Исследование панели генов наследственных дисплазий соединительной ткани по результатам полноэкзомного секвенирования

Общая характеристика дисплазий соединительной ткани

Дисплазии соединительной ткани  – это генетически детерминированные состояния, характеризующиеся дефектами волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани, приводящие к нарушению формообразования органов и систем, имеющие прогредиентное течение, определяющие особенности ассоциированной патологии, а также фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств (Российское научное медицинское общество терапевтов, 2018). Внутри данной группы отдельно выделяют наследственную форму дисплазий соединительной ткани. Наследственные нарушения (дисплазии) соединительной ткани – гетерогенная группа моногенных заболеваний, обусловленных генетическими дефектами. В данную группу относят такие болезни, как синдром Элерса-Данло, синдром Марфана, синдром Лоенца-Дитца, несовершенный остеогенез, эластолизис (cutis laxa), синдром Стиклера, синдром Уэйла-Маркенази. В симптомокомплекс данных состояний входит гипермобильность суставов, повышенная эластичность кожных покровов, различные скелетные аномалии, пороки развития сердечно-сосудистой системы, офтальмологические нарушения, однако могут присутствовать и специфические для отдельных заболеваний проявления. Одним из наиболее серьезных осложнений данной группы заболеваний является аневризма и разрыв аорты. В соответствии с международными и отечественными рекомендациями, у пациентов с аневризмами аорты рекомендовано проведение комплексного молекулярно-генетического тестирования, которое должно включать болезни соединительной ткани (синдром Элерса-Данло, синдром Марфана, синдром Лоенца-Дитца и другие), а также несиндромальные генетические причины аневризмы аорты и аортопатию с двустворчатым аортальным клапаном.

Синдром Элерса-Данло и его генокопии

Синдром Элерса–Данло (СЭД) – гетерогенная группа наследственных нарушений соединительной ткани, характеризующаяся признаками дисплазии соединительной ткани: гипермобильность суставов, гиперрастяжимость и хрупкость кожи, стрии, атрофические рубцы, грыжи, скелетно-мышечные нарушения. Заболевание может быть вызвано патогенными вариантами в одном из генов: ADAMTS2, AEBP1, B3GALT6, B4GALT7, C1R, C1S, CHST14, COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2, DSE, FKBP14, FLNA, PLOD1, SLC39A13, THBS2, TNXB.  В 2017 г. Международным консорциумом предложена новая классификация СЭД, согласно которой выделено 13 типов синдрома, 12 из которых имеют четкие генетические корреляции, при этом проявления различных типов СЭД могут быть крайне гетерогенны и существенно отличаться от классических. Классический тип СЭД, классикоподобный тип и гипермобильный тип СЭД (точные генетические причины неизвестны) характеризуются вышеуказанными симптомами. Сосудистый тип СЭД является клинически самым тяжелым: характерны разрывы сосудов в молодом возрасте (до 40 лет), спонтанная перфорация сигмовидной кишки (в отсутствие дивертикулов или других болезней кишечника), разрыв матки в III триместре беременности (в отсутствие кесарева сечения в анамнезе), образование фистулы каротидно-кавернозного синуса (в отсутствие травмы). Кифосколиотический тип СЭД характеризуется врожденной мышечной гипотонией (симптомокомплекс «вялого младенца»), ранним кифосколиозом. При патогенных вариантах гена PLOD1 выражена ранимость кожи, описаны разрывы склеры и глазного яблока, микрокорнеа. Варианты в гене FKBP14 нередко ведут к сенсоневральной тугоухости и выраженной атрофии мышц. Артрохалазийный тип СЭД помимо классических симптомов характеризуется врожденным вывихом шейки бедренной кости. Сердечно-клапанный тип СЭД помимо классических симптомов характеризуется поражением клапанов сердца. Кожный, или дерматоспараксический тип СЭД характеризуется исключительной подверженностью кожи повреждениям (включая врожденные или постнатальные разрывы); избыточной, «лишней», вялой кожей на запястьях и в области лодыжек, постнатальной задержкой роста, укорочением конечностей, кистей и стоп, склонностью к подкожным гематомам и геморрагиям, перинатальным осложнениям (переломы костей свода черепа, геморрагии, рыхлая пуповина, разрывы кожи, пневмоторакс). Мышечно-контрактурный тип СЭД характеризуется врожденными множественными контрактурами по типу приведения-сгибания, эквино-варусной косолапостью, черепно-лицевыми аномалиями (большие роднички, гипертелоризм, короткие антимонголоидные глазные щели, короткий нос, гипоплазия колумеллы, длинный фильтр, голубые склеры, низко расположенные ротированные ушные раковины, высокое небо, тонкая верхняя губа). Спондилодиспластический тип СЭД (включая прогероидные подтипы) характеризуются низкорослостью, мышечной гипотонией (от тяжелой врожденной до легкой, поздно манифестирующей), искривлением длинных трубчатых костей. Для подтипа 1 характерны радиоульнарный синостоз, контрактуры локтевых суставов, четырехпальцевая (обезьянья) борозда, гиперметропия, помутнение роговицы; для подтипа 2 - кифосколиоз, контрактуры кистей рук, вывихи/подвывихи, аномалии пальцев, переломы, аневризма аорты; для подтипа 3 - экзофтальм, морщинистые ладони, атрофия мышц тенара, конусовидные пальцы. Периодонтический тип СЭД характеризуется тяжелым периодонтитом с ранним началом, отсутствием или рецессией прикрепленной десны, атрофией и гиперпигментацией кожи голеней. Миопатический тип СЭД (миопатия Бетлема-2) характеризуется врожденной мышечной гипотонией и/или мышечной атрофией, контрактурой проксимальных суставов (коленные, тазобедренные, локтевые) и гипермобильностью дистальных суставов. Тип СЭД со склонностью к разрывам роговицы (синдром хрупкости роговицы) характеризуется тонкой роговицей (толщина менее 400 мкм) с разрывами или без таковых, прогрессирующим кератоконусом и кератоглобусом с ранним началом, голубыми склерами.

Синдром Марфана и его генокопии

Синдром Марфана и марфаноподобные заболевания – группа наследственных нарушений (дисплазий) соединительной ткани, характеризующаяся широким спектром сходных поражений соединительной ткани различных органов и систем. Ведущими проявлениями являются аневризма аорты, разнообразные скелетные аномалии, эктопия хрусталика. Для данной группы больных характерны арахнодактилия («паучьи пальцы»), долихостеномелия (длинные тонкие конечности), высокий рост, долихоцефалическая форма черепа, узкое лицо, аркообразное нёбо, килевидная или воронкообразная деформация грудной клетки, аномалии позвоночника (сколиоз, кифоз, ювенильный остеохондроз, нестабильность шейного отдела), вывихи и подвывихи суставов, гипоплазия мышц и подкожной клетчатки, тенденция к гиперрастяжимости кожи. Практически у всех больных наблюдается поражение крупных сосудов и сердца, особо неблагоприятное прогностическое значение имеет расширение или аневризма аорты. Типичны патология органов зрения: миопия высокой степени, подвывих, сферичность, уменьшение размеров хрусталика, отслойка сетчатки. Нередко выявляются бедренные или паховые грыжи, варикозное расширение вен нижних конечностей, висцероптоз. Синдром Марфана (СМ) вызывается патогенными и вероятно патогенными вариантами в гене FBN1. Клиническая диагностика основывается на пересмотренных Гентских критериях. Марфаноподобные заболевания включают более 30 наследственных моногенных синдромов, имеющих один или более признаков, используемых как диагностический критерий СМ. Среди прочих, к марфаноподобным заболеваниям относят синдром эктопии хрусталика, гомоцистинурию, врожденную контрактурную арахнодактилию, синдром артериальной извитости. Синдром эктопии хрусталика (ген ADAMTSL4) характеризуется вывихом хрусталика глаза, для него не характерна патология сердца и сосудов. Гомоцистинурия (ген CBS) характеризуется повышенной концентрацией гомоцистеина и его метаболитов в крови и моче; помимо эктопии хрусталика и морфаноподобных скелетных аномалий характерна задержка психомоторного развития, трудности в обучении, умственная отсталость, психические заболевания, проблемы с поведением, судороги, симптомы поражения экстрапирамидной системы. Врожденная контрактурная арахнодактилия (синдром Билса) (ген FBN2) характеризуется марфаноподобным фенотипом (скелетные аномалии, аневризма аорты, подвывих хрусталика), а также контрактурами крупных и мелких суставов и измененной формой ушных раковин («мятое» ухо). Синдром артериальной извитости (ген SLC2A10) характеризуется микрогнатией, крючковатым носом, гипермобильностью суставов, перерастяжимостью кожи, марфаноподобными скелетными аномалиями; главным проявлением синдрома является извитость крупных и средних артериальных сосудов, которая приводит к образованию стенозов и аневризм: наиболее типична комбинация в виде удлинения дуги аорты и извитости брахиоцефальных артерий, часто определяются множественные стенозы легочной артерии, множественные аневризмы мозговых сосудов, могут быть стенозы коронарных артерий.

Синдром Луиса-Дитца и его генокопии

Синдром Луиса-Дитца (синдром Лойса-Дитца, синдром Лоеса-Дитца, Loeys–Dietz syndrome) – наследственное заболевание соединительной ткани, вызванное патогенными вариантами в одном из генов: SMAD2, SMAD3, TGFB2, TGFB3, TGFBR1, TGFBR2. Характеризуется тяжелой патологией сердечно-сосудистой системы (аневризматическое расширение и расслоение аорты и других артерий среднего и крупного калибра, генерализованная извитость артерий с агрессивным характером прогрессирования) в сочетании с различными аномалиями опорно-двигательной системы. Пациенты имеют марфаноподобный фенотип. Примерно три четверти пациентов с синдромом Луиса-Дитца обладают характерными краниофациальными аномалиями (расщелина нёба, гипертелоризм и/или краниосиностоз). Летальный исход без лечения обычно наступает из-за расслоения или разрыва аневризмы аорты, других артерий крупного калибра или внутричерепных кровоизлияний в возрасте от 26 до 37 лет.

Несовершенный остеогенез

Несовершенный остеогенез (osteogenesis imperfecta, болезнь Лобштейна-Вролика) — гетерогенная группа наследственных нарушений соединительной ткани, ведущим проявлением которых является повышенная ломкость костей. Вызван патогенными вариантами в одном из генов: BMP1, CCDC134, COL1A1, COL1A2, CREB3L1, CRTAP, FKBP10, IFITM5, MBTPS2, MESD, P3H1, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, SP7, SPARC, TENT5A, TMEM38B, WNT1. Типичный признак — склонность к переломам трубчатых костей, ребер и ключиц при минимальной травме, укорочение и искривление конечностей вследствие переломов, мышечные атрофии, разболтанность или контрактуры суставов, голубые склеры, желто-коричневый цвет зубов, деформации позвоночника, грудной клетки, длительное незаращение родничков и швов черепа, преобладание размеров мозгового черепа над лицевым, отосклероз. Переломы хорошо срастаются с образованием костной мозоли. Рентгенологически выявляют диффузный остеопороз, «прозрачность» костей, резкое истончение кортикального слоя, уменьшение поперечника диафизов, расширение метафизов, сетчатый рисунок губчатого вещества, множественные костные мозоли и деформации скелета. По срокам начала заболевания выделяют раннюю форму (Вролика), при которой переломы возникают внутриутробно или сразу после рождения ребенка, и позднюю форму (Лобштейна), при которой переломы возникают после начала ходьбы.

Синдромальные и несиндромные наследственные заболевания аорты

Несиндромные семейные аневризмы и расслоения грудной аорты (familial thoracic aortic aneurysm and dissection, fTAAD) – клинически и генетически гетерогенная группа заболеваний, общей характеристикой которых является поражение грудной аорты. Вызваны наличием патогенных вариантов в одном из генов: ACTA2, FOXE3, LOX, MFAP5, MYH11, MYLK, PRKG1. Характеризуются дилатацией восходящей грудной аорты на уровне синусов Вальсальвы или восходящей аорты, а также расслоением с вовлечением восходящей или нисходящей грудной аорты. Другие проявления – аневризмы брюшной аорты (12%), артерий головного мозга (9–14%), периферических артерий (подвздошных или подколенных, 5%); может выявляться открытый артериальный проток (ген MYH11), двустворчатый аортальный клапан (ген ACTA2), ранние окклюзионные цереброваскулярные заболевания (ген ACTA2). Патогенные варианты в гене MYLK могут вызывать расслоение аорты без формирования первичной аневризмы.

Прогероидный синдром Фонтейна (синдром Фонтена, Fountain syndrome) вызван патогенными вариантами в гене SLC25A24. Пациенты характеризуются тяжелой задержкой внутриутробного развития, значительной постнатальной задержкой роста и дефицитом веса. С рождения имеют прогероидные черты лица: треугольное лицо, широкий лоб и маленькая голова с преждевременным закрытием черепных швов, низко посаженные уши, гипоплазия средней и нижней трети лица, тонкая морщинистая кожа, клювовидный нос, маленький рот; также отмечается гипоплазия больших половых губ/микропенис и короткие дистальные фаланги пальцев, олиго- или микродонтия, нарушение минерализации костей, с возрастом проявляющееся тяжелой остеопенией и остеопорозом. Отличительной особенностью данного синдрома являются генерализованный гипертрихоз лица и тела, тяжелые врожденные пороки развития сердечно-сосудистой системы (открытый артериальный проток, дефект межпредсердной перегородки, двустворчатый аортальный клапан, расширение дуги аорты, расслоение аорты) и дыхательной системы (легочная гипертензия). Отмечается задержка двигательного развития. Когнитивные способности часто сохранны.

Синдром Мейстера-Лойса (Meester-Loeys syndrome) вызван патогенными вариантами в гене BGN. Характеризуется поражением сердечно-сосудистой системы (аневризма и расслоение грудной аорты), скелетными и краниофациальными аномалиями, кожными и неврологическими симптомами. Расслоение аорты обычно встречается в молодом возрасте и чаще всего у мужчин. Фенотипически синдром Мейстера-Лойса может напоминать синдром Марфана и синдром Луиса-Дитца. К уникальным особенностям данного синдрома относят вентрикуломегалию, относительную макроцефалию, гипертрихоз и гипертрофию десен. Из-за X-сцепленного типа наследования заболевания у лиц женского пола фенотип сильно варьирует от отсутствия каких-либо изменений на ЭхоКГ до внезапной смерти из-за расслоения аорты.

Синдром Шпринцена-Голдберга (Shprintzen-Goldberg syndrome) вызван патогенными вариантами в гене SKI. Характеризуется краниосиностозом, марфаноподобной внешностью, скелетными и неврологическими аномалиями, сердечно-сосудистыми пороками. К характерным симптомам можно отнести гипертелоризм, наклоненные вниз глазные щели, высокую арку нёба, микрогнатию, низко расположенные уши, тяжелую скелетную мышечную гипотонию, задержку развития, умственную отсталость, паховые или пупочные грыжи, арахнодактилию, деформацию грудной клетки, камптодактилию, сколиоз, гипермобильность суставов. Одним из наиболее серьезных осложнений является аневризма брюшной аорты.

Синдром DASS (dental anomalies and short stature syndrome; синдром аномалий зубов и низкорослости; синдром Верло-Бургиньона; платиспондилия с несовершенным амелогенезом) вызван патогенными вариантами в гене LTBP3. Характеризуется брахиолмией (короткое туловище, низкий рост, сколиоз, уплощенные тела позвонков (платиспондилия) без существенных деформаций длинных трубчатых костей), а также гипопластическим несовершенным амелогенезом с практически полным отсутствием зубной эмали, гиподонтией, недоразвитой верхней челюстью, клапанными и/или сосудистыми дефектами, включая пролапс митрального клапана, расширение корня аорты, аневризму грудной аорты и других артерий.

Аортопатия с двустворчатым аортальным клапаном. Пациенты с двустворчатым аортальным клапаном (ДАК) часто имеют сопутствующую аортопатию, выражающуюся дилатацией, коарктацией и/или расслоением аорты. Данное состояние может быть вызвано патогенными вариантами в генах B3GAT3, GATA5, NOTCH1, ROBO4, SMAD6. Пациенты с ДАК подвержены риску расширения всех сегментов аорты от корня до средней части дуги аорты. Риск развития аневризмы аорты у пациентов с ДАК в 80 раз выше, чем в общей популяции, риск расслоения аорты – в 8,4 раза выше. Расслоение аорты обычно происходит задолго до наступления клинически значимого аортального стеноза.

Заболевания аорты при метаболических болезнях накопления

Болезнь Помпе и болезнь Фабри относятся к наследственным лизосомным болезням накопления, одним из проявлений которых может быть поражение аорты.

Болезнь Помпе (гликогеноз II типа) вызвана патогенными вариантами в гене GAA и подразделяется на две клинические формы. Младенческая болезнь Помпе характеризуется тяжелым прогрессирующим течением и быстрым развитием полиорганной патологии – мышечной гипотонии и слабости, сердечной недостаточности в результате гипертрофической кардиомиопатии, дыхательной недостаточности на фоне слабости диафрагмы и межреберных мышц, нарушений питания (трудности при вскармливании). Болезнь Помпе с поздним началом (БППН) характеризуется более мягким клиническим течением, отсутствием полиорганной патологии (поражение сердца наблюдается крайне редко) и более поздними осложнениями со стороны дыхательной системы в результате слабости мышц диафрагмы и межреберной мускулатуры. Описана дилатационная аортопатия, затрагивающая главным образом восходящий грудной отдел аорты; могут встречаться аневризмы и расслоение аорты, двустворчатый аортальный клапан. Есть данные о повышенной плотности стенки аорты у пациентов с болезнью Помпе, связанной с накоплением гликогена в гладких мышцах сосудистой стенки. По данным одного из исследований, аневризма аорты была выявлена у 2–10% пациентов с БППН, аневризма вертебробазилярных артерий – у 3–6%. При генетическом подтверждении диагноза болезни Помпе показано проведение пожизненной заместительной ферментной терапии.

Болезнь Фабри вызвана патогенными вариантами в гене GLA. Клинические проявления крайне разнообразны и могут включать ангиокератомы, акропарестезии, нейропатические боли и болевые кризы, нарушение потоотделения (гипогидроз, ангидроз), развитие транзиторных ишемических атак и инсультов уже в молодом возрасте, гипертрофию левого желудочка, гипертрофическую кардиомиопатию, расширение корня аорты с формированием аневризмы, поражение почек вплоть до развития почечной недостаточности, помутнение роговицы, катаракту, нарушения слуха. По данным одного из исследований, расширение аорты на уровне синуса Вальсальвы наблюдалось у 32,7% мужчин и 5,6% женщин с болезнью Фабри; аневризмы – у 9,6% мужчин и 1,9% женщин, расширения нисходящей аорты не наблюдалось. По другим данным, поражение аорты встречается у 25,5–47% пациентов с болезнью Фабри. При генетическом подтверждении диагноза болезни Фабри показано проведение пожизненной заместительной ферментной терапии.

Эластолизис (Cutis Laxa)

Эластолизис (синдром дряблой кожи, дерматолизис, cutis laxa) – группа редких клинически и генетически гетерогенных заболеваний соединительной ткани со сниженным содержанием эластина в дерме, характеризующаяся повышенной вялостью, дряблостью кожи и системными изменениями внутренних органов. Врожденный эластолизис может быть вызван патогенными вариантами в генах ALDH18A1, ATP6V0A2, ATP6V1A, ATP6V1E1, EFEMP1, EFEMP2, ELN, FBLN5, LTBP1, LTBP4, PYCR1. Также существует приобретенная форма заболевания. Выделяют генерализованный и ограниченный эластолизис. При генерализованном эластолизисе отмечается вялая, неэластичная кожа, свисающая складками, имеющая старческий вид. Морщинистость и складчатость резко выражены на лице, верхней части туловища, а также на коленях и запястьях; грудь и живот отвислые. Лицо приобретает сенильный вид и плачущее печальное выражение. При более позднем развитии эластолизиса ему может предшествовать отечная стадия. Несмотря на вялость, кожа не обнаруживает внешних признаков сенильной атрофии и истончения. Заживление ран при «вялой коже» не нарушено, а образование рубцов происходит нормально. У мужчин могут отмечаться импотенция и слабое развитие вторичных половых признаков. Могут выявляться эмфизема легких, пороки сердца, аневризма аорты, стенозы легочной артерии, гипоплазия почек, паховые и вентральные грыжи, дивертикулы желудочно-кишечного тракта, блефарохалазия, костные дистрофии. Ограниченный эластолизис может проявляться на коже лица, век, шеи, половых органов; однако наиболее часто наблюдается эластолизис век – блефарохалазис и синдром Ашера (сочетание наследственного блефарохалазиса со струмой и «двойной губой» вследствие отека и гипертрофии слизистой оболочки с образованием поперечных борозд).

Выделяют несколько типов эластолизиса. Аутосомно-доминантный тип (ген ELN) характеризуется генерализованным поражением кожи, которое варьирует от гиперрастяжимости кожи до генерализованных кожных складок. Пациенты имеют типичные черты лица, включая большие уши, обвислые щеки, длинный губной желобок и выраженные носогубные складки. Существует риск развития эмфиземы легких; расширение и расслоение корня аорты наблюдается в 35–55% случаев. Может выявляться двустворчатый аортальный клапан с расширением восходящей аорты. Аутосомно-рецессивный тип 1a и 1c характеризуется тяжелой эмфиземой легких и неблагоприятным прогнозом. При аутосомно-рецессивном типе 1a (ген FBLN5) помимо этого наблюдаются стенозы аорты и легочных артерий, дивертикулы желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей. У большинства пациентов большие уши с длинными мочками, резко обвислые щеки и микрогнатия. Аутосомно-рецессивный тип 1c (синдром Урбана-Рифкина-Дэвиса) (ген LTBP4) часто характеризуется тяжелым дивертикулезом и хрупкостью стенок мочеполового и желудочно-кишечного тракта, скользящими врожденными диафрагмальными грыжами, удлинением и извилистостью желудочно-кишечного тракта, генерализованной слабостью кожи, редким ростом волос в височных областях, скошенным лбом, обвислостью щеки, вывернутостью кпереди ноздрей и микрогнатией. Аутосомно-рецессивный тип 1b (ген  EFEMP2) характеризуется извилистостью и образованием аневризм крупных и средних артерий и высоким риском их расслоения. У большинства пациентов наблюдается стеноз перешейка аорты. Поражение кожи умеренно выражено и обычно ограничивается избыточными складками кожи в подмышечных впадинах и паху. Может наблюдаться нетяжелая эмфизема легких и краниофациальные дисморфизмы с гипертелоризмом, сильно изогнутым нёбом и микрогнатией. Аутосомно-рецессивный тип 2 (гены ATP6V0A2, PYCR1, ATP6V1E1, ATP6V1A) часто проявляется морщинистой кожей на животе и тыльной поверхности кистей и стоп, но может развиваться генерализованный эластолизис, особенно с возрастом. У пациентов удлиненное лицо, задержка закрытия родничков, лёгкий гипертелоризм, скошенные вниз глазные щели, выпуклая спинка носа и довольно длинный губной желобок. Часто встречается задержка двигательного развития. Может быть эпилепсия в сочетании с аномалиями развития головного мозга, включая корковые аномалии, напоминающие лиссэнцефалию или полимикрогирию, могут быть аномалии развития мозжечка. Поражение скелета может включать низкорослость, врождённый вывих шейки бедра, гипермобильность суставов, риск развития костных экзостозов. Может встречаться расширение корня аорты и коарктация аорты. Патогенные варианты чаще всего обнаруживаются в гене ATP6V0A2 (тип 2а) и PYCR1 (тип 2b). Фенотип с ярко выраженной дисморфией (включая эктропион, выпуклую спинку носа, открытый рот и контрактуры), марфаноидным габитусом и липодистрофией, различной степенью умственной отсталости и расширением корня аорты, кардиомиопатией и рецидивирующим пневмотораксом является результатом патогенных вариантов в генах ATP6V1E1 и ATP6V1A (типы 2c и 2d). Клинически аутосомно-рецессивный тип 3 (синдром де Барси) (гены ALDH18A1, PYCR1) включает краниофациальные дисморфии (треугольное лицо), поражение скелета (низкий рост, врожденный вывих бедер и гипермобильность суставов) и задержку двигательного развития. Кожа часто полупрозрачна с хорошо просматриваемыми венами, что придает ей прогероидный вид. Эластолизис проявляется в основном в виде складок кожи на животе или тыльной поверхности кистей и стоп. Характерны глазные симптомы: помутнение роговицы, разрыв десцеметовой мембраны, катаракта. Пациенты могут быть носителями биаллельных патогенных вариантов генов PYCR1 (тип 3b) или ALDH18A1 (тип 3a). У последних часто наблюдается тяжелая умственная отсталость, пороки развития головного мозга и извитость внутричерепных артерий. Х-сцепленный рецессивный тип (синдром затылочного рога, ген ATP7A) – заболевание является аллельным вариантом болезни Менкеса в более тяжелой форме. Проявляется отсутствием или легкими психическими нарушениями и имеет более высокие показатели выживаемости. Тем не менее, может наблюдаться значительная смертность, особенно среди молодых людей, связанная с желудочно-кишечными, респираторными осложнениями и кровотечениями. Основные клинические проявления включают в себя эластолизис, дивертикулы урогенитального тракта и скелетные экзостозы. Эластолизис проявляется морщинами на тыльной поверхности рук, стоп и живота, а также обвисанием кожи лица. Дивертикулы мочеполового тракта, особенно мочевого пузыря, обычно имеют внушительный размер и вызывают поллакиурию (из-за недостаточного опорожнения) и рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей. Наиболее типичным проявлением со стороны скелета является образование костного экзостоза в месте прикрепления трапециевидной мышцы («затылочный рог»). Экзостозы могут возникать в месте прикрепления любой другой мышцы и ограничивать подвижность суставов. Обычно присутствует гипермобильность суставов, особенно мелких. Как и при болезни Менкеса, симптомы вегетативной дистонии могут включать хроническую диарею, гипотермию и ортостатическую гипотензию. Извилистость внутричерепных артерий и, в меньшей степени, шейных, селезеночных брыжеечных артерий создает риск разрыва аневризм и кровотечений.

Синдром Уэйла-Маркезани

Синдром Уэйла-Маркезани (синдром Вайля-Маркезани, синдром Маркезани, врожденная мезодермальная дисморфодистрофия, Weill-Marchesani syndrome) – редкое заболевание из группы наследственных нарушений соединительной ткани. Данное заболевание вызывается патогенными вариантами в одном из генов: ADAMTS10, ADAMTS17, FBN1, LTBP2. Пациенты характеризуются низким ростом, брахидактилией (короткопалостью), тугоподвижностью суставов, утолщением кожи, аномалиями органов зрения и пороками сердца. Также наблюдаются укорочение туловища и шеи, брахицефалия. Офтальмологические проявления: тяжелая миопия, глаукома, уменьшение размеров и аномалии формы хрусталика (микросферофакия), эктопия хрусталика (вывих или подвывих), катаракта, нередко – нарушение конвергенции глаз. Миопия встречается в 94% случаев, глаукома – в 80%, эктопия хрусталика – в 64–84%, катаракта – в 23%. У ряда пациентов наблюдается патология сердца: пролапс митрального клапана, стеноз клапана легочной артерии, аортальный стеноз, дефект межжелудочковой перегородки. У 13% пациентов присутствует умственная отсталость легкой степени.

Синдром Стиклера

Синдром Стиклера (синдром Давида-Стиклера, синдром Стиклера-Вагнера, врожденная прогрессирующая артроофтальмопатия) – редкое заболевание из группы наследственных нарушений соединительной ткани. Вызвано патогенными вариантами в одном из генов: COL11A1, COL2A1, COL9A1, COL9A2, COL9A3. Характеризуется черепно-лицевыми аномалиями, патологией глаз, дегенеративными заболеваниями суставов и нарушением слуха. Выделяют пять типов синдрома. Синдром Стиклера, тип I (ген COL2A1) характеризуется глазной симптоматикой (миопия, мембранозная аномалия стекловидного тела 1 типа, отслойка сетчатки, увеличение размера роговицы и глазного яблока), орофациальными нарушениями (уплощение средней части лица, маленький, вздёрнутый нос с запавшей переносицей и вывернутыми ноздрями, палатосхизис, микроретрогения), скелетной патологией (артропатия, деформация грудной клетки, спондилоэпифизарная дисплазия, гипермобильность суставов, кифосколиотическая осанка, иногда марфаноидный фенотип). Синдром Стиклера, тип I, несиндромальный (ген COL2A1) преимущественно проявляется глазной симптоматикой без поражения других органов и систем. Синдром Стиклера, тип II (ген COL11A1) характеризуется ранней миопией, мембранозной аномалией стекловидного тела 2-го типа, отслойкой сетчатки, решетчатой дистрофией, увеличением размера глазного яблока, катарактой, сенсоневральной тугоухостью, гипермобильностью барабанной перепонки, типичными челюстно-лицевыми аномалиями, легкой формой спондилоэпифизарной дисплазии, гипермобильностью суставов и артропатией на 3–4-м десятилетиях жизни. Синдром Стиклера, тип III или отоспондиломегаэпифизарная дисплазия (ген COL11A2) характеризуется нейросенсорной тугоухостью, увеличением эпифизов, орофациальными дисморфиями, отсутствием глазной симптоматики. Синдром Стиклера, тип IV (ген COL9A1) характеризуется нейросенсорной тугоухостью, миопией, витреоретинопатией и эпифизарной дисплазией. Синдром Стиклера, тип V (ген COL9A2) характеризуется миопией высокой степени, витреоретинальной дегенерацией, отслойкой сетчатки, нейросенсорной тугоухостью.

Синдром Нунан

Синдром Нунан – наследственное мультисистемное заболевание из группы RAS-патий. Вызвано патогенными вариантами в одном из генов: BRAF, KRAS, LZTR1, MAPK1, MRAS, NRAS, PPP1CB, PTPN11, RAF1, RIT1, RRAS2, SHOC2, SOS1, SOS2, SPRED2. Пациенты с синдромом Нунана характеризуются низким ростом, типичными чертами лица, врожденными пороками сердца, кардиомиопатией и повышенным риском развития новообразований в детстве. Клиническая картина заболевания напоминает проявления синдрома Шерешевского-Тернера, поэтому раньше это заболевание называлось «тернеровский фенотип с нормальным кариотипом». К типичным стигмам лица относятся: низко посаженные уши с развернутыми вперед мочками, гипертелоризм и антимонголоидный разрез глаз, птоз, эпикант, брови «домиком», широкая уплощенная переносица, широкий фильтр, высокое готическое небо, короткая шея с низким ростом волос, возможны крыловидные складки шеи; также характерны лимфатические дисплазии, геморрагические диатезы. До 50–80% пациентов с синдромом Нунан имеют заболевания сердечно-сосудистой системы (врожденные пороки сердца и/или гипертрофическую кардиомиопатию). 50–90% случаев врожденных пороков сердца приходится на стеноз клапана лёгочной артерии, реже встречаются дефекты межпредсердной перегородки (6–10%) и межжелудочковой перегородки (5%), открытый артериальный проток (3%), пороки развития атриовентрикулярного канала, тетрада Фалло, коарктация аорты, аномалия Эбштейна, бикуспидальный аортальный клапан, структурные изменения митрального клапана, двойное отхождение сосудов от правого желудочка, дилатация коронарных артерий; в 20–30% случаев встречается гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП). У мальчиков отмечаются нарушения развития яичек (крипторхизм, атрофия, анорхия) и микропения. Некоторые пациенты с нормальными яичками сохраняют фертильность, однако у большинства отмечается умеренный или выраженный гипогонадизм. У женщин часто функция яичников нормальная, могут быть менструации, возможна беременность; отмечается гипоплазия наружных гениталий. Большинство детей с синдромом Нунан имеют нормальный уровень интеллекта, однако некоторые могут нуждаться в особом образовательном сопровождении. Встречаются случаи умеренной умственной отсталости. Строгих корреляций «генотип-фенотип» для синдром Нунан нет, однако ряд наблюдений свидетельствует, что носители патогенных вариантов PTPN11 чаще имеют стеноз клапана легочной артерии, а также отличаются характерным внешним видом (низкий рост, скелетный и лицевой дисморфизм), у пациентов с патогенными вариантами в RAF1 в 80–95% случаев развивается ГКМП, у носителей патогенных вариантов KRAS синдром протекает более тяжело, со значительными умственными нарушениями и отставанием в развитии. Пациенты с синдромом Нунан подвержены повышенному риску развития некоторых видов онкологических заболеваний: нейробластомы, эмбриональной рабдомиосаркомы, ювенильного миеломоноцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, низкодифференцированной глиомы.

Полноэкзомное секвенирование: краткое описание возможностей методики и её технических ограничений

Данное исследование выполняется методом полноэкзомного секвенирования. Полноэкзомное секвенирование  — это высокотехнологичный метод анализа ДНК, прочитывающий все белок-кодирующие участки генома (экзом), содержащие ~85% известных мутаций (патогенных вариантов).  Полноэкзомное секвенирование выявляет однонуклеотидные замены (SNV), малые инсерции/делеции (in/del) до 50 п.н., некоторые вариации числа копий (CNV). 

Выявление некоторых типов вариантов методом экзомного секвенирования затруднено или невозможно. К таким вариантам относятся: структурные изменения хромосом (инверсии, транслокации, делеции, амплификации); полиплоидии; анеуплоидии; варианты, ассоциированные с протяженными участками триплетных и других повторов; варианты в генах с наличием в геноме близкого по последовательности псевдогена или паралога; варианты в GC-богатых участках; варианты в интронах за пределами канонических сайтов сплайсинга; эпигенетические варианты. Метод имеет ограниченную чувствительность в отношении вариантов в состоянии мозаицизма. 

Выполнение полноэкзомного секвенирования показано, когда клиническая картина заболевания гетерогенна и предполагает дифференциальный диагноз в рамках широкого спектра генетически-детерминированных заболеваний; когда заболевание является наследственным, но количество потенциальных генов-кандидатов велико; когда  другими базовыми методами (кариотипирование, «точечное» генетическое обследование) не удалось установить причину заболевания, но есть высокая вероятность его генетической природы.