцев. Через 20–30 мин становится возможным разгибание пальцев. Некоторые пациенты имеют очень легкие симптомы, представленные «усталостью» мышц или плохой выносливостью, без крампи и миоглобинурии; у других больных выявляется только прогрессирующая мышечная слабость. Как правило, у таких пациентов миопатия начинается в очень позднем возрасте.

Болезнь Данона относится к наследственным лизосомным болезням накопления и вызывается патогенными вариантами в гене LAMP2, наследуется сцеплено с X-хромосомой. Для мужчин характерна мультисистемность поражения, наиболее часто представленная триадой симптомов: скелетная миопатия, гипертрофическая кардиомиопатия и когнитивная дисфункция. Кроме того, в патологический процесс могут вовлекаться глаза, печень, легкие и другие органы. Женщины чаще имеют изолированное поражение сердца в виде фенотипов гипертрофической кардиомиопатии (70 %) и дилатационной кардиомиопатии (30 %). Гипертрофическая кардиомиопатия при болезни Данона отличается злокачественным течением и неблагоприятным прогнозом. Быстрое прогрессирование болезни с развитием тяжелой сердечной недостаточности наблюдается даже при умеренной степени гипертрофии миокарда. Обнаружение у пациентов признаков фиброза миокарда является прогностически неблагоприятным фактором высокого риска аритмогенеза и внезапной сердечной смерти. Таких пациентов необходимо рассматривать в качестве потенциальных кандидатов для имплантации кардиовертер-дефибриллятора с целью первичной профилактики внезапной сердечной смерти. Прогноз заболевания главным образом определяется течением кардиомиопатии и развитием аритмий. Для болезни Данона характерно поражение скелетной мускулатуры (встречается у 80% мужчин и 5% женщин), чаще вовлечены проксимальные отделы мышц верхних и нижних конечностей, шеи. У пациентов наблюдается диффузная мышечная гипотония и снижение мышечной силы. Заболевание имеет тяжелое, прогрессирующее течение и нередко приводит к раннему летальному исходу.

Болезнь Таруи (гликогеноз VII типа) – это наследственное метаболическое заболевание, вызванное дефицитом фермента фосфофруктокиназы в мышцах, которое вызывается патогенными вариантами в гене PFKM. Имеет сходные клинические проявления с болезнью Мак-Ардля, но встречается реже. При данном заболевании отмечается плохая переносимость интенсивной физической нагрузки, которая сопровождается развитием миалгий, крампи, слабости мышц, исчезающими после отдыха, и эпизодической миоглобинурией. В отличие от болезни Мак-Ардля у больных имеется компенсированная гемолитическая анемия с гипербилирубинемией и ретикулоцитозом. Миалгии и крампи сопровождаются тошнотой, рвотой, обмороком и случаются эпилептические припадки, гиперкреатинкиназемия. Помимо классической клинической картины, могут наблюдаться следующие варианты: 1) начало у молодых взрослых, медленно прогрессирующая слабость мышц проксимальных отделов конечностей и поясов без крампи или миоглобинурии; 2) начало до 2 лет, гипотония (вялый ребенок) и быстро прогрессирующая фатальная миопатия с признаками поражения головного мозга; 3) гемолитическая форма без признаков поражения мышц.

Другие болезни накопления гликогена (гликогенозы) могут быть вызваны патогенными вариантами в одном из генов: ENO3, GBE1, GYG1, GYS1, LDHA, PGAM2, PGK1, PHKA1, PHKB, PRKAG2. Данная группа заболеваний включает гликогеноз XIII типа (ген ENO3), гликогеноз IV типа (ген GBE1), гликогеноз XV типа (ген GYG1); мышечный гликогеноз 0 типа (ген GYS1); гликогеноз X типа (ген PGAM2); гликогеноз IX типа (ген PGK1); гликогеноз IXd типа (ген PHKA1); гликогеноз IXb типа (ген PHKB); болезнь накопления гликогена в сердце, летальная врожденная форма (ген PRKAG2).

Гликогеноз XIII типа – это наследственное заболевание, вызванное патогенными вариантами в гене ENO3, которое характеризуется непереносимостью физических нагрузок, миалгиями, судорогами, повышением КФК. Описано развитие рабдомиолиза, миоглобинурии и почечной недостаточности после интенсивных физических нагрузок. Могут быть «крыловидные лопатки».

Гликогеноз IV типа – это наследственное заболевание, вызванное патогенными вариантами в гене GBE1. Клинические признаки заболевания крайне разнообразны. Выделяют следующие формы заболевания: классическая печеночная, непрогрессирующая печеночная, фатальная перинатальная нервно-мышечная, врожденная нервно-мышечная, детская нервно-мышечная, взрослая нервно-мышечная с изолированной миопатией. Ребенок, больной классической печеночной формой гликогеноза IV, при рождении ничем не отличается от здорового новорожденного. Однако болезнь быстро прогрессирует и приводит к развитию цирроза печени уже в раннем детстве, впоследствии быстро развивается печеночная недостаточность, которая приводит к смерти в возрасте 3–5 лет. Крайне редко печеночная форма прогрессирует медленно или не прогрессирует. У больных непрогрессирующей печеночной разновидностью может быть обнаружена гепатоспленомегалия и незначительное повышение содержания трансаминаз в сыворотке крови. Обычно у таких детей не отмечается нарушения роста и развития, со временем концентрации печеночных ферментов могут вернуться к нормальным значениям. При поражении нескольких систем принято говорить о сочетанной форме гликогеноза IV типа, признаки которой включают в себя периферическую миопатию с развитием кардиомиопатии или без нее, а также нейропатию и цирроз печени. Симптомы заболевания могут проявиться как в неонатальном периоде, так и у взрослых. Нейромышечные изменения подразделяют на 4 группы, в зависимости от времени их возникновения. У детей с перинатальной (фатальной) формой болезни, которая может послужить причиной водянки плода и водянки оболочек плодного пузыря, нередко развивается артрогрипоз конечностей вследствие акинезии. У больных с сочетанной формой выявляют гипотонию, гипорефлексию, кардиомиопатию, угнетение дыхания и поражение нервной системы на уровне нейронов. Поражение печени нетяжелое и не приводит к развитию цирроза и печеночной недостаточности. Летальный исход в неонатальном периоде неизбежен. Клиническими симптомами детской нейромышечной формы заболевания являются миопатия и кардиомиопатия, которые могут возникать в любом возрасте. В патологический процесс может быть вовлечена только мышечная ткань, при этом уровни КФК в норме. Взрослая форма данного заболевания представляет собой изолированную миопатию или полиглюкозановую болезнь (болезнь Лафоры). Симптомы заболевания могут напоминать таковые при мышечной дистрофии: прогрессирующее нарушение походки и слабость проксимальных отделов конечностей (больше в руках, чем в ногах). Поражаются верхний и нижний моторные нейроны. Заболевание может проявиться в виде пирамидного тетрапареза, периферической нейропатии, нейрогенного мочевого пузыря, экстрапирамидных симптомов, судорог и когнитивных нарушений, приводящих к развитию деменции.

Гликогеноз XV типа – это наследственное заболевание, вызванное патогенными вариантами в гене GYG1. Описан случай заболевания у 27-летнего мужчины с мышечной слабостью и аритмией. У пациента наблюдались головокружение и тахикардия после физической нагрузки, а также эпизод фибрилляция желудочков (была проведена кардиоверсия). Во время госпитализации у него сохранялась эпизодическая желудочковая тахикардия, и ему был имплантирован кардиовертер-дефибриллятор. В детстве у него всегда была небольшая слабость в плечах, и он бегал медленнее сверстников из-за одышки. У него не было сенсорных или когнитивных симптомов, и не было эпизодов миоглобинурии.

Мышечный гликогеноз 0 типа – это наследственное заболевание, вызванное патогенными вариантами в гене GYS1, которое развивается в детском возрасте и характеризуется непереносимостью физических нагрузок, аритмией, кардиомиопатией и внезапной смертью. Может также проявляться в виде более лёгкой миопатии взрослого возраста без кардиомиопатии.

Гликогеноз X типа – это наследственное заболевание, вызванное патогенными вариантами в гене PGAM2. При данном заболевании могу выявляться быстрая утомляемость, боли в мышцах, судороги и миоглобинурия после интенсивной физической нагрузки.

Дефицит фосфоглицераткиназ-1  (гликогеноз IX типа) – это наследственное заболевание, вызванное патогенными вариантами в гене PGK1. Заболевание может проявляться изолированной миопатией или только гемолитической анемией или сочетанием миопатии, гемолитической анемии и поражения головного мозга с задержкой умственного развития, судорожными припадками или инсультами и редко – сочетанием миопатии, энцефалопатии с паркинсонизмом. Описана развитая форма миопатии у мужчин молодого возраста, которые жаловались на плохую переносимость тяжелой физической нагрузки. У них во время физических упражнений появлялись миалгии, слабость мышц, крампи и миоглобинурия. Отмечается значительное повышение КФК, особенно во время приступа.

Гликогеноз IXd типа (ранее – тип VIII) – это наследственное заболевание, вызванное патогенными вариантами в гене PHKA1 и характеризующееся вариабельной мышечной слабостью, миалгиями и ригидность, вызванными физическими нагрузками. У большинства пациентов симптомы проявляются во взрослом возрасте, а у некоторых оно остаются бессимптомным даже в позднем взрослом возрасте. Фенотип обычно проявляется только при интенсивных физических нагрузках.

Гликогеноз IXb типа – это наследственное заболевание, вызванное патогенными вариантами в гене PHKB, которое характеризуется преимущественно легкими симптомами, включая гепатомегалию, гипогликемию только после длительного голодания и в некоторых случаях мышечную гипотонию. Может отмечаться низкорослость.

Болезнь накопления гликогена в сердце, летальная врожденная форма – это наследственное заболевание, вызванное патогенными вариантами в гене PRKAG2. При данном заболевании отмечается тяжёлый гликогеноз, ограниченный поражением сердца. Быстро прогрессирующая гипертрофическая кардиомиопатия и кардиомегалия приводят к развитию тяжелой сердечной недостаточности и летальному исходу в младенческом возрасте. Аллельные варианты гена PRKAG2 могут вызывать гипертрофическую кардиомиопатию 6-го типа и синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW).

Врождённые нарушения гликозилирования (CDG-синдромы) представляют собой генетически гетерогенную и клинически полиморфную группу болезней, обусловленных дефектами различных ферментов, синтеза и процессинга N-сцепленных гликанов или олигосахаридов в гликопротеины. Могут быть вызваны патогенными вариантами в генах DOLK, DPM1, DPM2, MPDU1, PGM1 и ряде других генов. Как правило, характеризуются тяжелыми нарушениями психомоторного и интеллектуального развития, роста, лицевым дисморфизмом. Нередко встречаются мышечная гипотония, судороги, поражение печени с гепатомегалией. Мультиорганные и мультисистемные расстройства проявляются уже в первые месяцы жизни, и около 20 % пациентов не доживает до 5 лет.  Несколько подтипов CDG поддаются лечению с помощью маннозы и галактозы. 

Врожденное нарушение гликозилирования, тип Im – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена DOLK. При данном заболевании описаны мышечная гипотония, дилатационная кардиомиопатия, судороги, гиперкератоз и другие симптомы. 

Врожденное нарушение гликозилирования, тип Ie – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена DPM1. При данном заболевании отмечается тяжелое нарушение умственного и психомоторного развития. Может быть мышечная гипотния, судороги, микроцефалия, водянка плода, дыхательные нарушения, нарушение сосания. Дисморфические признаки включают тригоноцефалию, выступающий лоб, толстый метопический шов, гипертелоризм, высокую переносицу, гладкий желобок между верхней губой и носом, микрогнатию, готическое небо, неправильный прикус, гемангиомы и камптодактилию.

Врожденное нарушение гликозилирования, тип Iu – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена DPM2. У новорожденных наблюдались выраженная гипотония, судороги, миопатическое лицо и дисморфические черты (включая тригоноцефалию, гипотелоризм, маленький нос, высокое сводчатое нёбо и микрогнатию), косоглазие, тяжёлые врождённые контрактуры суставов и сколиоз, микроцефалия, выраженная задержка психомоторного развития; отсутствовали зрительное слежение, контроль головы и речь. Описан случай 23-летнего мужчины с гипотонией мышц туловища, гипертонусом нижних конечностей, двустворчатым аортальным клапаном, аортальным стенозом, дисморфическими чертами лица, нарушением интеллектуального развития и генерализованной мышечной атрофией.

Врожденное нарушение гликозилирования, тип If – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена MPDU1. При данном заболевании могут наблюдаться тяжёлые судороги с рождения, трудности с кормлением, задержка роста, психомоторного развития и интеллекта, карликовость, ихтиозоподобное кожное заболевание.

Врожденное нарушение гликозилирования, тип It – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена PGM1 и характеризуется тяжелыми судорогами с рождения, трудностями с кормлением, отсутствием психомоторного развития и ихтиозом.

Недостаточность ацил-КоА-дегидрогеназы, в т.ч. множественная (MADD) относится к группе наследственных заболеваний нарушения митохондриального β-окисления жирных кислот. Заболевание может быть вызвано патогенными вариантами в генах ACADVL, ETFA, ETFB, ETFDH. Митохондриальное β-окисление жирных кислот является одним из важных биохимических процессов для выработки энергии в митохондриях. Это гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся нарушением метаболизма жирных кислот в митохондриях, что приводит к поражению центральной нервной системы, скелетной мускулатуры, сердечно-сосудистой системы, печени, развитию некетотической гипогликемии. Возраст манифестации заболевания и тяжесть клинических проявлений варьируют от тяжелых, неонатальных, до более легких, миопатических (взрослых), форм. Клинические симптомы развиваются или усиливаются на фоне катаболических состояний, например, при интеркуррентных инфекциях или голодании. К данной группе заболеваний относят дефицит ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с очень длинной углеродной цепью (ген ACADVL); множественный дефицит ацил-КоА дегидрогеназ (MADD) или глутаровая ацидурия тип II, который вызван патогенными вариантами в одном из генов: ETFA (тип IIA), ETFB (тип IIB), ETFDH (тип IIC). Описаны различные по степени тяжести клинические формы заболеваний.

Дефицит ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с очень длинной углеродной цепью – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена ACADVL. По срокам появления первых признаков выделяют три формы заболевания: неонатальную, детскую и позднюю. Наиболее распространенной формой заболевания является тяжелая младенческая форма (сердечная и полиорганная формы) с ранней манифестацией и высокой смертностью. При этих формах отмечается почти нулевая ферментативная активность, а клинически превалирует поражение сердца в виде гипертрофической или дилатационной кардиомиопатии, нарушения сердечного ритма с высокой летальностью на первом году жизни; а также мышечной слабостью и гипотонией на фоне гипераммониемии, некетотической/ гипокетотической гипогликемии и лактат-ацидозом. Острая неврологическая симптоматика представлена летаргией и комой. Синдром внезапной смерти младенца в неонатальный период или на первом году жизни характерен для данной формы. Более легкая детская форма заболевания с такой же ранней манифестацией протекает как синдром Рейе. Клиника в виде острых приступов, сопровождающихся рвотой, вялым сосанием/отказом от пищи, мышечной гипотонией, гипорефлексией/ арефлексией, тахипноэ, апноэ, летаргией, комой, развивается как реакция на голодание или вирусные инфекции, расстройства желудочно-кишечного тракта, приводящие к некетотической гипогликемии. На высоте приступа отмечается метаболический лактат-ацидоз, гиперурикемия, гепатомегалия, мышечная слабость. Приступ может привести к внезапной смерти. В ряде случаев гипогликемические приступы сопровождаются судорогами, диареей, миалгией, миоглобинурией, проксимальной миопатией. Энцефалопатия может наблюдаться даже в отсутствие генерализованных метаболических расстройств. После множественных приступов может развиться умственная отсталость. Несмотря на относительную легкость купирования приступов прогноз заболевания остается неопределенным, тогда как при неонатальной кардиомиопатической форме он неблагоприятен. Поздняя форма (около 15% случаев) манифестирует обычно на втором-третьем десятилетии жизни непереносимостью физических нагрузок, миалгией, миоглобинурией и подъёмом КФК в ответ на физическое переутомление и голод. Может развиться прогрессирующая проксимальная миопатия

Множественный дефицит ацил-КоА дегидрогеназ (MADD) или глутаровая ацидурия тип II – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в одном из генов: ETFA (тип IIA), ETFB (тип IIB), ETFDH (тип IIC). Выделяют несколько клинических форм: 1) тяжелую неонатальную форму с врождёнными аномалиями; 2) тяжелую неонатальную форму без врожденных аномалий; 3) мягкую форму или этилмалоновую/адипиновую ацидуpию. При тяжелой неонатальной форме с врожденными аномалиями, как правило, ребенок рождается недоношенным. У детей с первых дней жизни развивается дыхательные нарушения (тахипноэ, апноэ), мышечная гипотония, вялость, сонливость вплоть до летаргии, рвота, увеличение печени и селезенки, необычный запах мочи (запах «потных ног»), тяжелая анемия. Черты лица дизмоpфические, напоминающие таковые при синдроме Цельвегера: высокий лоб, гипеpтелоpизм, гипоплазия лица по средней линии, диспластичные низко посаженные ушные раковины. Характерны врожденные пороки развития: мышечные дефекты пеpедней бpюшной стенки, гипоспадия, искривление полового члена, "стопа-качалка". Смерть в неонатальный период (в первую неделю жизни) на фоне летаргии и комы. Неонатальная форма без врожденных аномалий, также, как и предыдущая, отличается ранней манифестацией̆, тяжелым течением и нередко ведет к гибели. Дети отстают в психомоторном и физическом развитии. Характерно развитие Рейе-подобного синдрома и кардиомиопатии. Течение заболевания приступообразное. В некоторых случаях болезнь при отсутствии явных клинических проявлений может явиться причиной внезапной детской смерти в раннем возрасте. Поздняя форма отличается более легким течением. Основными клиническими признаками являются: тошнота, рвота, увеличение печени, желтуха, мышечная слабость и гипотония. Умственное развитие не страдает. Приступы гипокетотической гипогликемии протекают нетяжело, обычно не сопровождаются метаболическим ацидозом и гипераммониемией.

Дефицит карнитина и нарушения β-окисления жирных кислот – это наследственное метаболическое заболевание, которое может быть вызваны патогенными вариантами в генах ACAD9, CPT2, SLC22A5, SLC25A20, TANGO2 и ряде других генов. Митохондриальное β-окисление жирных кислот является одним из важных биохимических процессов для выработки энергии в митохондриях. Наследственные нарушения митохондриального β-окисления жирных кислот (FAOD)– группа моногенных заболеваний, связанных с нарушением митохондриального β-окисления и транспорта карнитина и жирных кислот в митохондриях. Это гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся нарушением метаболизма жирных кислот в митохондриях, что приводит к поражению центральной нервной системы, скелетной мускулатуры, сердечно-сосудистой системы, печени, развитию некетотической гипогликемии. Возраст манифестации заболевания и тяжесть клинических проявлений варьируют от тяжелых, неонатальных, до более легких, миопатических (взрослых), форм. Клинические симптомы развиваются или усиливаются на фоне катаболических состояний, например, при интеркуррентных инфекциях или голодании. К данной группе заболеваний относят недостаточность I комплекса дыхательной цепи митохондрий, тип 20 (ген ACAD9); дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы 2 (ген CPT2); системный дефицит карнитина (ген SLC22A5); дефицит карнитин-ацилкарнитинтранслоказы (ген SLC25A20); рецидивирующие метаболические энцефаломиопатические кризы с рабдомиолизом, аритмиями сердца и нейродегенерацией (ген TANGO2). Описаны различные по степени тяжести клинические формы заболеваний.

Недостаточность I комплекса дыхательной цепи митохондрий, тип 20  (дефицит митохондриального комплекса I, дефицит ацетил-КоА- дегидрогеназы ACAD9) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене ACAD9. Заболевание дебютирует в младенческом возрасте и характеризуется острым метаболическим лактоацидозом, гипертрофической кардиомиопатией и мышечной слабостью, макроцефалией, синдром Лея (острое поражение ЦНС), слабоумием и мышечной слабостью. Пациенты, как правило, в течение всей жизни не способны к активной физической деятельности, часть больных погибает в младенческом возрасте.

Дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы 2 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена CPT2. Выделяют три клинические формы в зависимости от возраста манифестации: неонатальную, младенческую (инфантильную) и позднюю (мышечную). Течение заболевания острое или прогредиентное. У пациентов с неонатальной формой наблюдается дыхательные нарушения, кардиомиопатия, нарушение ритма и сердечной проводимости сердца, гепатомегалия, печеночная недостаточность, энцефалопатия.  Без лечения смерть от тяжелой сердечной аритмии и полиорганной недостаточности наступает в первые недели жизни. Встречаются дизморфии: скошенный лоб, микроцефалия, высокое небо, аномальная форма ушных раковин, длинные конусовидные пальцы, контрактуры, гипоплазия ногтей. Частым симптомом заболевания является увеличение размеров почек и их поликистоз. Младенческая форма заболевания чаще всего манифестирует в возрасте от 6 месяцев до двух лет в виде возникновения некетотической гипогликемии, увеличения печени, повышения уровня креатининфосфокиназы и мочевины в крови особенно после длительного голодного промежутка. Также может развиваться метаболическая энцефалопатия с развитием эпилептических приступов, респираторного дистресс синдрома и метаболическго ацидоза. Иногда наблюдается кардиомиопатия и аритмия. Поздняя мышечная форма встречается чаще и характеризуется интермиттирующим течением и возрастом начала заболевания на 2-3 десятилетии жизни. Заболевание манифестирует приступами мышечных болей, мышечной слабости, пароксизмальной миоглобинурией, как реакция на физическую нагрузку (непереносимость физических нагрузок). В редких случаях эти приступы наступают как реакция на голодание, интеркуррентные инфекции, стрессы, охлаждение. Почечная недостаточность вследствие миоглобинурии развивается у 25% пациентов.

Системный дефицит карнитина – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена SLC22A5. Возраст манифестации заболевания от 1 месяца до 7 лет (в среднем 2 года). У детей раннего возраста основное проявление системного дефицита карнитина— гипокетотическая гипогликемическая энцефалопатия (вялость, сонливость, повторная рвота), имеющая приступообразное течение. Отмечается увеличение размеров печени. Нередко у таких пациентов развивается синдром Рейе с гипераммониемией и повышением уровня трансаминаз. Также наблюдаются повышение уровней мочевой кислоты и КФК.  Как правило, дети умеренно отстают в психомоторном развитии. Позже (как правило, в возрасте 2-3 лет) присоединяется прогрессирующая гипертрофическая или дилатационная кардиомиопатия в сочетании с нарушениями сердечного ритма, которые в отсутствие лечения неизбежно ведут к смерти от сердечной недостаточности или синдрому внезапной смерти. Дети часто болеют интеркуррентными заболеваниями. Необычной манифестацией заболевания в младенческом возрасте является клиническая картина периферической полиневропатии с отсутствием сухожильных рефлексов и грубой задержкой психомоторного развития. У пациентов более старшего возраста доминируют признаки скелетной миопатии и поражения миокарда. Нередко наблюдаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: боли в животе, диарея. В некоторых случаях наблюдалась периферическая невропатия верхних и нижних конечностей. Взрослые при данном заболевании могут не иметь симптомов или отмечаются легкие симптомы в виде снижения выносливости, легкой утомляемости и плохой переносимости длительных голодных промежутков.

Дефицит карнитин-ацилкарнитинтранслоказы – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена SLC25A20. Возраст начала заболевания – первые недели или первый год жизни. Заболевание манифестирует острой сердечно-легочной недостаточностью или желудочковыми аритмиями, мышечной слабостью и гипотонией. Наблюдается гипокетотическая гипогликемия, гипераммониемия.  Синдром внезапной смерти младенца наблюдается в возрасте от 4-х дней до 24 месяцев. Наиболее частыми начальными симптомами являются: гепатомегалия (34%), аритмия и / или брадикардия (32%) и дыхательная недостаточность (30%). Сердечная симптоматика включает гипертрофическую или дилатационную кардиомиопатию в сочетании с разнообразными нарушениями сердечного ритма. Печеночная недостаточность или умеренная гепатомегалия с метаболическим ацидозом и гипокетотической гипогликемией характерны для данного заболевания. Острая неврологическая симптоматика представлена нарушениями сознания (летаргией и комой). Заболевание может манифестировать с мышечной слабости и задержки психомоторного развития. Также может наблюдаться повышение уровня КФК. При поздней манифестации отмечается меньшая тяжесть клинических проявлений.

Рецидивирующие метаболические энцефаломиопатические кризы с рабдомиолизом, аритмиями сердца и нейродегенерацией – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена TANGO2. Заболевание характеризуется рецидивирующими метаболическими кризами, поражением скелетных мышц с развитием рабдомиолиза, поражением сердца (аритмии) и нервной системы. Первые признаки появляются в младенчестве и детском возрасте. Со стороны нервной системы: атаксия (нарушение произвольных движений), неуклюжая и шатающаяся походка, дизартрия (нарушение речи), умственная отсталость, задержка развития. Из-за повышенного тонуса мышц ног развивается спазм, напряжение мышц даже в покое, ребенок ходит на цыпочках. Из-за гипотиреоза возникает повышенная утомляемость, сухость кожных покровов, склонность к запорам, набор веса, осиплость голоса. Часто возникают косоглазие и потеря слуха. Из-за мышечной слабости больному трудно держать голову ровно, открывать глаза, глотать пищу и опорожнять кишечник. У некоторых пациентов вышеописанные симптомы могут отсутствовать, а заболевание манифестирует в виде острого метаболического криза, в период которого у пациентов обостряется мышечная слабость, слюнотечение, затруднение глотания с опасностью аспирации, дезориентация вплоть до коматозного состояния. Может развиться рабдомиолиз с миоглобинурией и почечной недостаточностью. Также во время острого метаболического криза могут развиваться нарушения ритма сердца вплоть до фатальных. Судороги, от локальных до генерализованных, могут развиваться в любой период болезни (как во время острого метаболического криза, так и вне его).

Миопатии, связанные с нарушением метаболизма липидов  - это группа наследственных заболеваний, которые могут быть вызваны патогенными вариантами в генах ABHD5, CAVIN1, LPIN1, PNPLA2, PNPLA8. Данная группа заболеваний связана с нарушением внутриклеточного липидного обмена (нарушение накопления, мобилизации или использования триглицеридов, запасенных внутри мышечных клеток). Клиническая картина вариабельна, может включать миопатию и рабдомиолиз. К данной группе заболеваний относят болезнь накопления триглицеридов с ихтиозом (синдром Чанарина-Дорфмана, ген ABHD5); врожденную генерализованную липодистрофию, тип 4 (ген CAVIN1), острую рецидивирующую миоглобинурию (ген LPIN1), болезнь накопления нейтральных липидов с миопатией без ихтиоза (ген PNPLA2); митохондриальную миопатию с лактатацидозом (ген PNPLA8).

Болезнь накопления триглицеридов с ихтиозом (синдром Чанарина-Дорфмана) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена ABHD5. У больных происходит мультисистемное накопление триглицеридов в различных органах и тканях, включая кожу, печень, кишечник, мышцы, глаза. Дети с рождения имеют сухую шелушащуюся кожу (ихтиоз), эритему. Заболевание является формой небуллезной врожденной ихтиозиформной эритродермии. Также клиническая картина может включать миопатию, катаракту, нейросенсорную глухоту, атаксию, нистагм, жировую дистрофию печени, кардиомиопатию, задержку умственного развития. У ряда пациентов могут быть сохраненные умственные способности и функция печени. Для заболевания может быть характерно медленное развитие ребенка, низкий рост. Симптомы отличаются у разных людей: у одних может присутствовать только ихтиоз, у других вовлекаются и другие органы и системы.

Врожденная генерализованная липодистрофия, тип 4 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена CAVIN1. Данное заболевание сочетает в себе фенотип классической липодистрофии Берардинелли-Сейпа с мышечной дистрофией и нарушениями сердечной проводимости. Клинические признаки включают недостаток подкожного жира, мышечную слабость, миалгии, ригидность мышц, гепатоспленомегалию, инсулинорезистентность, множественные нарушения сердечной ритма и проводимости, включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, брадикардию и синдром удлиненного интервала QT. Помимо поражения скелетных мышц, проявлявшегося непереносимостью физических нагрузок, также наблюдалось поражение гладких мышц, включая гипертрофический пилоростеноз и нарушение моторики пищевода. Также наблюдались ригидность позвоночника, гиперлордоз, остеопения, задержка костного возраста и рецидивирующие бактериальные инфекции.

Острая рецидивирующая миоглобинурия – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена LPIN1 и характеризуется рецидивирующими приступами рабдомиолиза, сопровождающимися мышечной болью и слабостью, после чего наблюдается выделение миоглобина с мочой. Может развиваться почечная недостаточность. Заболевание обычно дебютирует в возрасте до 5 лет. В отличие от рабдомиолиза, вызванного физической нагрузкой, приступы при рецидивирующей миоглобинурии не связаны с физической нагрузкой, а провоцируются интеркуррентными заболеваниями, обычно инфекциями верхних дыхательных путей.

Болезнь накопления нейтральных липидов с миопатией без ихтиоза – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена PNPLA2 и характеризующееся началом во взрослом возрасте с медленно прогрессирующей проксимальной мышечной слабости, поражающей верхние и нижние конечности и ассоциированной с повышением уровня сывороточной креатинкиназы; также может наблюдаться дистальная мышечная слабость. Примерно у половины пациентов на поздних стадиях заболевания развивается кардиомиопатия. К другим вариабельным признакам относятся сахарный диабет, стеатоз печени, гипертриглицеридемия и, возможно, нейросенсорная тугоухость. Наблюдается миопатия, но без ихтиоза.

Митохондриальная миопатия с лактатацидозом – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена PNPLA8. Клиническая картина заболевания вариабельна и может быть представлена спектром проявлений от дегенеративной эпилептической/дискинетической энцефалопатии до нейродегенеративных заболеваний, начинающихся в детском возрасте.

Миопатии, связанные с нарушением энергетического метаболизма (в т.ч. дефицит миоаденилатдеаминазы) могут быть вызваны патогенными вариантами в одном из генов: AMPD1, FLAD1, LDHB, MIPEP. Клиническая картина гетерогенна. Могут проявляться мышечной слабостью, мышечными болями, рабдомиолизом. К данной группе заболеваний относят миопатию, вызванную дефицитом миоаденилат-дезаминазы (ген AMPD1); миопатию, связанную с накоплением липидов вследствие недостаточности флавинадениндинуклеотидсинтетазы (ген FLAD1); комбинированный дефицит окислительного фосфорилирования, тип 31 (ген MIPEP).

Миопатия, вызванная дефицитом миоаденилат-дезаминазы – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена AMPD1. Заболевание может проявляться мышечной болью, вызванной физической нагрузкой, иногда сочетающейся с рабдомиолизом и/или повышением уровня сывороточной креатинкиназы, или даже неонатальной мышечной гипотонией.

Миопатия, связанная с накоплением липидов вследствие недостаточности флавинадениндинуклеотидсинтетазы – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена FLAD1. Заболевание характеризуется чрезвычайно неоднородными клиническими проявлениями: у некоторых пациентов наблюдается тяжелое течение болезни с дебютом в младенчестве с сердечной и дыхательной недостаточностью, тогда как у других пациентов наблюдается более легкое течение с началом во взрослом возрасте, связанное с мышечной слабостью. У пациентов с тяжелой формой заболевания наблюдается выраженная мышечная гипотония, затрудненное глотание и кормление и дыхательная недостаточность. Более взрослые пациенты предъявляют жалобы на плохую переносимость физической нагрузки, повышенную утомляемость, боли в мышцах конечностей и туловища во время и после физической нагрузки, мышечную слабость.

Комбинированный дефицит окислительного фосфорилирования, тип 31 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена MIPEP и характеризуется некомпактностью миокарда левого желудочка, задержкой развития и выраженной мышечной гипотонией. Другие проявления включают судороги, катаракту и двигательные нарушения. Заболевание проявляется вскоре после рождения или в раннем младенчестве, пациенты могут умереть в раннем детстве.

Другие метаболические миопатии могут быть вызваны патогенными вариантами в генах ADSS1, GLA, LDHA, MCOLN1, MLYCD, RBCK1, SLC16A1, TTR, VMA21. Клиническая картина гетерогенна и включает симптомы миопатии.

Дистальная миопатия, тип 5 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена ADSS1.  Это медленно прогрессирующее мышечное заболевание, характеризующееся развитием в подростковом возрасте слабости и атрофии дистальных мышц, преимущественно нижних конечностей. Среди других симптомов – слабость лицевых мышц и гипорефлексия. Пациенты сохраняют способность к передвижению даже при длительном течении заболевания.

Болезнь Фабри – это наследственная лизосомальная болезнь накопления, вызывается патогенными вариантами в гене GLA и характеризуется гетерогенными клиническими проявлениями, которые могут включать ангиокератомы, акропарестезии, нейропатические боли и болевые кризы, нарушение потоотделения (гипогидроз, ангидроз), развитие транзиторных ишемических атак и инсультов уже в молодом возрасте, гипертрофию левого желудочка, гипертрофическую кардиомиопатию, расширение корня аорты с формированием аневризмы, поражение почек вплоть до развития почечной недостаточности, помутнение роговицы, катаракту, нарушения слуха. При генетическом подтверждении диагноза болезни Фабри показано проведение пожизненной заместительной ферментной терапии.

Гликогеноз XI типа – это наследственное заболевание, вызванное патогенными вариантами в гене LDHA. При данном заболевании могу выявляться быстрая утомляемость, боли в мышцах, судороги и миоглобинурия после интенсивной физической нагрузки.

Муколипидоз IV типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена MCOLN1. При данном заболевании может отмечаться задержка психомоторного развития, микроцефалия, помутнение роговицы с рождения или в раннем младенчестве, мышечная гипотония, скелетные и лицевые аномалии. Более 80% пациентов с данным заболеванием – евреи-ашкенази.

Дефицит малонил-КоА-декарбоксилазы – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена MLYCD. Проявления заболевания вариабельны и могут включать задержку развития в раннем детстве, судороги, мышечную гипотонию, диарею, рвоту, метаболический ацидоз, гипогликемию, кетоз, лактатацидемию и гипертрофическую кардиомиопатию.

Миопатия с полиглюкозановыми тельцами 1-го типа с иммунодефицитом или без него – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена RBCK1. Заболевание характеризуется дебютом в детстве с прогрессирующей слабости проксимальных мышц, что приводит к трудностям при передвижении. У большинства пациентов также развивается прогрессирующая дилатационная кардиомиопатия, которая в тяжёлых случаях может потребовать трансплантации сердца. У небольшой группы пациентов в раннем детстве наблюдается тяжёлый иммунодефицит и гипервоспалительные состояния.

Наследственный системный амилоидоз 1-го типа (транстиретиновый амилоидоз) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена TTR. Является наиболее распространенной формой наследственного (семейного) амилоидоза. Среди клинических форм транстиретинового амилоидоза выделяют семейную амилоидную кардиопатию, семейную амилоидную полинейропатию и старческий амилоидоз у лиц пожилого возраста. Амилоид может накапливаться во всех структурах сердца – клапанах, сосудах, миокарде и перикарде, проводящей системе, вызывая соответствующую симптоматику. Среди поражений сердечно-сосудистой системы следует отметить рестриктивную кардиомиопатию: накапливаясь в мышце сердца, амилоид приводит к утолщению и уплотнению миокарда, уменьшая его податливость, вследствие чего развивается выраженная диастолическая дисфункция. При дальнейшем течении заболевания развивается сердечная недостаточность, которой свойственно быстрое прогрессирование и рефрактерность к терапии. Другим вариантом транстиретинового амилоидоза является семейная амилоидная полинейропатия. В этом случае в патологический процесс вовлекаются периферические нервы. Возможно развитие сенсорной и моторной нейропатии. У части пациентов развивается вегетативная нейропатия. Возможно поражение почек с развитием нефротического синдрома. Также может развиваться скелетная миопатия, основным проявлением является симметричная проксимальная слабость верхних и нижних конечностей. Среди других органов, подверженных накоплению транстиретинового амилоида, следует отметить печень, селезенку, желудочно-кишечный тракт, костный мозг, органы внутренней секреции, язык. При том или ином поражении отмечается развитие соответствующей симптоматики.

Дефект транспортера лактата в эритроцитах (миопатия, вызванная дефектом транспортера лактата) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена SLC16A1. При данном заболевании описаны миопатия, рабдомиолиз, миоглобинурия.

Х-сцепленная миопатия с избыточной аутофагией - это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена VMA21. Для данного заболевания типично начало в детском возрасте с прогрессирующей мышечной слабости и атрофией, преимущественно затрагивающей проксимальные мышцы. Может выявляться и во взрослом возрасте. Многие пациенты теряют способность самостоятельно передвигаться. Другие системы органов, включая сердце, как правило, не поражены.

Болезни ионных каналов (миотонии и парамиотонии)

Миотонии и парамиотонии (недистрофические миотонии) — это наследственные мышечные заболевания, которые вызваны нарушениями в работе ионных каналов (кальциевых, калиевых, натриевых, хлоридных) и проявляются замедленным расслаблением мышц после сокращения. Главное отличие парамиотонии в том, что миотонические спазмы и мышечная слабость провоцируются в первую очередь воздействием холода (однако описана и парамиотония, не связанная с внешним холодовым воздействием), при других формах миотонии эффект «разминки» (снижение скованности после нескольких сокращений) обычно присутствует, в то время как при парамиотонии скованность может даже усиливаться с повторной активностью.

Гены кальциевых каналов

Миопатия Броди – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене ATP2A1 и характеризуется ригидностью мышц и судорогами, вызванными физической нагрузкой, преимущественно в руках, ногах и веках, хотя может наблюдаться и более генерализованное вовлечение мышц. Симптомы чаще всего проявляются в течение первого десятилетия жизни, но у многих пациентов заболевание проявляется и диагностируется позже. У некоторых пациентов сообщалось о развитии злокачественной гипертермии после анестезии ингаляционными анестетиками.

Гипокалиемический периодический паралич 1-го типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене CACNA1S. Клиническая картина заболевания представлена эпизодической слабостью, сопровождающейся низким уровнем калия в сыворотке крови. Приступы провоцируются введением инсулина или глюкозы и купируются введением калия или физической нагрузкой. В отличие от гиперкалиемического периодического паралича, для данного заболевания не харктерна миотония. Аллельными формами, вызванными патогенными вариантами в гене CACNA1S является врожденная миопатия с 18-го типа с дефектом дигидропиридинового рецептора, врожденная миопатия с офтальмоплегией,  предрасположенность к злокачественной гипертермии 5-го типа и тиреотоксический периодический паралич (клинически схож с наследственным гипокалиемическим периодическим параличом, но возникает только на фоне гипертиреоза), конечностно-поясная мышечная дистрофия с ранним началом.

Миопатия с накоплением тубулярных агрегатов 1-го типа – это наследственное заболевание с вариабельным фенотипом, которое вызывается патогенными вариантами в гене STIM1. При данном заболевании описана медленно прогрессирующая слабость без мышечной атрофии, миалгии, судорог или эпизодической слабости с  нормальным уровнем креатинкиназы и незначительными миопатическими изменениями при электромиографии. Также описана прогрессирующая проксимальная мышечная слабость с утомляемостью, мышечными судорогами и миалгией, ограничение движения глаз, контрактурами ахиллова сухожилия и повышение уровня сывороточной креатинкиназы. Более вариабельные признаки включают офтальмопарез без птоза, умеренную дыхательную недостаточность. У некоторых пациентов наблюдается миалгия или утомляемость после физической нагрузки с повышением уровня сывороточной креатинкиназы, а затем развивается мышечная слабость, преимущественно в проксимальных отделах нижних конечностей, в то время как у других – слабость мышц конечностного пояса и позднее развивалась миалгия; у нескольких пациентов наблюдаются трудности при ходьбе, связанные с контрактурами пяточных суставов; у нескольких пациентов наблюдались только миалгия или утомляемость после физической нагрузки без мышечной слабости или трудностей при ходьбе.

Миопатия с накоплением тубулярных агрегатов 2-го типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене ORAI1. При данном заболевании описана легкая проксимальная мышечная слабость, манифестирующая в позднем взрослом возрасте, с повышением уровня сывороточной креатинкиназы и арефлексией нижних конечностей. Описаны аномалии зрения, включая снижение ночного зрения и миоз. Также описан дебют заболевания в детском / подростковом возрасте с медленно прогрессирующей диффузной мышечной слабости, поражающей нижние конечности и приводящей к свисанию стопы и частым падениям; характерен положительный симптом Гауэрса, тяжелые контрактуры голеностопных суставов, ригидность позвоночника и незначительная гипокальциемия. Аллельные варианты гена ORAI1 могут вызывать иммунодефицит 9-го типа с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Гены калиевых каналов

Умственная отсталость с миопатическим синдромом – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене ABCC9. Заболевание характеризуется общей задержкой развития с лёгкими нарушениями интеллектуального развития, мышечной гипотонией  и слабостью, утомляемостью, а также аномалиями белого вещества головного мозга на МРТ. Возможны дополнительные признаки, включая сенсоневральную тугоухость, дисморфии лица и заболевания сердца. Аллельные варианты гена ABCC9 могут вызывать дилатационную кардиомиопатию, семейную фибрилляцию предсердий, гипертрихотическую остеохондродисплазию  или синдром Канту.

Синдром Андерсена-Тавила – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене KCNJ2 или KCNJ5 и характеризуется комбинацией трех основных симптомов: периодический мышечный паралич, нарушения ритма (наследственный синдром удлиненного интервала QT, пароксизмы полиморфной желудочковой тахикардии) и характерные дисморфические черты лица и скелета (низкий рост, микроцефалия, гипертелоризм, широкий нос, «треугольное» лицо, низко посаженные уши, скошенный подбородок с гипоплазией нижней челюсти, брахидактилия, клинодактилия, синдактилия). Клинические проявления вариабельны. В атипичных случаях имеется комбинация 2 из 3 признаков. Описаны семьи только с кардиальными симптомами и дизрафическим статусом, или только с периодическим параличом. При легких формах заболевания преходящий мышечный паралич ощущается как непродолжительные по времени приступы слабости в ногах и руках. Умеренное и тяжелое течение синдрома сопровождается полным или частичным параличом конечностей, который возникает после интенсивной физической нагрузки или утреннего пробуждения, либо в состоянии покоя. К триггерам паралича относят пешую прогулку натощак, обильный прием пищи, физическую нагрузку после периода длительного сидения, простудные заболевания. Аллельные варианты гена KCNJ2 могут вызывать синдром короткого интервала QT и семейную форму фибрилляции предсердий. Аллельные варианты гена KCNJ5 могут вызывать синдром удлиненного интервала QT и семейный гиперальдостеронизм.

Гены натриевых каналов

Патогенные варианты гена SCN4A могут вызывать целый спектр заболеваний с перекрывающимися клиническими фенотипами: 

• врожденную парамиотонию,  

• гиперкалиемический периодический паралич, 

• гипокалиемический периодический паралич 2-го типа,  

• калий-зависимую миотонию (включает лёгкую вариабельную  миотонию, тяжёлую перманентную миотонию и миотонию, чувствительную к ацетазоламиду.), 

• врожденную миопатию 22 А/В типа, 

• врожденный миастенический синдром 16-го типа, 

• тяжелую гипокинезию плода. 

Врожденная парамиотония (конгенитальная парамиотония, парамиотония конгенита холодовая миотония Эйленбурга, парадоксальная миотония) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене SCN4A и характеризуется замедленным расслаблением мышц после сокращения, которое может смениться эпизодами временного паралича («холодовой паралич»). Заболевание дебютирует в младенческом возрасте. Провоцирующими факторами являются переохлаждение, чрезмерные физические нагрузки и потребление пищевых продуктов, богатых калием. В процесс вовлекаются преимущественно мышцы лица (круговая мышца рта, круговые мышцы глаз, жевательная мускулатура, иногда − глазодвигательные мышцы), мышцы шеи, дистальные группы мышц конечностей (чаще рук). Как и при миотонии Томсена затруднено расслабление спазмированных мышц. Однако в отличие от истинной миотонии, наблюдается парадоксальная миотоническая реакция: с каждым повторным движением спазм нарастает. В большинстве случаев после мышечного спазма на переохлаждение или мышечную нагрузку развивается транзиторный парез (плегия) пораженных мышц, длящийся от нескольких минут до нескольких часов и дней. Вне приступов мышечная слабость, гипотрофии не характерны. Тип течения заболевания – непрогрессирующий.

Гиперкалиемический периодический паралич 2-го типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене SCN4A. Основным симптомом являются повторяющиеся паралитические приступы, сопровождающиеся гиперкалиемией, обычно длящиеся несколько часов. В межприступный период может наблюдаться легкая миотония век и пальцев рук. Паралич, как правило, более выражен в нижних конечностях, обычно начинается в возрасте до 10 лет, частота приступов снижается в зрелом возрасте. Дыхательная недостаточность встречается крайне редко. Уровень сывороточной креатинкиназы часто повышается в межприступный период. К триггерам относят употребление продуктов, богатых калием, отдых после физических нагрузок с резким последующим началом нагрузки, холод и беременность. Может развиваться хроническая прогрессирующая миопатия.

Гипокалиемический периодический паралич – это наследственное заболевание, которое может вызываться патогенными вариантами гена ATP1A2 или SCN4A. Заболевание характеризуется вялыми паралитическими приступами с гипокалиемией. В отличие от гиперкалиемического периодического паралича, гипокалиемический обычно не связан с миотонией. Первые приступы часто начинаются в период полового созревания. Их частота широко варьирует: от нескольких эпизодов в течение жизни до почти ежедневных, обычно частота приступов снижается в зрелом возрасте. Приступы, как правило, длятся дольше, чем при гиперкалиемическом периодическом параличе, до 12 ч, а могут продолжаться и несколько дней. Паралич в первую очередь поражает нижние конечности, не затрагивает дыхательные мышцы и реже вызывает дисфагию. Приступы часто возникают рано утром или ночью и могут быть спровоцированы стрессом, физической нагрузкой или большим количеством высокоуглеводной пищи, употребленной накануне. У большинства пациентов течение приступообразное с отсутствием симптомов в межприступные периоды. Примерно у 25% пациентов развивается подтип миопатии, характеризующийся медленно прогрессирующей слабостью нижних конечностей. Существует подтип чистой миопатии без приступов паралича, но он встречается редко.

Гены хлоридных каналов

Врожденная миотония (миотония Томсена-Беккера, миотония конгенита) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене CLCN1 и включает две аллельные формы: болезнь Томсена с аутосомно-доминантным типом наследования и болезнь Беккера с аутосомно-рецессивным типом наследования. Болезнь Беккера протекает более тяжело. Главной особенностью врожденной миотонии является ригидность мышц и невозможность их расслабления после произвольного сокращения. В раннем детстве симптомы могут включать трудности с кормлением, такие как дисфагия, рефлюкс, рвотные позывы и удушье. Дети могут выглядеть неуклюжими и часто падать после того, как начнут ходить. Также может наблюдаться затруднение открывания глаз после зажмуривания, плача. Симптомы часто прогрессируют после начала заболевания, а затем достигают плато. Миотония обычно провоцируется движением после отдыха, например, первым шагом, вставанием, к распространенным триггерам относятся воздействие холода и стресс. Мышечная скованность при врожденной миотонии часто уменьшается при физических нагрузках или повторяющихся движениях. Этот феномен называется «эффектом разминки» и быстро исчезает после прекращения активности. Болезнь Томсена характеризуется относительно легкой миотонией с ранним началом симптомов (с младенческого возраста), преимущественно поражающей верхние конечности и мимические мышцы. Прогрессирующая, стойкая слабость, часто описываемая при болезни Беккера, при болезни Томсена не наблюдается. Болезнь Беккера обычно проявляется тяжелой миотонией с более поздним началом, преимущественно в нижних конечностях, затем в верхних и лице. Пациенты также могут испытывать миалгии и мышечную слабость, которая в некоторых случаях может прогрессировать. Мышечная гипертрофия более выражена при болезни Беккера, особенно в крупных мышечных группах нижних конечностей.

Другие ионные каналы и связанные белки

Синдром Швартца-Джампела (хондродистрофическая миотония) – это  наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене HSPG2 и манифестирует в раннем детском возрасте (обычно до 3 лет). Клиническая картина заболевания многообразна. Наиболее часто встречаются следующие симптомы: миотонический синдром (нарушение способности мышц к релаксации после сокращения), аномалии развития скелета — врожденные и приобретенные контрактуры суставов, короткие гипертрофированные бедра, атрофированный плечевой пояс, платисподилия, остеохондродисплазия, карликовость, килевидная деформация грудной клетки, кифосколиоз, искривление длинных трубчатых костей, а также дисплазия эпифизов, метафизов и тазобедренных суставов; характерные изменения лица (после рождения лицо без особенностей, затем становится маскообразным, с выпяченными губами,  блефарофимозом, птозом вследствие тонического сокращения мимической мускулатуры). Когнитивные нарушения выявляются в 25 % случаев, в основном умеренное снижение интеллекта. Аллельные варианты гена HSPG2 могут вызывать диссегментарную дисплазию, тип Сильвермана-Хэндмейкера. 

Синдром эпизодической атаксии/миокимии – это  наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене KCNA1. Эпизодическая атаксия — неврологическое состояние, характеризующееся эпизодами нарушения координации и равновесия, часто сочетающееся с прогрессирующей атаксией. Миокимия — это непроизвольное, спонтанное подергивание мышц. Приступы обычно длятся несколько минут и могут повторяться несколько раз в день. Появляются в детстве и, как правило, их интенсивность уменьшается в зрелом возрасте. Сопутствующими симптомами могут быть нарушение равновесия, головокружение, головная боль, тошнота, слабость, затуманенное зрение, невнятная речь, нарушение координации рук. Может наблюдаться изолированная миокимия. Заболевание может сопровождаться гипомагниемией.

Периодический паралич (гиперкалиемический, гипокалиемический, тиреотоксический) может быть вызван патогенными вариантами в гене KCNE3. Аллельные варианты KCNE3 вызывают развитие синдром Бругада 6-го типа.

Тиреотоксический гипокалиемический периодический паралич – это  наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене KCNJ18. Данное заболевание редко встречается в европеоидной популяции, но представляет собой распространенную форму периодического паралича в Юго-Восточной Азии и Южной Америке. Это вторичный гипокалиемический периодический паралич, который встречается у пациентов с гипертиреозом. Клиническая картина очень похожа на таковую при первичном гипокалиемическом периодическом параличе. Характеризуется эпизодическими вялыми параличами, гипокалиемией во время приступов и лабораторными признаками тиреотоксикоза.

Врожденные миастенические синдромы 

Врожденные миастеническией синдромы (ВМС) представляют собой группу наследственных заболеваний, поражающих нервно-мышечное соединение. Клинически заболевание проявляется мышечной слабостью различной степени выраженности, которая проявляется в период между младенчеством и зрелостью. По клинической картине напоминают миастении, но отличающихся от миастений по этиологии и патогенезу (ВМС вызваны патогенными вариантами генов, участвующих в синаптической передаче, в то время как миастении представляют собой аутоиммунные заболевания).  Врожденные миастеническией синдромы классифицируются по локализации дефекта на пресинаптические (10%), синаптические  (15%) и постсинаптические (75%).  При врожденных миастенических синдромах обычно наблюдается утомляемость, слабость глазных, бульбарных мышц и мышц конечностей, которая проявляется при рождении или вскоре после него, обычно в первые два года жизни. В редких случаях начало заболевания приходится на второе-третье десятилетие жизни. В классической форме ВМС ограничивается слабостью скелетных мышц, сердечная и гладкая мускулатура не поражаются. Когнитивные навыки, координация, чувствительность и сухожильные рефлексы остаются в норме. Тяжесть и течение заболевания сильно варьируют.  При некоторых подтипах ВМС миастенические симптомы могут быть слабо выраженными, но внезапные тяжелые обострения слабости или даже внезапные эпизоды дыхательной недостаточности могут быть спровоцированы лихорадкой, инфекциями или стрессом особенно у пациентов с ВМС с эпизодическим апноэ или дефицитом рапсина концевой пластинки.

Пресинаптические врожденные миастенические синдромы связаны с дефектами, которые уменьшают высвобождение ацетилхолина при стимуляции нерва или снижают его ресинтез.

Врожденный миастенический синдром с эпизодическим апноэ, тип 6, пресинаптический – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене CHAT, кодирующем холинацетилтрансферазу. Заболевание начинается с рождения или в раннем детстве с респираторных нарушений, которые постепенно ослабевают, но всё же могут рецидивировать в более взрослом возрасте. Приступы провоцируются инфекцией, лихорадкой, стрессом. После каждого эпизода ухудшения наступает частичное или полное восстановление. Между этими эпизодами у одних больных могут наблюдаться умеренно тяжелые или слабо выраженные симптомы заболевания, или их нет вовсе. Могут наблюдаться птоз, слабость мышц конечностей, быстрая утомляемость. У некоторых пациентов при рождении возникает мышечная гипотония и выраженная слабость бульбарных и дыхательных мышц, требующая искусственной вентиляции легких. 

Врожденный миастенический синдром, тип 21, пресинаптический – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене SLC18A3. У некоторых пациентов с данным заболеванием описана гипотония, апноэ и трудности с кормлением в первые месяцы жизни и существует необходимость в ИВЛ. У других пациентов отмечается более легкое течение: утомляемость, манифестирующая в дошкольном возрасте, нистагм, птоз, офтальмоплегия, легкая мышечная слабость, эпизодическая мышечная гипотония и контрактуры коленных суставов. 

Врожденный миастенический синдром, тип 20, пресинаптический – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене SLC5A7. Данное заболевание характеризуется выраженной мышечной гипотонией, ассоциированной с эпизодами апноэ вскоре после рождения. У пациентов наблюдается мышечная слабость, что приводит к нарушению сосания и глотания, птозу, задержке начала ходьбы, а также общей утомляемости и слабости конечностей. Аллельные варианты гена SLC5A7 могут вызвать дистальную наследственную двигательную аутосомно-доминантную нейронопатию 7-го типа. 

Врожденный миастенический синдром, тип 18 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене SNAP25. Аллельные варианты могут вызвать эпилептическую энцефалопатию и энцефалопатию развития 117-го типа. Описаны миастения, врожденные контрактуры,  мозжечковая атаксия и тяжелая умственная отсталость.

Врожденный миастенический синдром, тип 7А, пресинаптический с дистальной моторной нейропатией (аутосомно-доминантное наследование) и врожденный миастенический синдром, тип 7B, пресинаптический (аутосомно-рецессивное наследование) – это наследственные заболевания, которые вызывается патогенными вариантами в гене SYT2. Тип 7А характеризуется деформациями стоп, задержкой двигательного развития и медленно прогрессирующей слабостью дистальных мышц, что приводит к нарушениям походки в раннем детстве. К другим признакам могут относиться гипорефлексия, мышечная атрофия и поражение верхних конечностей. Тип 7В характеризуется тяжелой генерализованной мышечной слабостью, проявляющейся с рождения; снижение двигательной активности плода может наблюдаться уже внутриутробно. У младенцев наблюдается генерализованная гипотония с нарушением крика и кормления, запрокидыванием головы и слабостью лицевых мышц с птозом. У некоторых пациентов может наблюдаться поражение дыхательной системы. 

Врожденный миастенический синдром, связанный с MUNC13-1 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене UNC13A (MUNC13). При данном заболевании описана гипотония, дыхательная недостаточность нарушение питания, дисморфические черты лица (включая микроцефалию, высокий лоб, сужение лобно-височных областей, широкую переносицу, маленькую челюсть и высокое нёбо), контрактуры, отсутствие произвольных движений глаз и аномальную электроэнцефалограмма с почти непрерывными мультифокальными острыми волнами.

Врожденный миастенический синдром, тип 25 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене VAMP1. Данное заболевание характеризуется гипотонией и генерализованной мышечной слабостью, проявляющейся с рождения. Наблюдаются трудности с кормлением и задержка двигательного развития, обычно пациенты не способны самостоятельно передвигаться. К другим вариабельным признакам относятся нарушения движения глаз, контрактуры суставов и ригидность позвоночника.

Врожденный миастенический синдром, тип 24, пресинаптический – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене MYO9A. При данном заболевании описаны врожденная дисфагия, слабость мышц конечностей или генерализованная мышечная слабость, эпизодическое апноэ, дыхательная недостаточность, птоз, офтальмоплегия, нистагм и глазодвигательная апраксия. Заболевание может начинаться пренатально с уменьшения двигательной активности плода.

Врожденный миастенический синдром, связанный с RPH3A, пресинаптический – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене RPH3A. Описан дебют заболевания на втором десятилетии жизни, тремор, атаксия, транзиторная гипергликемия, мышечная утомляемость, проблемы с обучением.

Врожденный миастенический синдром, тип 23, пресинаптический – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене SLC25A1. При данном заболевании описана утомляемость и постоянная слабость с раннего младенчества, умеренная умственная отсталость. Также описана тяжелая форма с нарушением оссания, мышечной гипотонией, апноэ, атрофией зрительного нерва, задержкой психомоторного развития, бульбарной дисфункцией, эпилепсией, агенезией мозолистого тела, потерей слуха и повышенным содержанием органических кислот в моче. Аллельные варианты гена SLC25A1 могут приводить в развитию комбинированной D-2- и L-2-гидроксиглутаровой ацидурии. 

Врожденные синаптические миастенические синдромы связаны с патогенными вариантами в одном из генов, кодирующих белки нейро-мышечного синапса. 

Врожденный миастенический синдром, тип 8 с пресинаптическими и постсинаптическими нарушениями – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене AGRN. Заболевание может иметь фенотип с ранним или с поздним началом. Инфантильный тип характеризуется слабостью и атрофией нижних конечностей с жировым замещением миоцитов. Тип с поздним началом характеризуется птозом, офтальмопарезом и легкой слабостью лицевых и бульбарных мышц. Редко аберрации в гене AGRN могут вызывать синдромом «свисающей головы» (dropped head syndrome).  В одной из семей у пациентов наблюдалась постоянная дистальная мышечная слабость и атрофия мышц в дополнение к миастении.

Врожденный миастенический синдром, тип 5 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене COLQ и характеризуется широким спектром клинических проявлений. Могут быть поражены аксиальные мышцы. Сообщалось о нескольких пациентах с фенотипом, подобным конечностно-поясной мышечной дистрофии. Иногда фенотип включает птоз, офтальмопарез или лицевую диплегию. Реакция зрачков может быть замедлена. У некоторых пациентов может наблюдаться дыхательная недостаточность при рождении или на более поздних стадиях. У некоторых пациентов может наблюдаться тяжёлый сколиоз. У двух пациентов был зарегистрирован изолированный паралич голосовых связок в качестве начального проявления. В редких случаях сообщалось о микроцефалии. Обострение течения заболевания может быть связано с применением  ингибиторов ацетилхолинэстеразы, инфекциями, половым созреванием или беременностью. 

Врожденный миастенический синдром, ассоциированный с LAMA5 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене LAMA5. Описана одна пациентка с данным заболеванием. Вскоре после рождения у неё отмечалась тяжёлая мышечная гипотонией и дыхательная недостаточность, потребовавшая постоянной трахеостомии. У пациентки было удлиненное лицо, птоз, приподнятое твёрдое нёбо, слабость мимических мышц, мимические тики, умеренная слабость мышц шеи и проксимальных отделов конечностей, а также снижение рефлексов. 

Врожденный миастенический синдром с нефротическим синдромом  – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене LAMB2. Описана одна пациентка, у которой наблюдались эпизоды дыхательной недостаточности, задержка двигательных навыков, стойкое сужение зрачков и нефротический синдром (синдром Пирсона), что потребовало трансплантации почки. Позже развились птоз, офтальмопарез и сколиоз. 

Постсинаптичекие врожденные миастенические синдромы – это наиболее частый вариант врождённых миастенических синдромов (составляют 75%). Патогенетически они  преимущественно связанны с нарушениями в ацетилхолиновом рецепторе (нарушение его первичной структуры, кинетики, кластеризации). 

Вакуолярная миопатия с агрегатами CASQ1 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене CASQ1. Представляет собой легкое мышечное расстройство, характеризующееся мышечными спазмами и слабостью, возникающими во взрослом возрасте, а также повышением уровня сывороточной креатинфосфокиназы. Заболевание не прогрессирует, и у некоторых пациентов может протекать бессимптомно. 

Патогенные варианты в гене CHRNA1 могут вызывать следующие заболевания: 1) врожденный миастенический синдром, тип 1А, с  медленными каналами; 2) врожденный миастенический синдром, тип 1B, с быстрыми каналами; 3) врожденный миастенический синдром, связанный с дефицитом ацетилхолиновых рецепторов. У пациентов уже пренатально наблюдалась задержка роста, ограниченная подвижность, отёки, контрактуры, а постнатально – дисморфизм, мышечная атрофия, сколиоз, контрактуры. Клиническая картина может варьировать между типами заболевания по степени тяжести и возрасту дебюта заболевания. Аллельные варианты гена CHRNA1могут вызвать летальный тип синдрома множественных птеригиумов. 

Патогенные варианты в гене CHRNB1 могут вызывать следующие заболевания: 1) врожденный миастенический синдром, тип 2А, с  медленными каналами; 2) врожденный миастенический синдром, тип 2B, с быстрыми каналами; 3) врожденный миастенический синдром, тип 2С, связанный с дефицитом ацетилхолиновых рецепторов. Описаны следующие симптомы заболевания: с рождения наблюдались птоз, офтальмопарез, дисфагия, слабость проксимальных мышц конечностей, крыловидные лопатки, слабость аксиальных мышц, атрофия и сколиоз.

Патогенные варианты в гене CHRND могут вызывать следующие заболевания: 1) врожденный миастенический синдром, тип 3А, с  медленными каналами; 2) врожденный миастенический синдром, тип 3B, с быстрыми каналами,; 3) врожденный миастенический синдром, тип 3С, связанный с дефицитом ацетилхолиновых рецепторов. Отмечаются тяжелые миастенические проявления с рождения, проявляющиеся трудностями кормления, умеренной общей мышечной слабостью и рецидивирующими эпизодами дыхательной недостаточности, могут быть врожденные контрактуры. Аллельные варианты гена CHRND могут вызвать летальный тип синдрома множественных птеригиумов.

Патогенные варианты в гене CHRNE могут вызывать следующие заболевания: 1) врожденный миастенический синдром, тип 4А, с  медленными каналами; 2) врожденный миастенический синдром, тип 4B, с быстрыми каналами; 3) врожденный миастенический синдром, тип 4С, связанный с дефицитом ацетилхолиновых рецепторов. Тип и тяжесть клинических проявлений могут значительно различаться между семьями. У некоторых пациентов может наблюдаться только птоз, тогда как у других – тяжелая генерализованная миастения. У большинства пациентов при рождении наблюдается легко прогрессирующая бульбарная и дыхательная недостаточность, генерализованная слабость конечностей с птозом или офтальмоплегией. Может наступить преждевременная смерть в младенчестве от дыхательной недостаточности. У некоторых пациентов могут быть миастенические симптомы с рождения, и они могут начать ходить позже или вообще не начать ходить. У некоторых пациентов развивается тяжелый сколиоз.

Синдром Эскобара (нелетальный тип синдрома множественных птеригиумов) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене CHRNG. Характерные признаки заболевания — шейный, антекубитальный, подколенный птеригиумы (кожные складки), артрогрипоз (множественные контрактуры суставов), крипторхизм и гипогонадизм у мальчиков. Также могут быть заметны небольшой рост, черепно-лицевые дизморфизмы (микрогнатия), птоз, арахнодактилия, респираторный дистресс-синдром, кожные складки в подмышечной впадине и между пальцами, расщелина нёба, врожденный или рано проявившийся сколиоз или кифосколиоз, полупозвонки, частичное слияние тел позвонков, низко посаженные глаза и антимонголоидный разрез глаз. Интеллектуальное развитие, как правило, не страдает. Аллельные варианты гена CHRNG могут вызвать летальный тип синдрома множественных птеригиумов.

Врожденный миастенический синдром, тип 10 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене DOK7. Клиническое начало заболевание характеризуется нарушением походки из-за мышечной слабости после достижения нормальных двигательных навыков. Проксимальные мышцы конечностей поражаются сильнее, чем дистальные (паттерн, подобный конечностно-поясной мышечной дистрофии). Заболевание может проявляться стридором из-за паралича голосовых связок, что иногда требует интубации и искусственной вентиляции легких. Иногда отмечается птоз, в редких случаях – офтальмопарез. Повышенная утомляемость часто отсутствует, но могут наблюдаться длительные периоды слабости. Затруднения с кормлением могут потребовать кормления через назогастральный зонд. Аллельные варианты гена DOK7 могут вызывать комплекс пороков развития плода, связанных с нарушением подвижности, тип 3. 

Врожденный миастенический синдром, тип 17  – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене LRP4. Описан один случай заболевания. У новорожденной наблюдались трудности с дыханием и кормлением, ей требовалось искусственное кормление и искусственная вентиляция легких до 6 месяцев. Развитие двигательных навыков было отсрочено, начала ходить в возрасте 18 месяцев, у нее развилась быстрая утомляемость. Осмотр в возрасте 9 и 14 лет выявил легкий птоз, небольшое ограничение боковых движений глаз, умеренно выраженную слабость проксимальных мышц (больше, чем дистальных) и гипорефлексию. Аллельные варианты гена LRP4 могут вызывать синдром синдактилии Ченани-Ленца и склеростеоз 2-го типа. 

Врожденный миастенический синдром, тип 9, связанный с дефицитом ацетилхолиновых рецепторов – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене MUSK. Проявляется дыхательной недостаточностью, неонатальным птозом, слабостью проксимальных мышц конечностей и слабостью бульбарных, лицевых или глазных мышц. У младенца мужского пола развилась врожденная дыхательная недостаточность, требовавшая искусственной вентиляции легких, слабость аксиальных мышц с запрокидыванием головы, лицевых мышц, проксимальных мышц конечностей и офтальмопарезом. У другой пациентки отмечалась врожденная мышечная гипотония и дыхательная недостаточность, требующая искусственной вентиляции легких. Аллельные варианты гена MUSK могут вызывать комплекс пороков развития плода, связанных с нарушением подвижности, тип 1. 

Врожденный миастенический синдром, тип 11, связанный с дефицитом ацетилхолиновых рецепторов – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене RAPSN. При данном заболевании наблюдается эпизодический птоз, иногда бульбарные симптомы, слабость мышц шеи и лёгкая слабость проксимальных мышц конечностей. Инфекции могут провоцировать обострение клинических проявлений. У отдельных пациентов может наблюдаться выраженный гиперлордоз. Аллельные варианты гена RAPSN могут вызывать комплекс пороков развития плода, связанных с нарушением подвижности, тип 2 (наследуется аутосомно-рецессивно).

Другие врожденные миастении 

Врожденный миастенический синдром, тип 14, с тубулярными включениями – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене ALG2 и арактеризуется развитием слабости проксимальных мышц, гипотонией, задержкой развития двигательных навыков и контрактурами в раннем детстве. Некоторые пациенты могут никогда не научиться ходить, у некоторых могут развиться бульбарные симптомы. Дыхательная и сердечная недостаточность для данного заболевания не характерны. Аллельные варианты гена ALG2 могут вызывать врожденное нарушение гликозилирования, тип Ii.

Врожденный миастенический синдром, тип 15, без тубулярных включений – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене ALG14. Клинически можно выделить быстро прогрессирующую форму с ранним началом и доброкачественную форму с поздним началом и вариабельной клинической картиной. У пациентов с ранним началом наблюдалась тяжелая мышечная гипотония, прогрессирующая церебральная атрофия, резистентная к терапии эпилепсия, контрактуры. У пациентов с поздним началом наблюдалась мышечная слабость, начинающаяся во взрослом возрасте. Аллельные варианты гена ALG14 могут вызывать: 1) нарушение интеллектуального развития с эпилепсией, отклонениями в поведении и грубыми чертами лица и 2) миопатию, эпилепсию и прогрессирующую церебральную атрофию.

Врожденный миастенический синдром, связанный с CHD8 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене CHD8. Аллельные варианты в гене CHD8 могут вызвать нарушение интеллектуального развития с аутизмом и микроцефалией.

Врожденный миастенический синдром, тип 19 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене COL13A1. У пациентов вскоре после рождения отмечаются генерализованная мышечная гипотония, трудности с кормлением, респираторные нарушения (зачастую требуют ИВЛ), бульбарная слабость, слабость лицевых мышц, птоз, дисморфизм. Могут быть когнитивные нарушения.

Патогенные варианты в гене DES могут вызвать развитие 1) миофибриллярной миопатии, тип 1,  2) дилатационной  кардиомиопатии, 3) миопатии, кардиомиопатии и врожденного миастенического синдрома, 4) миофибриллярной миопатии с аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка. 

Врожденный миастенический синдром, тип 13, с тубулярными включениями – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене DPAGT1. При данном заболевании наблюдается выраженная слабость, подобная конечностно-поясной мышечной дистрофии, и минимальные краниобульбарные симптомы. У некоторых пациентов наблюдается умственная отсталость и аутистические черты. У отдельных пациентов может наблюдаться ограничения отведения глаз и сокращения длинных сгибателей пальцев. Аллельные варианты гена DPAGT1 могут вызывать врожденное нарушение гликозилирования, тип Ij.

Врожденный миастенический синдром, тип 12, с тубулярными включениями – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене GFPT1. При данном заболевании отмечается ранняя манифестация выраженной мышечной слабости, напоминающей поясно-конечностную мышечную дистрофию, быстрой утомляемости и минимальные краниобульбарные симптомамы. 

Патогенные варианты в гене GMPPB могут вызвать следующие заболевания: 1) врожденный миастенический синдром, связанный с GMPPB; 2) мышечная дистрофия-дистрогликанопатия (поясно-конечностная), тип С14; 3) мышечная дистрофия-дистрогликанопатия (врожденная с аномалиями головного мозга и глаз), тип A14, ранее - синдром Уокера-Варбурга (WWS) и болезнь с поражением мышц, глаз и головного мозга; 4) мышечная дистрофия-дистрогликанопатия (врожденная с нарушением интеллектуального развития), тип B14. Как и при других дефектах гликозилирования, вовлечены мышцы конечностей, а глазные и лицевые мышцы чаще всего не поражены. Мышечная слабость может быть эпизодической и сопровождаться миалгиями и гипертрофией икроножных мышц. Уровень креатинфософокиназы часто повышен. 

Спектраплакинопатия – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене MACF1. Это нервно-мышечные заболевания, которое проявляется периодической гипотонией, слабостью мышц, снижением двигательных навыков и контрактурами суставов. Аллельные варианты гена вызывают лиссэнцефалию 9-го типа со сложным пороком развития ствола мозга (наследуется аутосомно-доминантно).

Миастенический синдром с дефицитом плектина – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене PLEC. При данном заболевании описаны мышечная дистрофия с ранним началом и поздние проявления миастенического синдрома. Аллельные варианты гена PLEC могут вызвать аутосомно-рецессивную поясно-конечностную мышечную дистрофию 17-го типа и различные формы буллезного эпидермолиза. 

Врожденный миастенический синдром, тип 22 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене PREPL. Клиническая картина включает врожденную мышечную гипотонию, трудности с кормлением, птоз и проксимальную мышечную слабость. 

Синдром PURA (нарушение неврологического развития с неонатальной дыхательной недостаточностью, гипотонией и трудностями кормления) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене PURA. Заболевание характеризуется тяжелой мышечной гипотонией при рождении, ассоциированными респираторными нарушениями, включая апноэ и гиповентиляцию, а также трудностями кормления. Многим младенцам требуется искусственная вентиляция легких и зондовое питание. У пациентов с этим расстройством наблюдается тяжелая задержка развития, часто они не умеют ходить и говорить, хотя степень тяжести заболевания может быть различной. Дополнительные симптомы могут включать судороги, чрезмерный рефлекс испуга, аномальные движения и дисморфические черты лица. При визуализации мозга часто выявляется гипомиелинизация и атрофия паренхимы. У некоторых пациентов могут наблюдаться пороки сердца, сколиоз, эндокринные аномалии, крипторхизм.

Врожденный миастенический синдром, тип 16 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене SCN4A. Заболевание манифестирует в младенчестве генерализованной мышечной гипотонией, нарушением сосания, дисфагией, задержкой постурального и моторного развития, а в более позднем возрасте – эпизодической мышечной слабостью, подобной периодическому параличу, двусторонним параличом лицевого нерва, птозоми офтальмопарезом. Эпизоды периодической слабости не могут быть вызваны физической нагрузкой, предшествующим отдыхом, калиевой нагрузкой или пищей, как при периодическом параличе. У пожилых пациентов заболевание может проявляться исключительно легкой утомляемостью. У некоторых пациентов наблюдаются аномалии развития: высокое сводчатое нёбо, аддукционная деформация коленей или голеностопных суставов и усиление поясничного лордоза. У некоторых пациентов наблюдалась умственная отсталость с церебральной атрофией на МРТ. Аллельные варианты гена SCN4A с различным типом наследования могут вызвать широкий спектр других неврологических заболеваний: врожденную парамиотонию,  гиперкалиемический периодический паралич, гипокалиемический периодический паралич 2-го типа,  калий-зависимую миотонию, врожденную миопатию 22 А/В,  тяжелую гипокинезию плода.

Врожденный миастенический синдром, связанный с TOR1AIP1 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене TOR1AIP1. Аллельные варианты гена могут вызывать мышечную дистрофию с ригидным позвоночником и контрактурами дистальных суставов.

Митохондриальные миопатии (ядерная ДНК) 

Митохондриальные миопатии  – это клинически и генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний мышц, которые возникают в результате нарушения функции тканевого дыхания. Данные заболевания проявляются нарастающей мышечной слабостью, атрофией мускулатуры, прогрессирующими двигательными расстройствами, которые могут сопровождаться судорогами, поражениями сердца, ухудшением слуха и зрения. Могут быть обусловленных аберрациями как в ядерной, так и митохондриальной ДНК. В данном разделе будут рассмотрены только митохондриальные миопатии с дефектом ядерной ДНК. 

Гены репликации, репарации и транскрипции мтДНК 

Прогрессирующая наружная офтальмоплегия с делециями митохондриальной ДНК, аутосомно-рецессивная, тип 1 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена DNA2 и характеризуется мышечной слабостью, преимущественно в нижних конечностях, наружной офтальмоплегией, непереносимостью физических нагрузок.

Патогенные варианты в ген DGUOK могут вызывать следующие заболевания: – 1) Прогрессирующая наружная офтальмоплегия с делециями митохондриальной ДНК, аутосомно-рецессивная, тип 4. Характеризуется возникновением во взрослом возрасте слабости глазных мышц и слабости проксимальных мышц конечностей. 2) Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 3 (гепатоцеребральный тип). Характеризующееся началом в младенчестве с прогрессирующей печёночной недостаточностью и неврологическими нарушениями, гипогликемией и повышением уровня лактата в биологических жидкостях.

Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 20 (тип MNGIE) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена LIG3. Представляет собой мультисистемное заболевание с различными проявлениями и степенью тяжести. У большинства пациентов симптомы развиваются в детском возрасте, хотя начало может варьировать от младенчества до подросткового возраста. Характерные признаки включают выраженное нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, часто требующее парентерального питания, нейрогенный мочевой пузырь, а также мышечную слабость и атрофию. Неврологические нарушения проявляются головными болями, инсультоподобными эпизодами, судорогами, пирамидными симптомами, а также трудностями в обучении или снижением когнитивных функций. При визуализации головного мозга обычно выявляется диффузная лейкоэнцефалопатия, а также может наблюдаться атрофия мозжечка. 

Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 11 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена MGME1. Заболевание характеризуются началом в детском или взрослом возрасте с прогрессирующей наружной офтальмоплегии, мышечной слабости и атрофии, непереносимости физических нагрузок и дыхательной недостаточности вследствие мышечной слабости. К другим вариабельным проявлениям относятся деформация позвоночника, истощение и сердечные нарушения. 

Комбинированный дефицит окислительного фосфорилирования, тип 50 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена MRPS25. Описан один случай заболевания. У пациента была задержка внутриутробного развития,  замедление роста и развития, малая окружность головы. В возрасте 10 месяцев он не мог удерживать голову, отмечались хореоатетоидные движения дистальных отделов конечностей, повышенный тонус. Визуализация мозга показала частичную агенезию мозолистого тела. Отмечалась задержка двигательного развития, пациент мог с трудом ходить в детстве. В возрасте 10 лет у него развилась надпочечниковая недостаточность. В возрасте 18 лет был низкий рост, микроцефалия и генерализованная дистония. 

Комбинированный дефицит окислительного фосфорилирования, тип 48 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена NSUN3. При данном заболевании оописаны микроцефалия, задержка развития, мышечная слабостью, наружная офтальмоплегия, конвергентный нистагм, судороги, связанные с лактатацидозом. При визуализации мозга была выявлена ​​церебральная атрофия и гиперинтенсивность белого вещества обоих полушарий.

Патогенные варианты в гене POLG могут вызывать следующие заболевания: 1) Прогрессирующая наружная офтальмоплегия с делециями митохондриальной ДНК, аутосомно доминантная, тип 1. 2) Прогрессирующая наружная офтальмоплегия с делециями митохондриальной ДНК, аутосомно-рецессивная тип 1. Наиболее частые клинические проявления данного заболевания включают в себя слабость наружных глазных мышц, возникающую во взрослом возрасте, и непереносимость физических нагрузок. Дополнительные симптомы могут быть разнообразными и включать катаракту, потерю слуха, сенсорную аксональную нейропатию, атаксию, депрессию, гипогонадизм и паркинсонизм. Возможны как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный тип наследования; аутосомно-рецессивный тип наследования обычно протекает тяжелее. 3) Прогрессирующая наружная офтальмоплегия с делециями митохондриальной ДНК, аутосомно доминантная, тип 4. 4) Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 4А (тип Альперса). Данное заболевание характеризуется клинической триадой: психомоторной заторможенностью, фармакорезистентной эпилепсией и печеночной недостаточностью у младенцев и детей младшего возраста. Заболевание прогрессирует и часто приводит к смерти от печеночной недостаточности или эпилептического статуса в возрасте до 3 лет. 5) Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 4B (тип MNGIE). Это прогрессирующее мультисистемное заболевание, характеризующееся хроническим нарушением моторики желудочно-кишечного тракта и его псевдообструкцией, кахексией, прогрессирующей наружной офтальмоплегией, аксональной сенсорной атаксической нейропатией и мышечной слабостью.

Патогенные варианты в гене POLG2 могут вызывать следующие заболевания: 1) Прогрессирующая наружная офтальмоплегия с делециями митохондриальной ДНК, аутосомно доминантная, тип 4. Заболевание поражает скелетные мышцы, нервную систему, печень и желудочно-кишечный тракт. Возраст начала заболевания варьирует от младенчества до зрелого возраста. Фенотип варьирует от относительно лёгкого, с дебютом во взрослом возрасте, со слабостью скелетных мышц и наружных глазных мышц, до тяжёлого, с мультисистемным расстройством, характеризующимся задержкой психомоторного развития, лактатацидозом, запорами и поражением печени. 2) Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 16 (печеночный тип). Описан один случай заболевания - описана фульминантная неонатальная печеночная недостаточность, приведшая к смерти в возрасте 9 месяцев. 3) Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 16B (нейроофтальмический тип). Заболевание характеризуется атрофией зрительного нерва, смешанной полинейропатией, спинальной и мозжечковой атаксией и генерализованной хореей.

Миопатия, лактатацидоз и сидеробластная анемия, тип 1 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена PUS1. Заболевание характеризуется миопатией, сидеробластной анемией, лактатацидозом, умственной отсталостью, микроцефалией, высоким нёбом, дистихиазом и микрогнатией.

Прогрессирующая наружная офтальмоплегия с делециями митохондриальной ДНК, аутосомно-рецессивный тип 2 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена RNASEH1. Заболевание характеризуется началом во взрослом возрасте с прогрессирующей наружной офтальмоплегией, непереносимостью физических нагрузок, мышечной слабостью и симптомами спиноцеребеллярной атаксии, такими как нарушение походки и дизартрия. У некоторых пациентов может наблюдаться дыхательная недостаточность. 

Патогенные варианты в гене TWNK могут вызывать следующие заболевания: 1) Прогрессирующая наружная офтальмоплегия с делециями митохондриальной ДНК, аутосомно-доминантный тип 3. Наиболее частые клинические проявления включают в себя слабость наружных глазных мышц, возникающую во взрослом возрасте, и непереносимость физических нагрузок. Могут наблюдаться и другие клинические проявления, включая слабость проксимальных мышц, атаксию, периферическую нейропатию, кардиомиопатию, катаракту, депрессию и эндокринные нарушения. 2) Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 7 (гепатоцеребральный тип). Данное заболевание характеризуется мышечной гипотонией, атаксией, офтальмоплегией, потерей слуха, судорогами и сенсорной аксональной нейропатией. Первоначально заболевание классифицировалось как форма спиноцеребеллярной атаксии, однако впоследствии было переклассифицировано как синдром истощения митохондриальной ДНК. 3) Синдром Перро, тип 5 характеризуется прогрессирующей атаксией, аксональной нейропатией, гипорефлексией и аномальными движениями глаз, сопровождающимися прогрессирующей потерей слуха и дисгенезией яичников. 

Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 1 (тип MNGIE) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена TYMP. Представляет собой прогрессирующее мультисистемное расстройство, характеризующееся манифестацией между вторым и пятым десятилетиями жизни и проявляющееся птозом, прогрессирующей наружной офтальмоплегией, нарушением моторики желудочно-кишечного тракта (часто - псевдообструкцией), кахексией, диффузной лейкоэнцефалопатией, периферической невропатией и митохондриальной дисфункцией.

Миопатия, лактатацидоз и сидеробластная анемия, тип 2 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена YARS2. Заболевание характеризуется выраженной фенотипической гетерогенностью: у некоторых пациентов с младенчества наблюдается тяжелое мультисистемное расстройство, включая кардиомиопатию и дыхательную недостаточность, приводящую к ранней смерти, тогда как у других заболевание проявляется во втором или третьем десятилетии жизни сидеробластной анемией и легкой мышечной слабостью. 

Гены окислительного фосфорилирования и метаболизма кофакторов 

Патогенные варианты гена CHCHD10 могут вызывать следующие заболевания: 1) Изолированная митохондриальная миопатия, аутосомно-доминантная. Характеризуется развитием слабости проксимальных отделов нижних конечностей и непереносимостью физических нагрузок в течение первого десятилетия жизни. Заболевание медленно прогрессирует, с последующим вовлечением мимических мышц, мышц верхних конечностей и дистальных отделов. У пациентов также может отмечаться нарушение дыхания. 2) Спинальная мышечная атрофия, тип Jokela. Характеризуется мышечными судорогами и фасцикуляциями, возникающими во взрослом возрасте и затрагивающими проксимальные и дистальные мышцы верхних и нижних конечностей. Заболевание медленно прогрессирует, приводя к слабости и умеренной мышечной атрофии в более позднем возрасте. 3) Лобно-височная деменция и/или боковой амиотрофический склероз, тип 2. Это нейродегенеративное заболевание с поздним началом, включающее лобно-височную деменцию, мозжечковую атаксию, миопатию и заболевание двигательных нейронов, характерное для бокового амиотрофического склероза. 

Первичный дефицит коэнзима Q10, тип 1 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена COQ2. Заболевание имеет четыре основных фенотипа: 1) энцефаломиопатическая форма с судорогами и атаксией; 2)  полиорганная инфантильная форма с энцефалопатией, кардиомиопатией и почечной недостаточностью; 3) преимущественно мозжечковая форма с атаксией и атрофией мозжечка; 4) синдром Ли с задержкой роста. Правильная диагностика крайне важна, поскольку у некоторых пациентов может наблюдаться благоприятный ответ на терапию CoQ10. 

Патогенные варианты в гене COQ4 могут вызывать следующие заболевания: 1) Первичный дефицит коэнзима Q10, тип 7. У большинства пациентов тяжёлые сердечные или неврологические симптомы проявляются вскоре после рождения, обычно приводя к смерти. В редких случаях заболевание может проявляться позже и иметь более продолжительное течение. 2) Спастическая атаксия, тип 10, аутосомно-рецессивная. Прогрессирующее двигательное расстройство с вариабельным возрастом начала (от младенчества до зрелого возраста). У больных наблюдаются нарушения походки, обусловленные спастичностью и гиперрефлексией нижних конечностей и/или мозжечковой походкой и атаксией конечностей. Более вариабельные признаки могут включать дизартрию, саккадические движения глаз и лёгкие когнитивные нарушения. У некоторых пациентов при визуализации головного мозга выявляется атрофия мозжечка. Заболевание можно классифицировать как двигательное расстройство в спектре атаксии-спастичности. 

Первичный дефицит коэнзима Q10, тип 6 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена COQ6 и характеризуется началом в младенчестве тяжёлого прогрессирующего нефротического синдрома, приводящего к терминальной почечной недостаточности и нейросенсорной глухоте. Биопсия почки обычно выявляет фокально-сегментарный гломерулосклероз. 

Патогенные варианты в гене COQ7 могут вызывать следующие заболевания: 1) Первичный дефицит коэнзима Q10, тип 8. Заболевание характеризуется широким клиническим спектром от спастичности или умеренно прогрессирующей энцефало-нейро-нефро-кардиопатии до фатальной полиорганной недостаточности. 2) Дистальная наследственная моторная нейронопатия, аутосомно-рецессивная, тип 9. Это медленно прогрессирующая периферическая нейропатия, характеризующаяся манифестацией в юношеском возрасте, слабостью и атрофией дистальных мышц, что приводит к нарушениям походки. У большинства пациентов также наблюдается поражение верхних конечностей со слабостью и атрофией мышц кистей. Часто наблюдается деформация стоп. У некоторых пациентов могут наблюдаться лёгкие нарушения чувствительности или пирамидные симптомы. 

Первичный дефицит коэнзима Q10, тип 4 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена COQ8A и характеризуется мозжечковой атаксией, начинающейся в детском возрасте, и непереносимостью физических нагрузок. У некоторых пациентов развиваются судороги и лёгкие психические нарушения.

Первичный дефицит коэнзима Q10, тип 5 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена COQ9 и манифестирует в младенческом возрасте. Для данного заболевания характерны нарушение питания, мышечная гипотония, гипотремия, судороги, лактатацидоз, почечная тубулопатия, эпизоды апноэ. Часто смерть наступает в младенческом возрасте. 

Дефицит митохондриального комплекса IV, ядерный тип 18 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена COX6A2. При данном заболевании в младенчестве наблюдается гипотония, слабость мышц конечностей и высокое нёбо. Тяжесть заболевания различна: у некоторых пациентов могут наблюдаться только трудности с походкой, в то время как у других могут также наблюдаться выраженная дыхательная недостаточность и кардиомиопатия. Часто смерть наступает в младенческом возрасте. 

Митохондриальная миопатия, эпизодическая, с атрофией зрительного нерва и обратимой лейкоэнцефалопатией – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена FDX2 и характеризуется началом в детском возрасте, прогрессирующей мышечной слабостью и непереносимостью физических нагрузок. У пациентов наблюдаются эпизодические обострения, которые могут быть связаны с повышением уровня сывороточной креатинкиназы или молочной кислоты. К другим, более вариабельным проявлениям могут относиться атрофия зрительного нерва, обратимая лейкоэнцефалопатия и позднее начало сенсомоторной полинейропатии. 

Наследственная миопатия с лактоацидозом – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена ISCU и характеризуется началом в детском возрасте, непереносимостью физических нагрузок, болезненностью мышц, спазмами, одышкой и тахикардией. Биохимические признаки включают лактатацидоз и редко может наблюдаться рабдомиолиз. 

Патогенные варианты гена SLC25A4 могут вызывать следующие заболевания: 1) Прогрессирующая наружная офтальмоплегия с делециями митохондриальной ДНК, аутосомно-доминантный тип 2. Наиболее частые клинические проявления данного заболевания включают в себя слабость наружных глазных мышц во взрослом возрасте и непереносимость физических нагрузок. У всех пациентов наблюдались прогрессирующая наружная офтальмоплегия и птоз, но генерализованной мышечной слабости не наблюдалось. Возраст начала заболевания составил около 35 лет. У нескольких членов семьи, страдающих этим заболеванием, наблюдалась сенсоневральная тугоухость. У двух пациентов наблюдался гипо/гипертиреоз. У двух пожилых пациентов наблюдалась деменция, проявляющаяся нарушением когнитивных функций без аффективного компонента. 2) Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 12B (кардиомиопатический тип). Аутосомно-доминантная форма характеризуется тяжёлой мышечной гипотонией, проявляющейся при рождении. Развивается дыхательная недостаточность, требующая искусственной вентиляции лёгких, и наблюдается недостаточное или полное отсутствие двигательного развития. Часто пациенты умирают в младенчестве, а у выживших развивается тяжёлая мышечная гипотония со значительной мышечной слабостью и неспособностью самостоятельно ходить. У некоторых пациентов развивается гипертрофическая кардиомиопатия. Аутосомно-рецессивная форма характеризуется дебютом в детском возрасте медленно прогрессирующей гипертрофической кардиомиопатии и генерализованной скелетной миопатии, приводящей к непереносимости физических нагрузок, а у некоторых пациентов — к мышечной слабости и атрофии. 3) Понтоцеребеллярная гипоплазия со спинальной мышечной атрофией. 4) Рецидивирующие метаболические кризы с различными признаками энцефаломиопатии и ухудшением неврологического статуса (MECREN). 

Комбинированный дефицит окислительного фосфорилирования, тип 43 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена TIMM22. При рождении наблюдается задержка внутриутробного развития, мышечная гипотония с уменьшением спонтанных движений и трудности с кормлением, связанные с гастроэзофагеальным рефлюксом. В детстве сохраняется задержка роста и мышечная слабость.

Дефицит митохондриального комплекса I, ядерный,  тип 29 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена TMEM126B. Обычно данное заболевание проявляется в детском, подростковом или взрослом возрасте непереносимостью физических нагрузок, лёгкой утомляемостью, миалгиями и мышечной слабостью. Описаны тяжёлые мультисистемные проявления с хронической почечной недостаточностью и кардиомиопатией у младенцев.

Комбинированный дефицит окислительного фосфорилирования, тип 3 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена TSFM. При данном заболевании описаны мышечная гипотония, слабость сосания, тяжёлый лактатацидоз, рабдомиолиз, судороги, энцефаломиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, гепатомегалия. 

Гены, регулирующие транспорт, динамику и протеолиз 

Патогенные варианты в гене AIFM1 могут вызывать следующие заболевания: 1) Комбинированный дефицит окислительного фосфорилирования, тип 6. При данном заболевании наблюдается гипотония и тяжёлые нарушения психомоторного развития. Более вариабельные проявления могут включать сенсомоторную нейропатию, судороги, тяжёлую мышечную слабость, гипертрофическую кардиомиопатию, глухоту, затруднение глотания и дыхательную недостаточность. 2) Болезнь Шарко-Мари-Тута с мозжечковой атаксией или без нее, сцепленная с Х-хромосомой, тип 4 (синдром Коучока). Заболевание начинается в младенчестве и может проявляться различными симптомами, включая потерю слуха, задержку двигательного развития или трудности с ходьбой вследствие периферической нейропатии и/или мозжечковой атаксии. У большинства пациентов развиваются все симптомы, включая прогрессирующую сенсомоторную аксональную нейропатию и глухоту вследствие слуховой нейропатии. К другим, более изменчивым проявлениям могут относиться когнитивные нарушения, атрофия мозжечка при визуализации мозга, мозжечковые симптомы, такие как дизартрия, аномальные экстраокулярные движения, тремор и дисметрия, а также спастичность.

Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 13 (энцефаломиопатический тип) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена FBXL4 и характеризуется ранним началом в младенческом возрасте, энцефалопатией, мышечной гипотонией, лактатацидозом и тяжелой общей задержкой развития.

Мультисистемное неврологическое, эндокринное и панкреатическое заболевание с началом в младенческом возрасте – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена PTRH2. Представляет собой мультисистемное заболевание с различной степенью выраженности симптомов. Основные признаки обычно включают задержку интеллектуального и речевого развития, атаксию, нейросенсорную тугоухость и недостаточность поджелудочной железы. Дополнительные признаки могут включать периферическую нейропатию, постнатальную микроцефалию, дисморфические черты лица и атрофию мозжечка. 

Патогенные варианты в гене SLC25A26 могут вызывать следующие заболевания:  1) Митохондриальная миопатия, связанная с SLC25A26. 2) Комбинированный дефицит окислительного фосфорилирования, тип 28. Фенотип данного заболевания вариабельный и может включать эпизоды метаболической декомпенсации, начинающиеся в младенчестве, которая могут привести к незначительной мышечной слабости, кардиореспираторной недостаточности, задержке развития и даже смерти. 

Рецидивирующие метаболические кризы с различными признаками энцефаломиопатии и ухудшением неврологического статуса – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена SLC25A42. У большинства пациентов в первые годы жизни наблюдается эпизодический лактатацидоз, вызванный интеркуррентным заболеванием или стрессом, что приводит к преходящим или стойким неврологическим нарушениям. Некоторые пациенты могут восстановиться, в то время как у других наблюдается последующая различная степень регресса двигательных и когнитивных навыков. К другим симптомам могут относиться дистония, мышечная гипотония с невозможностью сидеть или ходить, судороги.

Другие метаболические пути 

Комбинированный дефицит окислительного фосфорилирования, тип 44 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена FASTKD2. У большинства пациентов заболевание проявляется в младенчестве или раннем детстве общей задержкой развития, мышечной гипотонией и аномальными движениями. Характерны судороги с частым развитием эпилептического статуса, у некоторых пациентов может наблюдаться атрофия зрительного нерва. Сообщалось об одном случае гипертрофической кардиомиопатии.

Митохондриальная прогрессирующая миопатия с врожденной катарактой и задержкой развития – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена GFER. При данном заболевании описаны врожденная катаракта, мышечная гипотония, нейросенсорная тугоухость и задержка развития. 

Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 5 (энцефаломиопатический с метилмалоновой ацидурией или без нее) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена SUCLA2. Данное заболевание характеризуется дебютом в младенческом возрасте, мышечной гипотонией, прогрессирующим неврологическим ухудшением, гиперкинетико-дистоническим двигательным расстройством, наружной офтальмоплегией, глухотой, дисфункцией почечных канальцев. Часто выявляется легкая метилмалоновая ацидурия. 

Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 9 (энцефаломиопатический тип с метилмалоновой ацидурией) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена SUCLG1. Заболевание характеризуется дебютом в младенчестве, гипотонией, лактатацидозом, тяжёлой психомоторной задержкой, прогрессирующим неврологическим ухудшением с метилмалоновой ацидурией. Некоторые пациенты умирают в раннем младенчестве. 

Патогенные варианты в гене RRM2B могут вызывать следующие заболевания: 1) Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 8А (энцефаломиопатический тип с почечной тубулопатией). Заболевание характеризуется неонатальной гипотонией, лактатацидозом и неврологическими нарушениями, также может наблюдаться поражение почечных канальцев. 2) Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 8B (тип MNGIE). Заболевание характеризуется офтальмоплегией, птозом, нарушением моторики желудочно-кишечного тракта, кахексией, периферической невропатией. 3) Прогрессирующая наружная офтальмоплегия с делециями митохондриальной ДНК, аутосомно-доминантный тип 5. Для данного заболевания характерны наружная офтальмоплегия, птоз, повышенная утомляемость, дисфагия, проксимальная миопатия, дизартрия, атаксия и желудочно-кишечные симптомы. 4) Палочко-колбочковая дистрофия, нейросенсорная глухота и почечная дисфункция типа Фанкони. 

Патогенные варианты в гене TK2 могут вызывать следующие заболевания: 1) Прогрессирующая наружная офтальмоплегия с делециями митохондриальной ДНК, аутосомно-рецессивный тип 3. Заболевание характеризуется медленно прогрессирующей офтальмоплегией у взрослых и слабостью проксимальных мышц с мышечной атрофией. 2) Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 2 (миопатический тип). Клиническая картина заболевания весьма разнообразна: у некоторых пациентов заболевание проявляется в младенчестве и быстро прогрессирует с ранней смертью из-за дыхательной недостаточности, тогда как у других наблюдается начало в более позднем детском возрасте в виде медленно прогрессирующей миопатии.

Митохондриальная миопатия с тяжелыми неврологическими проявлениями – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена TMEM65.

Патогенные варианты в гене TOP3A могут вызывать следующие заболевания: 1) Прогрессирующая наружная офтальмоплегия с делециями митохондриальной ДНК, аутосомно-рецессивный тип 5. Заболевание характеризуется прогрессирующим птозом и офтальмоплегией у взрослых, слабостью проксимальных или дистальных конечностей, кардиомиопатией и сенсорной нейропатией. Визуализация мозга может выявить атрофию мозжечка и изменения в таламусе и среднем мозге. 2) Микроцефалия, задержка роста и повышенный обмен сестринскими хроматидами, тип 2.

Артрогрипоз            

Артрогрипоз — тяжелое генетически гетерогенное врожденное заболевание опорно-двигательного аппарата с контрактурами двух и более суставов нижних и/или верхних конечностей (несмежных областей), как правило, в сочетании с мышечной гипо- или атрофией, поражением мотонейронов спинного мозга, при исключении остальных известных системных заболеваний. Различают следующие клинические формы артрогрипоза: генерализованный (с поражением крупных суставов, таких как плечевые, локтевые, лучезапястные, тазобедренные, коленные, деформацией кистей и стоп, лицевого скелета) и дистальный артрогрипоз (возможно наличие поражения только верхних или нижних конечностей). Типичными клиническими признаками дистального артрогрипоза являются  непрогрессирующие контрактуры преимущественно дистальных суставов верхних и нижних конечностей (кистей и стоп), в сочетании с аномалиями лицевого скелета или без них. Кисти имеют характерное положение с медиальным перекрытием пальцев, сжатыми кулаками, ульнарной девиацией пальцев и камптодактилией, а стопы деформированы. Контрактуры других суставов вариабельны; сопутствующих висцеральных аномалий нет, а уровень интеллекта нормальный. 

Дистальный артрогрипоз, тип 5D – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена ECEL1. Заболевание характеризуется выраженной камптодактилией кистей, включая приведение больших пальцев и запястий; легкой камптодактилией пальцев стоп; косолапостью и/или пяточно-вальгусной деформацией; разгибательными контрактурами коленных суставов; односторонним птозом или птозом, более выраженным с одной стороны; круглым лицом; дугообразными бровями; луковицеобразным вздернутым носом; и микрогнатией. Характерно отсутствие офтальмоплегии.

Дистальный артрогрипоз,  тип 1B – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена MYBPC1. Для данного заболевания характерна врожденная эквиноварусная деформация стоп (косолапость), врожденная вертикальная таранная кость. Контрактуры нижних конечностей были чаще всего двусторонними. У части пациентов наблюдались контрактуры кистей, проявлявшиеся либо камптодактилией и ульнарной девиацией пальцев, либо разгибательной контрактурой безымянного пальца. Аллельные варианты гена MYBPC1 могут приводить к развитию врожденной миопатии 16-го типа (наследуется аутосомно-доминантно) или синдрома летальных врожденных контрактур 4-го типа (наследуется аутосомно-рецессивно).

Дистальный артрогрипоз, тип 2А (синдром Фримена-Шелдона) и тип 2B3 (синдром Шелдона-Холла) – это наследственные заболевания, которые вызываются патогенными вариантами гена MYH3. Тип 2А схож типом 1. Помимо контрактур кистей и стоп, для характерны аномалии ротоглотки, сколиоз и характерное лицо с очень маленьким ротовым отверстием (часто всего несколько миллиметров в диаметре при рождении), сморщенными губами и H-образной ямочкой на подбородке. Поэтому СФШ получил название «синдром свистящего лица». Фенотипы конечностей синдромах Фримена-Шелдона могут быть настолько схожи, что их можно различить только по различиям в морфологии лица. Тип 2B3 характеризуется дисморфизмом лица и врождёнными контрактурами суставов с преимущественным поражением дистальных отделов. У некоторых пациентов наблюдается мышечная слабость. Отмечается значительная внутрисемейная и межсемейная вариабельность. Аллельные варианты гена MYH3 могут вызывать синдром контрактуры, птеригий и спондилокарпотарзального сращения 1А.

Дистальный артрогрипоз, тип 7 (синдром тризма-псевдокамптодактилии) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена MYH8.  Заболевание характеризуется невозможностью полностью открыть рот из-за тризма и псевдокамптодактилией, при которой тыльное сгибание запястья, но не ладонное, приводит к непроизвольной сгибательной контрактуре дистальных и проксимальных межфаланговых суставов. Тризм затрудняет уход за зубами, кормление в младенчестве и интубацию для анестезии, а псевдокамптодактилия ухудшает ловкость рук, что приводит к профессиональной и социальной инвалидности.

Дистальный артрогрипоз 3-го и 5-го типов, синдрома Мардена–Уокера (наследуются аутосомно-доминантно) и дистальный артрогрипоз с нарушением тактильной и проприоцептивной чувствительности (наследуется аутосомно-рецессивного) – это наследственные заболевания, которые вызываются патогенными вариантами гена PIEZO2. Дистальный артрогрипоз 3-го типа (синдром Гордона), отличается от других дистальных артрогрипозов низким ростом и расщелиной нёба. Дистальный артрогрипоз 5-го типа отличается от других форм наличием глазных аномалий (обычно птоза, офтальмоплегии и/или косоглазия), а также контрактур скелетных мышц; в некоторых случаях сообщалось о легочной гипертензии вследствие рестриктивного заболевания легких. Синдром Мардена-Уокера (MWKS) характеризуется задержкой психомоторного развития, маскообразной формой лица с блефарофимозом, микрогнатией, высоким сводом или расщелиной нёба, низко расположенными ушами, кифосколиозом и контрактурами суставов. Среди других признаков может быть мальформация Денди-Уокера с гидроцефалией и аномалиями позвоночника. Дистальный артрогрипоз с нарушением проприоцепции и тактильных ощущений  характеризуюется потерей механочувствительности, что приводит к атаксии, затруднениям при ходьбе, дисметрии, мышечной слабости и атрофии, а также прогрессирующим скелетным контрактурам, симптомы проявляются в раннем детстве.

Множественный врожденный артрогрипоз, тип 7, сцепленный с Х-хромосомой – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена THOC2. Заболевание характеризуется развитием контрактур суставов внутриутробно. У пораженного плода также могут наблюдаться подкожные отеки и дисморфичные черты лица. Аллельные варианты гена THOC2 могут вызывать нарушение интеллектуального развития, сцепленное с Х-хромосомой (синдром Кумара).

Дистальный артрогрипоз тип 2B1 (синдром Шелдона-Холла) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена TNNI2. Врожденные контрактуры при типе 2B  аналогичны таковым при типе 1, но у пораженных людей, как правило, более выраженные носогубные складки, скошенные вниз глазные щели и маленький рот. Тип 2B считается наиболее распространенным дистальным артрогрипозом.

Дистальный артрогрипоз, тип 2B2 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена TNNT3. Характеризуется врожденными контрактурами дистальных суставов конечностей и лицевым дисморфизмом. Отмечена выраженная межсемейная и внутрисемейная вариабельность.

Дистальный артрогрипоз, тип 1А и тип 2B – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена TPM2. Тип 1А характеризуется преимущественно камптодактилией и косолапостью. Часто встречается гипоплазия и/или отсутствие некоторых межфаланговых складок. Плечевые и тазобедренные суставы поражаются реже. Хотя характер поражения суставов одинаков, степень поражения сильно варьирует: эквиноварусная деформация варьирует от лёгкой до тяжёлой, а поражение кистей – от изолированной гипоплазии дистальной межфаланговой складки пятого пальца до сильно сжатых кулаков и ульнарной девиации запястья. Врожденные контрактуры при дистальном артрогрипозе типа 2B аналогичны таковым при 1-м типе, но отмечаются более выраженые носогубные складки, скошенны вниз глазные щели и маленький рот. Считается, что вариант 2B является наиболее распространённым дистальным артрогрипозом. Аллельные варианты гена TPM2 могут вызывать немалиновую миопатию 4-го типа и врожденную миопатию 23-го типа (наследуются аутосомно-доминантно).

Полноэкзомное секвенирование: краткое описание возможностей методики и её технических ограничений

Данное исследование выполняется методом полноэкзомного секвенирования. Полноэкзомное секвенирование  — это высокотехнологичный метод анализа ДНК, прочитывающий все белок-кодирующие участки генома (экзом), содержащие ~85% известных мутаций (патогенных вариантов).  Полноэкзомное секвенирование выявляет однонуклеотидные замены (SNV), малые инсерции/делеции (in/del) до 50 п.н., некоторые вариации числа копий (CNV).

Выявление некоторых типов вариантов методом экзомного секвенирования затруднено или невозможно. К таким вариантам относятся: структурные изменения хромосом (инверсии, транслокации, делеции, амплификации); полиплоидии; анеуплоидии; варианты, ассоциированные с протяженными участками триплетных и других повторов; варианты в генах с наличием в геноме близкого по последовательности псевдогена или паралога; варианты в GC-богатых участках; варианты в интронах за пределами канонических сайтов сплайсинга; эпигенетические варианты. Метод имеет ограниченную чувствительность в отношении вариантов в состоянии мозаицизма.

Выполнение полноэкзомного секвенирования показано, когда клиническая картина заболевания гетерогенна и предполагает дифференциальный диагноз в рамках широкого спектра генетически-детерминированных заболеваний; когда заболевание является наследственным, но количество потенциальных генов-кандидатов велико; когда  другими базовыми методами (кариотипирование, «точечное» генетическое обследование) не удалось установить причину заболевания, но есть высокая вероятность его генетической природы.