Исследование панели генов наследственных форм болезни двигательных нейронов по результатам полноэкзомного секвенирования

Болезни двигательных нейронов (мотонейронов) представляют собой этиологически гетерогенную группу неврологических заболеваний, характеризующуюся поражением верхнего и/или нижнего мотонейронов с последующим развитием специфической неврологической симптоматики. Поражение мотонейронов может наблюдаться при паранеопластических состояниях, инфекциях, метаболических нарушениях, токсическом поражении, аутоиммунных и иммуноопосредованных состояниях, а также может быть генетически-детерминированным. Наиболее частой генетической формой болезни мотонейронов является боковой амиотрофический склероз. Другими частыми причинами являются спинальная мышечная атрофия и спастическая параплегия. Кроме этого, поражение двигательного нейрона может наблюдаться при некоторых системных наследственных заболеваниях, таких как болезнь Тея-Сакса и др.

Спинальная мышечная атрофия и ее генокопии

Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q (5q-СМА) представляет собой наследственное неуклонно прогрессирующее нервно-мышечное заболевание, которое характеризуется дегенерацией нижних мотонейронов, располагающихся в передних рогах спинного мозга и в ядрах ствола головного мозга, и проявляется проксимальной мышечной слабостью с поражением нижних конечностей в дебюте заболевания. Клинические проявления 5q-СМА могут сильно варьировать по степени тяжести от тяжелой мышечной атрофии с рождения с высоким риском летального исхода в младенческом возрасте до медленно прогрессирующей мышечной слабости и миодистрофии во взрослом возрасте. В зависимости от тяжести заболевания и возраста манифестации выделяют несколько клинических форм: СМА I (болезнь Верднига-Гоффмана), СМА II (болезнь Дубовица), СМА III (Кугельберга-Веландер), СМА IV (взрослая СМА). В клинической картине заболевания возможны также немоторные экстраневральные проявления (врожденные пороки сердца, контрактуры суставов, сколиоз). В подавляющем большинстве случаев (около 95%) 5q-СМА обусловлена гомозиготной делецией гена SMN1 (не выявляется данной методикой). 5–10% случаев приходятся на гетерозиготные компаундные случаи, при которых имеет место делеция гена SMN1 на одной аллели и патогенные точечные варианты на другой. Самой редкой причиной 5q-СМА являются два точечных гетерозиготных патогенных варианта. Необходимо отметить, что в связи с наличием псевдогена SMN2 анализ последовательности гена SMN1 крайне осложнен.

Атипичные варианты спинальной мышечной атрофии. В данную группу входят как формы заболевания с поздним началом и легким течением, так и заболевания с ранним детским (в т.ч. внутриутробным) началом, тяжелым течением, формированием артрогрипоза и высокой частотой детской смертности. К легким формам с поздним началом во взрослом возрасте относят: СМА тип Джокела (ген CHCHD10); СМА с поздним началом, тип Финкеля (ген VAPB). К детским формам относят: СМА с прогрессирующей миоклонической эпилепсией (ген ASAH1); СМА с преимущественным поражением нижних конечностей, тип 1 (ген DYNC1H1); СМА с преимущественным поражением нижних конечностей, тип 2А (ген BICD2). К тяжелым детским формам с внутриутробным началом и артрогрипозом относят: СМА с преимущественным поражением нижних конечностей, тип 2В (ген BICD2); СМА с врожденными переломами костей, тип 1 (ген TRIP4); Х-сцепленная СМА, тип 2, инфантильная (ген UBA1); лопаточно-малоберцовая СМА (ген TRPV4, без артрогрипоза, но с врожденным отсутствием мышц и аномалиями развития костей).

Дистальные наследственные моторные нейропатии – генетически гетерогенная группа наследственных нервно-мышечных заболеваний, вызванных дегенеративными изменениями нейронов передних рогов спинного мозга и характеризующихся нарушением иннервации мышц конечностей с развитием атрофии без патологии чувствительных волокон (могут быть лишь незначительные нарушения чувствительности). Симптомы заболевания следующие: медленно прогрессирующая слабость мышц ног, рук и плечевого пояса, а также уменьшение мышечной массы в указанных областях. При различных типах заболевания может быть преимущественное поражение верхних или нижних конечностей. Заболевание может прогрессировать до атрофии и полного паралича дистальных мышц. Среди дополнительных признаков описаны сколиоз, полая стопа, парез голосовых связок, «крыловидные лопатки», умственная отсталость, дефекты соединительной ткани, спастичность и гиперрефлексия. Возраст манифестации различный при разных типах заболевания, от детского до взрослого. Могут наследоваться аутосомно-доминантно, аутосомно-рецессивно и сцеплено с полом. Названия подтипов происходят от английских терминов Hereditary motor neuropathy distal (HMND) или Distal spinal muscular atrophy (DSMA). Дистальные наследственные моторные нейропатии могут быть вызваны патогенными вариантами в одном из генов: AARS1, ASCC1, ATP7A, COQ7, DNAJB2, EMILIN1, FBXO38, GARS1, HINT1, HSPB1, HSPB3, HSPB8, IGHMBP2, PLEKHG5, SIGMAR1, SLC5A7, SORD, SYT2, VWA1, WARS1.

Понтоцеребеллярная гипоплазия 1 типа - тяжелое наследственное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся гипоплазией мозжечка в сочетании с потерей двигательных нейронов передних рогов спинного мозга, что клинически делает заболевание схожим со спинальной мышечной атрофией, тип I. МРТ выявляет мозжечковую гипоплазию различной степени выраженности, могут быть вовлечены мост и другие отделы головного мозга, отмечаются признаки незавершенной миелинизации. У больных наблюдаются тяжелая мышечная гипотония, парезы, дисфагия, дыхательная недостаточность, задержка психомоторного развития. У многих пациентов отмечаются признаки внутриутробного начала заболевания (врожденные контрактуры и многоводие). Микроцефалия, как правило, при рождении отсутствует, однако развивается позже. Наблюдается задержка психомоторного развития, нарушения зрения и слуха, дыхательная недостаточность, проблемы с кормлением. Дополнительные признаки могут включать атрофию зрительного нерва, периферическую нейропатию, дисморфические черты лица, судороги. Понтоцеребеллярная гипоплазия 1 типа может быть вызвана патогенными вариантами в одном из генов: EXOSC3, EXOSC8, EXOSC9, SLC25A46, VRK1.

Болезнь Тея-Сакса (GM2-ганглиозидоз, тип I) – прогрессирующее наследственное нейродегенеративное заболевание, основными клиническими проявлениями которого являются регресс моторных и психоречевых навыков, прогрессирующая макроцефалия, диффузная мышечная гипотония, судорожный синдром. Болезнь Тея-Сакса вызывается патогенными вариантами гена HEXA и обусловлена дефицитом альфа-субъединицы фермента гексозаминидазы А, в результате чего происходит накопление GM2-ганглиозидов в нервной и других тканях организма. Это приводит к прогрессирующему нарушению неврологической функции, ухудшению когнитивных и двигательных способностей. Практически у всех пациентов с данным заболеванием при офтальмоскопии выявляется симптом «вишневой косточки» на глазном дне. Риск заболевания выше у евреев-ашкенази. В зависимости от возраста начала и тяжести течения различают 3 клинические формы болезни Тея-Сакса, тип I: раннюю инфантильную, позднюю инфантильную/ювенильную и взрослую/хроническую. Ранняя инфантильная форма встречается наиболее часто. Заболевание манифестирует в первые месяцы жизни, обычно в 3–6 мес. После краткого период нормального развития у пациентов отмечается диффузная мышечная гипотония, задержка моторного развития, снижение реакции на окружающее. В дальнейшем происходит регресс ранее приобретенных навыков, появляется мышечная слабость, ребенок перестает держать голову, становится возбудимым, возникает повышенная реакция на звуковые раздражители. К 8–10 месяцам развивается судорожный синдром, в большинстве случаев – генерализованные тонико-клонические, парциальные приступы, резистентные к терапии. К 2 годам развиваются псевдобульбарный синдром, прогрессирующие неврологические нарушения. Наблюдается постепенное ухудшение и утрата зрения. На МРТ головного мозга в начальных стадиях выявляют гиперинтенсивные очаги в Т2-режиме в базальных ганглиях и белом веществе головного мозга. В дальнейшем визуализируется грубая корково-подкорковая атрофия. Прогноз заболевания неблагоприятный. Пациенты погибают на 2–4-м году жизни. Поздняя инфантильная/ювенильная форма. Заболевание манифестирует возрасте 2–10 лет. У детей возникают нарушение походки, неустойчивость в позе Ромберга. Далее развивается атактический синдром, тремор конечностей. С возрастом заболевание медленно прогрессирует, появляются дизартрия, судорожный синдром, экстрапирамидные расстройства: гиперкинезы, миоклонии, дистонические нарушения. У части пациентов развивается психиатрическая симптоматика. Постепенно происходит утрата интеллектуальных и моторных навыков, усиливается судорожный синдром. Дети погибают через 10–15 лет от начала болезни. Взрослая/хроническая форма манифестирует на 1–2-м десятилетии жизни. Основные клинические проявления заболевания: атактический синдром, дизартрия, болезнь двигательного нейрона, выраженные психиатрические нарушения вплоть до развития тяжелых психозов. У взрослых пациентов при офтальмоскопии симптом «вишневой косточки» не обнаруживается.

Болезнь Сандхоффа (GM2-ганглиозидоз, тип II) – наследственное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующим нарушением неврологической функции, что ведет к ухудшению когнитивных и двигательных способностей. Болезнь Сандхоффа вызывается патогенными вариантами гена HEXB и обусловлена дефицитом бета-субъединицы фермента гексозаминидазы А, что приводит к накоплению гликолипидов в клетках головного мозга и других органах. Выделяют инфантильную (классическую), ювенильную и взрослую формы. Инфантильная форма является наиболее частой и манифестирует в возрасте 3–6 месяцев, характеризуется отставанием в развитии, потерей ранее достигнутых навыков, расстройствами двигательной активности, мышечной слабостью и вялостью, судорогами, проблемами с дыханием и глотанием, увеличением печени и селезёнки, симптомом «вишневой косточки» при офтальмоскопии, описана кардиомегалия. Заболевание быстро прогрессирует, дети погибают в возрасте 3–5 лет. Ювенильная форма характеризуется медленно прогрессирующей мозжечковой атаксией и симптомом «вишневой косточки» при офтальмоскопии; могут быть дизартрия, мышечная атрофия, фасцикуляции и пирамидные симптомы.

GM2-ганглиозидоз, вариант AB – прогрессирующее наследственное нейродегенеративное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена GM2A. Заболевание характеризуется нормальной активностью β-гексозаминидаз А и Б и обусловлена недостаточностью активатора (белкового кофактора), необходимого для реализации ферментной активности в отношении субстрата. Клинические симптомы и фенотип данного ганглиозидоза идентичны инфантильной форме болезни Тея-Сакса. Грудные дети, как правило, развиваются нормально до возраста 3-6 месяцев. После этого на фоне общего благополучия замедляется физическое развитие и развивается мышечная слабость. Дети утрачивают приобретённые ранее двигательные навыки (переворачивание, ползание, сидение). По мере прогрессирования болезни развиваются судороги, снижение зрения и слуха, умственная отсталость, паралич. Офтальмоскопия выявляет симптом «вишневой косточки».

Синдром Вильсона-Тернера – наследственное неврологическое заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена LAS1L и характеризуется умственной отсталостью, дисморфическими чертами лица, гипогонадизмом, низким ростом, туловищным ожирением, гинекомастией, нарушением речи, эмоциональной лабильностью. Наследуется X-сцеплено, болеют мужчины.

Мышечная дистрофия, ассоциированная с геном LMNA - это редкая врожденная мышечная дистрофия, вызванная патогенными вариантами гена LMNA и характеризующаяся выраженной аксиальной гипотонией, синдромом опущенной головы, преимущественно проксимальной мышечной слабостью в верхних конечностях/дистальных отделах нижних конечностей с отсутствием двигательной активности, слабым или утраченным двигательным развитием, контрактурами суставов (первоначально дистальными, позже проксимальными), ригидностью позвоночника и ранней дыхательной недостаточностью. При данном заболевании могут развиваться жизнеугрожающие аритмии и внезапная сердечная смерть.

Врожденный артрогрипоз с поражением передних рогов спинного мозга и синдром летальной врожденной контрактуры 1 типа – это наследственные заболевания, которые вызывается патогенными вариантами гена GLE1. Врожденный артрогрипоз с поражением передних рогов спинного мозга характеризуется следующей клинической картиной: контрактуры обычно выявляются внутриутробно, при рождении выявляется множественный врожденный артрогрипоз. У пациентов наблюдается тяжелая мышечная гипотония с дыхательной недостаточностью, что часто приводит к смерти в младенчестве или раннем детстве. Некоторые пациенты могут дожить до более позднего детского возраста при поддерживающей терапии, но часто неспособны ходить или сидеть самостоятельно из-за сочетания мышечной слабости и контрактур. Когнитивные функции могут быть нормальными. Заболевание также включает множественные врожденные аномалии, включая высокое сводчатое нёбо, миопатическое лицо и бульбарную слабость. Нейропатологические исследования демонстрируют гибель клеток передних рогов спинного мозга и диффузную аксонопатию мотонейронов. Биаллельные патогенные варианты в гене GLE1 приводят к развитию синдрома летальной врожденной контрактуры, тип 1, при котором отмечается тяжелая водянка, задержка внутриутробного развития, отсутствие движений плода, врожденные контрактуры суставов (множественный врожденный артрогрипоз), плод погибает внутриутробно.

Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 2 (миопатическая форма) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене TK2. Клиническая картина заболевания вариабельна: у некоторых пациентов оно проявляется в младенчестве и быстро прогрессирует из-за дыхательной недостаточности, приводя к летальному исходу, тогда как у других наблюдается начало в более позднем детском возрасте в виде медленно прогрессирующей миопатии. Описаны прогрессирующая генерализованная мышечная гипотония, прогрессирующая наружная офтальмоплегия, крыловидные лопатки, контрактуры голеностопных суставов и тяжелый лактоацидоз. Возможно развитие гептоцеребральной формы заболевания с печеночной недостаточностью.

Боковой амиотрофический склероз и его генокопии

Боковой амиотрофический склероз (БАС) – хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание невыясненной этиологии, характеризующееся поражением периферических двигательных нейронов передних рогов спинного мозга, двигательных ядер ствола мозга, а также центральных мотонейронов и боковых столбов спинного мозга, что приводит к утрате произвольной мышечной функции. Наиболее часто БАС дебютирует в возрасте 58–63 лет при спорадических формах заболевания и 47–52 года при семейных вариантах. БАС является клинически и патогенетически гетерогенным заболеванием. Выделяют следующие клинические формы заболевания:

1) классическую спинномозговую форму БАС с признаками поражения центрального и периферического мотонейрона в руках или ногах (шейно-грудная или пояснично-крестцовая локализация);

2) бульбарную форму БАС, манифестирующую нарушением речи и глотания, с последующим присоединением расстройств движения в конечностях;

3) первичный латеральный склероз, проявляющийся признаками поражения исключительно центрального мотонейрона;

4) прогрессирующую мышечную атрофию, когда наблюдаются симптомы поражения только периферического мотонейрона.

Некоторые авторы выделяют другие формы заболевания. Возможен дебют заболевания с развития стволовых расстройств (около 25%), нарушений функции движения в конечностях (около 70%) или же с первичного поражения мышц туловища (в том числе дыхательных) – 5%, с последующим распространением патологического процесса на другие уровни. На данный момент этиопатогенез заболевания не до конца ясен, однако генетическая причина обнаруживается в 11–16% случаев спорадического и 62–68% семейного БАС. Всего выявлено более 50 генов, патогенные варианты в которых вызывают БАС. В данную панель включены гены (изолированный БАС с манифестацией во взрослом возрасте): ANG, ANXA11, DCTN1, ERBB4, FIG4, HNRNPA1, KIF5A, MATR3, NEK1, NEFH, PFN1, PRPH, SETX, SOD1, VAPB. Фенотип, возраст манифестации и тяжесть проявлений БАС значительно варьирует в зависимости от гена и от конкретного патогенного варианта, возникающего в гене.

Ювенильный боковой амиотрофический склероз – это вариант заболевания с дебютом в возрасте до 25 лет. Первые симптомы заболевания проявляются в детстве, в среднем, в 6,5 лет (диапазон – от 3 до 25 лет). Характерно вариабельное соотношение выраженности поражения центрального и периферического мотонейронов, а также более медленное прогрессирование заболевания, чем у взрослой формы БАС. Тем не менее, заболевание может приводить к инвалидизации в возрастном диапазоне от 12 до 50 лет. Ювенильный боковой амиотрофический склероз может быть вызван патогенными вариантами в одном из генов: ALS2, SETX, SIGMAR1, SPG11, SPTLC1, SPTLC2.

Боковой амиотрофический склероз с фронтотемпоральной (лобно-височной) деменцией. У 5–15% пациентов с БАС отмечаются признаки лобно-височной деменции (ЛВД). Нервно-психические расстройства при ЛВД у больных БАС могут быть лобного типа – с нарушением управляющих функций и поведения, проявляться нарушениями речи (височный вариант) или носить смешанный характер. Поведенческая форма ЛВД является наиболее частой. Симптомы ЛВД могут возникать после дебюта двигательных расстройств или развиваться одновременно. Однако в более чем половине случаев когнитивные или поведенческие нарушения опережают развитие двигательных симптомов от нескольких месяцев до 3–7 лет. Степень выраженности когнитивных нарушений может варьировать от умеренного дефицита до деменции. Профиль когнитивного дефицита при БАС включает нарушение управляющих функций, памяти, речевые и зрительно-пространственные расстройства. Дефект управляющих функций у пациентов с БАС является неблагоприятным прогностическим признаком. Нарушение речи при сочетании БАС и ЛВД сходны с речевыми формами ЛВД – семантической и аграмматической типами первичной прогрессирующей афазии. Изолированные речевые расстройства могут выявляться в дебюте комплекса БАС и ЛВД и у 40% пациентов с БАС с недементным когнитивным дефицитом. Боковой амиотрофический склероз с фронтотемпоральной деменцией может быть вызван патогенными вариантами в одном из генов: CCNF, CHCHD10, CHMP2B, CYLD, FUS, GRN, MAPT, OPTN, PSEN1, SQSTM1, TARDBP, TBK1, TIA1, TUBA4A, UBQLN2, VCP.

Прогрессирующий бульбарный паралич (в т.ч. синдром Брауна-Виалетто-ван Лаера, болезнь Фацио-Лонде). Прогрессирующий бульбарный паралич - это тяжелое нейродегенеративное состояние, вызывающее постепенно нарастающую слабость и атрофию мышц языка, глотки, гортани и лица из-за поражения черепных нервов (IX, X, XII пар) и их ядер, что ведет к дисфагии (нарушению глотания), дизартрии (смазанной речи), дисфонии (охриплости, гнусавости голоса). Заболевание, часто является частью БАС или наследственных синдромов. 

Синдром Брауна-Виалетто-ван Лаера – это нейродегенеративное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене SLC52A3 (тип 1) или SLC52A2 (тип 2). При типе 1 первые симптомы заболевания могут появиться как в детском, так и в подростковом возрасте, в очень редких случаях — у взрослых. Тип 1 характеризуется сенсоневральной тугоухостью и параличами различными черепных нервов, обычно затрагивающими двигательные компоненты VII и IX-XII (реже III, V и VI) нервов. Поражение черепных нервов приводит к тугоухости и нарушению зрения из-за атрофии зрительного нерва. Также нарушается речь, глотание, возникают трудности с приемом пищи. Развивается слабость мимических и глазодвигательных мышц. Иногда поражаются спинномозговые двигательные нервы и, реже, верхние двигательные нейроны, что создает картину, напоминающую боковой амиотрофический склероз. Моторная нейропатия приводит к выраженной мышечной слабости конечностей, часто в сочетании с параличом диафрагмы, который провоцирует дыхательные нарушения. Из-за сенсорной нейропатии нарушается походка, развивается атаксия. Потеря слуха, как правило, предшествует появлению неврологических симптомов (прогрессирующей мышечной слабости). Однако у пациентов с ранним началом заболевания может наблюдаться бульбарный паралич, и потеря слуха может развиться позднее. Симптомы, тяжесть и продолжительность заболевания вариабельны. Тип 2 характеризуется ранней детской манифестацией сенсоневральной тугоухости, бульбарной дисфункцией, выраженной диффузной мышечной слабостью и атрофией мышц верхних и нижних конечностей, а также аксиальных мышц, что приводит к дыхательной недостаточности. Некоторые пациенты могут потерять способность самостоятельно передвигаться.

Болезнь Фацио-Лонде – это наследственное заболевание, которое вызвается патогенными вариантами в гене SLC52A3, манифестирует в возрасте от 1 года до 12 лет и характеризуется симптомами бульбарного паралича или пареза, слабостью лицевой мускулатуры, птозом, мышечной гипотонией и нарушением подвижности диафрагмы с развитием дыхательной недостаточности. Многообразие клинической картины заболевания зависит от параличей различных черепномозговых нервов. Особенно часто развиваются дисфагия, дизартрия, паралич отводящего нерва, паралич лицевого нерва по центральному типу. Отмечаются прогрессирующий стридор, выраженные дыхательные расстройства, значительное слюнотечение, генерализованная гиперрефлексия, паралич диафрагмы, что приводит к смерти больного в течение 2 лет от начала заболевания.

Синдром ахалазии, аддисонизма и алакримии (синдром Оллгрова, тройной синдром) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена AAAS и характеризуется триадой симптомов: надпочечниковая недостаточность/болезнь Аддисона, алакримия (отсутствие слезной секреции) и ахалазия кардиального пищеводного сфинктера. Первым признаком является алакримия, она проявляется у детей раннего возраста, в некоторых случаях у младенцев 5-6 месяцев. Из-за недостаточного увлажнения глаз дети старшего возраста жалуются на жжение, рези в глазах, ощущение инородного тела. Зачастую у них снижается зрение, возникают рецидивирующие кератиты. Второй патогномоничный признак – ахалазия кардии, которая манифестирует у 75% пациентов в возрастном периоде до 15-16 лет. Дискоординация кардиального сфинктера и нарушение перистальтики пищевода проявляется расстройствами глотания. Пациенты давятся и поперхиваются пищей, может развиваться аспирационная пневмония. Со временем развивается функциональная обструкция нижней трети пищевода, которая нарушает энтеральное питание. Хроническая недостаточность надпочечников развивается на втором-третьем десятилетии жизни. Внешне патология проявляется пигментацией кожи и слизистых, которые приобретают легкий бронзовый оттенок. Наблюдается снижение массы тела, немотивированная слабость, низкое артериальное давление. Клиническая триада зачастую дополняется неврологическими симптомами. Для синдрома Оллгрова характерны двигательные нарушения, которые вызваны бульбоспинальной амиотрофией, мотосенсорной полинейропатией, нижним спастическим парапарезом. Возникают вегетативные расстройства: ортостатическая гипотония, нарушение зрачковых реакций, снижение потоотделения и выработки слюны. Может наблюдаться легкая степень умственной отсталости.

Миопатия с тельцами включений с ранним началом болезни Педжета и лобно-височной деменцией 2-го типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена HNRNPA2B1 и характеризуется сочетанием симптомов: болезнь Педжета, миопатия и лобно-височная деменция. Отмечается медленно прогрессирующая мышечная слабость и скелетные аномалии, манифестирующие в возрасте около двадцати лет. Часто наблюдаются когнитивные нарушения. Описана лопаточно-перонеальная мышечная дистрофия. Аллельные варианты гена HNRNPA2B1 могут вызывать окулофарингеальную мышечную дистрофию 2-го типа.

Наследственная моторно-сенсорная нейропатия (тип Окинава) вызывается патогенными вариантами гена TFG и характеризуется началом в раннем взрослом возрасте, проявляющимся слабостью и атрофией проксимальных или дистальных мышц, мышечными судорогами и фасцикуляциями, с последующим появлением дистальных сенсорных нарушений. Заболевание медленно прогрессирует и клинически напоминает боковой амиотрофический склероз.

Спастическая параплегия и её генокопии.

Наследственная спастическая параплегия (болезнь Штрюмпеля) – группа нейродегенеративных заболеваний с преимущественным поражением кортикоспинального тракта, которые проявляются выраженной спастичностью и снижением силы в мышцах нижних конечностей. В зависимости от возраста манифестации выделяют наследственные спастические параплегии I типа – с ранним началом, до 35 лет, и II типа (классическую форму) – с дебютом после 35 лет. По клиническим проявлениям выделяют неосложненные формы с исключительным поражением пирамидной системы и осложненные формы – с дополнительными неврологическими и экстраневральными проявлениями. Аберрации в одном и том же гене могут приводить к развитию как неосложненной, так и осложненной формы болезни. В клинической картине пациентов как с неосложненной, так и с осложненной наследственной спастической параплегии доминируют моторные нарушения в виде медленно прогрессирующего нижнего спастического парапареза с характерным нарушением походки. Спастичность, как правило, наиболее выражена в мышцах задней поверхности бедра, четырехглавой мышце, приводящей мышце бедра, икроножной и камбаловидной мышцах, в то время как слабость – в подвздошно-поясничной мышце, мышцах задней поверхности бедра и передней большеберцовой мышце. Степень пареза и спастичности может варьировать. У пациентов могут развиваться нарушения мочеиспускания за счет диссинергии детрузора и сфинктера и гиперактивности детрузора мочевого пузыря, а также недержание кала. При осложненных формах заболевания наблюдается целый ряд дополнительных симптомов. Невролгические симптомы могут включать мозжечковую атаксию, когнитивные нарушения, аксональную или демиелинизируюшую полинейропатию с вегетативными и сенсорно-моторными нарушениями, миопатию с птозом и наружной офтальмоплегией, экстрапирамидные нарушения (хорея, паркинсонизм, дистония). Могут быть психозы. Экстраневральные симптомы включают поражения глаз (атрофия зрительных нервов, нейропатия зрительных нервов, пигментный ретинит, катаракта, макулярная дегенерация), поражение опорно-двигательного аппарата (сколиоз, дислокация тазобедренного сустава, деформации стопы), аномалии развития (макро- или микроцефалия, низкорослость, дисморфизм лица). Наиболее часто встречаются ассоциации наследственной спастической параплегии с нейропатиями, когнитивными нарушениями и атаксией. К осложненным формам также относятся варианты болезни, при которых выявляются изменения на МРТ головного и спинного мозга, представленные гипомиелинизацией, истончением мозолистого тела, гидроцефалией, атрофией мозжечка или спинного мозга. По типу наследования выделяют аутосомно‑доминантные, аутосомно‑рецессивные и Х‑сцепленные формы. На сегодняшний день известно более 90 генетических форм наследственной спастической параплегии.

Спастический квадриплегический церебральный паралич – это наследственное неврологическое заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене KANK1 (тип 2) или ADD3 (тип 3) и относится к детским церебральным параличам. Детские церебральные параличи (ДЦП) – термин, объединяющий группу хронических непрогрессирующих симптомокомплексов двигательных нарушений, вторичных по отношению к поражениям или аномалиям головного мозга, возникающим в перинатальном периоде. Отмечается ложное прогрессирование по мере роста ребёнка. Спастический ДЦП составляет примерно 60% случаев и подразделяется на гемиплегический, диплегический, квадриплегический и моноплегический типы. Квадриплегический ДЦП является самой тяжелой формой и характеризуется поражением всех четырех конечностей (квадрипарез). Руки страдают сильнее, чем ноги. Для данной формы характерно раннее формирование контрактур, деформаций туловища и конечностей. У ребенка наблюдается очень мало произвольных движений. Почти в половине случаев двигательные расстройства сопровождаются патологией черепных нервов: косоглазием, атрофией зрительных нервов, нарушениями слуха, псевдобульбарными расстройствами, эпилептическими приступами. Ребенок давится пищей и плохо глотает. Наблюдается отставание в развитии. Часто у детей отмечают микроцефалию, которая носит вторичный характер. При нейровизуализации часто выявляется кистозная дегенерация головного мозга. При типе 3 описана катаракта и скелетные аномалии.

Синдром Сильвера (спастическая параплегия с амиотрофией рук и ног) – это наследственная двигательная нейропатия, вызываемая патогенными вариантами в гене BSCL2 и характеризующаяся мышечной слабостью и атрофией, преимущественно в руках, с развитием спастической параплегии (может быть выраженной или практически незаметной). Также описана дистальная спинальная мышечная атрофия, пирамидные синдромы. Возраст манифестации варьировал от 11 до 26 лет в одной группе и от 11 до 63 лет в другой.

Синдром Тройера – это наследственная спастическая параплегия с симптомами задержки моторного и речевого развития, а также нарастающего спастического парапареза нижних конечностей. Вызывается патогенными вариантами в гене SPART. Манифестирует в раннем детстве с дизартрии, дистальной мышечной атрофии и трудностей в обучении ходьбе. Спастичность и контрактуры нижних конечностей обычно делают ходьбу невозможной к третьему или четвертому десятилетию жизни. У всех пациентов наблюдается слабость и атрофия мышц тенара, гипотенара и дорзальных межкостных мышц.

Синдром MASA – это X-сцепленная наследственная спастическая параплегия, вызванная патогенными вариантами в гене L1CAM. Основные клинические проявления суммируются аббревиатурой MASA (умственная отсталость, афазия, шаркающая походка и приведение больших пальцев). Шаркающая походка вызвана спастичностью нижних конечностей, отмечено повышение рефлексов. Приведение больших пальцев обусловлено гипоплазией или отсутствием длинного или короткого разгибателя большого пальца. У мужчин, страдающих этим заболеванием, наблюдается задержка речевого развития.

Другие наследственные заболевания, вовлекающие моторные нейроны

Группа включает несколько подразделов, классифицируемых по молекулярному патогенезу. 

Нарушения аксонального транспорта и цитоскелета 

Периферическая нейропатия, миопатия, охриплость голоса и потеря слуха – наследственное неврологическое заболевание, вызываемое патогенными вариантами гена MYH14. Средний возраст манифестации заболевания составляет 10,6 лет, у пациентов развивается слабость дистальных мышц, а затем их прогрессирующая атрофия. Нижние конечности поражаются сильнее верхних, и мышечная слабость сначала затрагивает передние мышцы ног, а затем задние. Отмечается прогрессирующая периферическая нейропатия с более поздней манифестацией охриплости голоса и тугоухости.

Нарушение неврологического развития с микроцефалией, мышечной гипотонией и различными аномалиями головного мозга – это наследственное неврологическое заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена PRUNE1 и характеризуется общей задержкой развития, проявляющейся с младенчества, и глубоким нарушением интеллектуального развития. У больных наблюдается микроцефалия с сопутствующими дисморфическими чертами лица, гипотонией мышц туловища, периферической спастичностью и отсутствием навыков самостоятельной ходьбы и развития речи. Визуализация головного мозга выявляет различные аномалии, включая атрофию коры, истончение мозолистого тела, гипоплазию мозжечка и задержку миелинизации.

Кортикальная дисплазия с другими пороками развития мозга, тип 5 – это наследственное неврологическое заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена TUBB2A и манифестирует в раннем детском возрасте (до года) судорогами, задержкой психомоторного развития и мышечной гипотонией. При нейровизуализации выявляется кортикальная дисплазия и другие множественные аномалии головного мозга. 

Нарушения ионных каналов и синаптической передачи

Расстройство нервно-психического развития с судорогами и неэпилептическим гиперкинезом – это наследственное неврологическое заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена CACNA1B и характеризуется задержкой психомоторного развития с неспособностью ходить и говорить, рефрактерными судорогами с ранним началом и неэпилептическими гиперкинетическими двигательными расстройствами, включая миоклонус-дистонию и дискинезии. Пациенты нуждаются в зондовом питании и могут умереть от дыхательной недостаточности в детстве или на втором десятилетии жизни.

Спиноцеребеллярная атаксия, тип 13, вызывается патогенными вариантами гена KCNC3 и характеризуется медленно прогрессирующей атаксией походки и конечностей, а также дизартрией. Возраст начала заболевания варьирует от детского до взрослого. Дополнительные признаки могут включать глазодвигательные нарушения, пирамидные симптомы и нарушение интеллектуального развития.

Нарушения метаболизма и митохондриальной функции

Нейродегенерация, начинающаяся в детском возрасте, стресс-индуцированная, с вариабельной атаксией и судорогами – это нейродегенеративное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена ADPRS и начинается в первые годы жизни после нормального раннего развития. Наблюдается циклическое эпизодическое ухудшение состояния в ответ на стрессорные факторы, такие как инфекция или лихорадка. Тяжесть заболевания варьирует в широких пределах: у некоторых пациентов судороги развиваются в раннем возрасте и могут привести к ранней внезапной смерти, в то время как у других пациентов заболевание манифестирует в более позднем возрасте, проявляясь мышечной слабостью, атаксией походки, нарушением речи и снижением когнитивных функций. Неврологические проявления включают мозжечковые симптомы, генерализованную атрофию головного мозга, нарушение интеллектуального развития, потерю слуха и периферическую нейропатию. 

Дефицит митохондриального комплекса IV, ядерный тип 11 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена COX20 и характеризуется сенсорной нейропатией, начинающейся в детском возрасте, и дополнительными признаками, которые могут включать гипотонию, мозжечковую атаксию, тремор, дистонию, хореоатетоз и/или дизартрию.

Дефицит фосфосеринаминотрансферазы – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена PSAT1 и характеризуется низкими концентрациями серина и глицина в плазме и спинномозговой жидкости, клинически – некупируемыми судорогами, приобретенной микроцефалией, гипертонией и психомоторной задержкой. Синдром Ноя-Лаксовой, тип 2 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена PSAT1 и характеризуется набором тяжёлых врождённых пороков развития, приводящих к пренатальной или ранней постнатальной смерти: аномальные краниофациальные черты, микроцефалия, задержка внутриутробного развития, ихтиоз, сгибательные деформации, пороки развития конечностей, отёк кистей и стоп, пороки развития центральной нервной системы.

Нарушения процессинга РНК и протеостаза

Аутосомно-рецессивная периферическая нейропатия с нарушением интеллектуального развития или без него – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена MCM3AP и представляет собой неврологическое расстройство с ранним детским началом, характеризующееся медленно прогрессирующими дистальными двигательными нарушениями, приводящими к трудностям при ходьбе, часто с потерей способности передвигаться, и затруднением функции рук. У большинства пациентов также наблюдается нарушение интеллектуального развития, хотя у некоторых сохраняются нормальные когнитивные функции. Дополнительные признаки могут включать нарушения движения глаз, когтеобразные кисти, деформации стоп и сколиоз. 

Нарушения липидного обмена и мембранной динамики

Липодистрофия семейная парциальная, тип 7 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена CAV1 и характеризуется парциальной липодистрофией, ассоциированной с врожденной катарактой и дисфункцией мозжечка и спинного мозга (характерно позднее начало спастичности нижних конечностей).

Синдром Сиддики (Siddiqi syndrome, SIDDIS) - это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена FITM2 и характеризующееся общей задержкой развития, прогрессирующей сенсоневральной тугоухостью с ранним началом, регрессом двигательных навыков, дистонией, замедленным ростом и низким индексом массы тела. Более вариабельные признаки могут включать кожные аномалии, похожие на ихтиоз, и сенсорную нейропатию. 

Нарушения нейроразвития и врожденные патологии

Синдром дисплазии диэнцефально-мезэнцефального соединения, тип 2 – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена GSX2 и характеризуется общей задержкой развития и мышечной гипотонией, проявляющейся с младенчества. У больных развиваются гиперкинетические движения, спастическая тетраплегия, дистония и бульбарная дисфагия, требующая зондового кормления. Пациенты не могут ходить и имеют тяжёлые нарушения интеллектуального развития, включая отсутствие речи. Визуализация мозга выявляет уникальный порок развития, отражающий аномальное эмбриональное развитие диэнцефально-мезэнцефального соединения, с агенезией базальных ганглиев и обонятельной луковицы, гипоплазией таламуса и аномальным ходом кортикоспинальных трактов. 

Непрогрессирующее нарушение нервно-психического развития со спастичностью и преходящим опистотонусом – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена TNR и характеризуется задержкой развития основных двигательных навыков, особенно ходьбы, в сочетании с аксиальной гипотонией и периферической спастичностью, проявляющейся с младенчества или раннего детства. У больных часто наблюдается транзиторная опистотоническая поза в младенчестве, а позднее – аномальные непроизвольные движения, включая хорею, дистонию и диспраксию. У некоторых пациентов наблюдается нарушение интеллектуального развития, хотя степень тяжести весьма вариабельна; у большинства наблюдается задержка речи и нарушения артикуляции. При нейровизуализации у некоторых пациентов выявляются дефекты миелинизации. Расстройство не прогрессирует, и многие пациенты могут догнать сверстников в развитии на втором или третьем десятилетии жизни.

Полноэкзомное секвенирование: краткое описание возможностей методики и её технических ограничений

Данное исследование выполняется методом полноэкзомного секвенирования. Полноэкзомное секвенирование — это высокотехнологичный метод анализа ДНК, прочитывающий все белок-кодирующие участки генома (экзом), содержащие ~85% известных мутаций (патогенных вариантов). Полноэкзомное секвенирование выявляет однонуклеотидные замены (SNV), малые инсерции/делеции (in/del) до 50 п.н., некоторые вариации числа копий (CNV). 

Выявление некоторых типов вариантов методом экзомного секвенирования затруднено или невозможно. К таким вариантам относятся: структурные изменения хромосом (инверсии, транслокации, делеции, амплификации); полиплоидии; анеуплоидии; варианты, ассоциированные с протяженными участками триплетных и других повторов; варианты в генах с наличием в геноме близкого по последовательности псевдогена или паралога; варианты в GC-богатых участках; варианты в интронах за пределами канонических сайтов сплайсинга; эпигенетические варианты. Метод имеет ограниченную чувствительность в отношении вариантов в состоянии мозаицизма. 

Выполнение полноэкзомного секвенирования показано, когда клиническая картина заболевания гетерогенна и предполагает дифференциальный диагноз в рамках широкого спектра генетически-детерминированных заболеваний; когда заболевание является наследственным, но количество потенциальных генов-кандидатов велико; когда  другими базовыми методами (кариотипирование, «точечное» генетическое обследование) не удалось установить причину заболевания, но есть высокая вероятность его генетической природы.