Исследование панели генов наследственных опухолевых синдромов по результатам полноэкзомного секвенирования

*Полный алфавитный список исследуемых генов данной панели предоставляется по запросу.
**Список генов в панели может быть незначительно изменен в случае публикации обновленных международных или российских рекомендаций, а также в соответствии с экспертным консенсусом. 

Общая характеристика наследственных опухолевых синдромов

Наследственные опухолевые синдромы представляют собой группу заболеваний, характеризующуюся повышенным риском развития злокачественных образований в течение жизни. Распространенность наследственных опухолевых синдромов при разных типах образований значительно варьирует, но в среднем составляет 10-15%. Большинство наследственных опухолевых синдромов повышают риски развития злокачественных образований в нескольких локализациях. Клинически, наследственные опухолевые синдромы имеют ряд характерных черт: молодой возраст появления опухолей, более агрессивное течение, семейный анамнез болезни. Важным понятием в контексте наследственного рака является пенетрантность – вероятность развития заболевания при носительстве патогенного варианта в гене, изменения в котором предрасполагают к его появлению. В контексте злокачественных образований данное понятие подразумевает, что при выявлении носительства патогенного варианта в одном из исследованных генов у пациента без выявленного злокачественного образования риск появления рака в течение жизни не равен 100%, то есть выявление патогенных изменений в одном из исследованных генов не является диагнозом злокачественного образования. Однако выявление данного патогенного варианта при отсутствии опухоли позволяет изменить подходы к скринингу злокачественных образований у пациента и в некоторых случаях провести профилактические медицинские манипуляции, снижающие риск развития заболевания. Выявление патогенного или вероятно патогенного варианта при идентифицированном опухолевом образовании значительно влияет на тактику терапевтического (использование специфической схемы химиотерапии, назначение таргетной терапии) и хирургического лечения пациента, а также является показанием к обследованию родственников первой линии больного.

Синдромы предрасположенности к полипам и раку желудочно-кишечного тракта (синдром Линча, наследственные полипозы и др.)

Синдром Линча – один из самых частых наследственных онкологических синдромов, вызванный герминальными патогенными вариантами в одном из генов системы репарации неправильно спаренных оснований ДНК (EPCAM, EXO1, MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2), обусловливающий высокий риск развития рака толстой кишки, злокачественных новообразований верхних отделов желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной системы, головного мозга, женской репродуктивной системы. До 3% всех случаев колоректального рака обусловлено синдромом Линча. Риск развития рака толстой кишки при синдроме Линча достигает 75%. Как правило, опухоли диагностируются у пациентов в возрасте от 40 до 45 лет, что существенно раньше, чем у больных со спорадическим раком толстой кишки (средний возраст – 69 лет). Первая опухоль при синдроме Линча в большинстве случаев (60–80%) появляется в правых отделах толстой кишки, в то время как при спорадических случаях поражение правых отделов отмечается не более чем в 30% наблюдений. У пациентов, которым была выполнена типичная резекция по поводу первого колоректального рака, имеется высокий риск развития метахронных опухолей в оставшихся отделах толстой кишки, который составляет 16% в первые 10 лет и 41% в течение 20 лет. Опухоли толстой кишки у пациентов с синдромом Линча в большинстве случаев имеют низкую степень дифференцировки (слизистые, перстневидно-клеточные раки). Тем не менее, такие больные демонстрируют лучшую выживаемость в сравнении с пациентами со спорадическим колоректальным раком. Помимо колоректального рака у пациентов с синдромом Линча повышен риск развития опухолей и в других органах: эндометрия (50–71%), простаты (30%), мочевыделительной системы (25%), яичников (20%), молочной железы (18%), желудка (13%), тонкой кишки (12%) и других органов.

Наследственные полипозные синдромы представляют собой клинически и генетически гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся развитием множественных эпителиальных образований в желудочно-кишечном тракте, обладающих высоким риском малигнизации (риск во многих случаях достигает 100%), и развитием неоплазий других локализаций. Данные состояния могут быть вызваны герминальными патогенными вариантами в одном из генов: APC (семейный аденоматозный полипоз, тип 1), BMPR1A (наследственный ювенильный полипоз, синдром наследственного смешанного полипоза), GREM1 (синдром наследственного смешанного полипоза), MLH3 (предрасположенность к аденоматозному полипозу), MSH3 (семейный аденоматозный полипоз, тип 1), MUTYH (MUTYH-ассоциированный полипоз), POLD1 и POLE (синдром предрасположенности к колоректальному раку), SMAD4 (синдром наследственного ювенильного полипоза/наследственной геморрагической телеангиэктазии).

Семейный аденоматозный полипоз, тип 1 (семейный аденоматоз толстой кишки), относится к группе аденоматозных полипозов и вызывается герминальными патогенными вариантами в гене APC. Данное состояние характеризуется наличием большого числа (>100) тубулярных и тубулярно-ворсинчатых аденом в толстой кишке. Кроме толстой, аденомы локализуются и в тонкой кишке, включая двенадцатиперстную, а также в желудке, но в гораздо меньшем количестве. Развитие колоректального рака происходит в возрасте 35–40 лет у 100% пациентов с тяжелой формой и 70% с аттенуированной формой. Риск онкологического поражения других отделов ЖКТ: двенадцатиперстная кишка 4–12%, желудок < 1%, поджелудочная железа 1,7%. У пациентов из данной группы также могут быть выявлены: врожденная гетеротопия пигментного эпителия сетчатки; гепатобластома, десмоидные опухоли, опухоли ЦНС (< 1%) и щитовидной железы (1–12%). Синдром Гарднера является разновидностью семейного аденоматозного полипоза 1-го типа. Основанием для диагноза служит классическая триада: аденомы толстой кишки, кожные фибромы и эпидермоидные кисты. Нередко обнаруживаются костные аномалии (остеомы черепа, костно-хрящевые экзостозы, кортикальное утолщение трубчатых костей). Вероятность малигнизации новообразований при данном синдроме – 100%. Синдром опухоли головного мозга и полипоза кишки (ранее – синдром Тюрко) 2-го типа является разновидностью семейного аденоматозного полипоза 1-го типа. Характеризуется развитием аденом и аденокарцином толстой кишки и опухолей головного мозга. Гистологически это может быть медуллобластома (в 80%), пинеобластома, астроцитома или аденома (пинеалома), или кисты шишковидной железы. Также описано развитие опухолей печени (гепатобластомы или гепатоцеллюлярного рака).

MUTYH-ассоциированный полипоз относится к группе аденоматозных полипозов и вызывается герминальными биаллельными патогенными вариантами в гене MUTYH. Данное состояние клинически сходно с аттенуированной формой APC-ассоциированного семейного аденоматозного полипоза 1-го типа. Характерной особенностью MUTYH-ассоциированного полипоза является наличие в толстой кишке наравне с аденоматозными полипами также стелющихся зубчатых аденом, гиперпластических полипов, смешанных полипов (гиперпластические и аденоматозные). Риск развития колоректального рака: 43–63%. Риск онкологического поражения других отделов ЖКТ: желудок 1%, двенадцатиперстная кишка 4%, также может развиваться рак яичников, мочевого пузыря, молочных желез, эндометрия.

Наследственный ювенильный полипоз относится к группе гамартомных полипозов и вызывается патогенными вариантами в генах BMPR1A или SMAD4. Заболевание характеризуется наличием множественных эпителиальных образований в различных отделах ЖКТ, преимущественно в толстой кишке. Полипы могут возникать в любом возрасте. Отмечается высокий риск развития колоректального рака (39–68%) и злокачественных опухолей желудка, тонкой кишки и поджелудочной железы (21%), возникающих преимущественно в возрасте старше 15 лет. Для ювенильного полипоза, связанного с патогенными вариантами в гене SMAD4 (синдром наследственного ювенильного полипоза/наследственной геморрагической телеангиэктазии), характерны более тяжелые фенотипические проявления заболевания в виде множественных сосудистых аномалий – артериовенозных мальформаций, аневризм, телеангиэктазий и, как следствие, повышенного риска развития кровотечения. Нередко клиническая манифестация заболевания происходит вследствие развития желудочно-кишечного кровотечения. Другие возможные проявления: пролапс митрального клапана, дефект межжелудочковой перегородки, эпилепсия, врожденные аномалии глаза.

Синдром наследственного смешанного полипоза может вызываться герминальными патогенными вариантами в гене BMPR1A или GREM1 и характеризуется полипами толстой кишки смешанного гиперпластического, аденоматозного и иногда ювенильного типов. Полипоз в конечном итоге прогрессирует в колоректальный рак. Семейный аденоматозный полипоз, тип 4 может вызываться герминальными патогенными вариантами в гене MSH3. Данное заболевание характеризуется развитием множественных аденом толстой кишки во взрослом возрасте, часто с прогрессированием в колоректальный рак. Герминальные патогенные варианты в генах POLD1 и POLE вызывают синдром предрасположенности к колоректальному раку (типы 10 и 12), который характеризуется множественным полипозом толстой кишки и риском раннего развития колоректального рака. Биаллельные герминальные варианты в гене MLH3 ассоциированы с предрасположенностью к классическому или аттенуированному аденоматозному полипозу и опухолям внекишечной локализации, включая рак молочной железы.

Синдром Коудена относится к группе гамартомных полипозов и вызывается герминальными инактивирующими патогенными вариантами в гене PTEN. С патогенными вариантами в гене PTEN также сопряжено развитие двух других синдромов – Лермитта–Дюкло и Баннаяна–Райли–Рувалькабы. Характерной особенностью всех трех синдромов является образование множественных гамартом в различных органах и тканях, включая желудочно-кишечный тракт: желудок (75%), толстая кишка (66%), пищевод (66%) и двенадцатиперстная кишка (37%). Риск развития колоректального рака: 9–16%. Риск других онкологических заболеваний: рак молочной железы (25–85%), щитовидной железы (3–38%), эндометрия (5–28%), рак почек (15–34%), меланома (6%). Другими характерными клиническими проявлениями синдрома Коудена являются макроцефалия, расстройства аутистического спектра, задержка умственного развития и кожные изменения – макулярная пигментация головки полового члена, трихолеммомы, ладонно-подошвенный кератоз, веррукозные папулы кожи лица.

RPS20-ассоциированный наследственный неполипозный колоректальный рак. При данном наследственном синдроме развитие неполипозного колоректального рака наблюдается в возрасте от 24 до 75 лет.

NTHL1-ассоциированный наследственный рак (наследственный аденоматозный полипоз, тип 3) вызывается герминальными вариантами в гене NTHL1. Данное заболевание характеризуется развитием множественных аденом толстой кишки, часто с прогрессированием в колоректальный рак. Также могут встречаться карциномы, поражающие другие органы. Как правило, развиваются в среднем или позднем взрослом возрасте.

Наследственный синдром диффузного рака желудка и рака молочной железы (синдром диффузного рака желудка и лобулярного рака молочной железы с расщелиной губы и/или неба или без нее) вызывается герминальными вариантами в гене CDH1. У гетерозиготных носителей патогенных вариантов в гене CDH1 риск развития диффузного рака желудка в течение жизни составляет 70–80%. Помимо рака желудка, у 60% женщин-носителей вариантов развивается дольковая карцинома молочной железы, а у некоторых носителей может развиться колоректальный рак.

Наследственный диффузный рак желудка ассоциирован с герминальными вариантами в гене CTNNA1. Также патогенные варианты в гене CTNNA1 могут быть ассоциированы с острым миелоидным лейкозом, раком молочной железы, раком эндометрия, раком яичников, раком мочевого пузыря, раком поджелудочной железы, раком щитовидной железы.

Синдром олигодонтии-колоректального рака вызывается герминальными вариантами в гене AXIN2. Для данного заболевания характерна тяжелая агенезия постоянных зубов (олигодонтия), колоректальный рак или предраковые заболевания различных типов.

Синдром Пейтца–Егерса относится к синдромам множественных гамартоматозных полипозов и вызывается герминальными вариантами в гене STK11. Полипы при данном заболевании представляют собой истинные гамартомы и поражают все отделы желудочно-кишечного тракта. Гамартомный полипоз в желудочно-кишечном тракте иногда сопровождается тяжелыми осложнениями – изъязвлениями, кровотечением. Также гамартомный полипоз может вызывать кишечную инвагинацию, обструкцию (обычно тонкой кишки) и даже некроз, которые в раннем детстве (до 10 лет) обнаруживаются у 33% носителей синдрома, а к 20 годам жизни – у 50%. Кроме того, местом локализации новообразований могут быть носовая полость, бронхи, органы репродуктивной системы, почки, уретра, мочевой и желчный пузырь. У пациентов с синдромом Пейтца–Егерса риск развития рака любой локализации в 15 раз выше, чем в общей популяции, и к 65 годам жизни составляет 93%. Наиболее частым местом появления опухоли является желудочно-кишечный тракт и молочная железа. Рак тонкой кишки развивается у 96% пациентов, колоректальный рак – у 15–57%, рак желудка – у 24%. Другие локализации: рак молочных желез (32–54%), яичек (15%), матки (9%), шейки матки (10%), яичников (21%), легких (7–17%). При раке молочных желез характерно билатеральное поражение. До 75% женщин страдают от фиброаденом, кист в молочных железах, лейомиом матки (у 44%) с высоким риском малигнизации. У 50–70% носителей синдрома выявляются доброкачественные заболевания щитовидной железы, включая многоузловой зоб, а из предшествующих фолликулярных аденом у 5–10% развивается фолликулярный рак щитовидной железы. Для синдрома Пейтца–Егерса характерна пигментация слизистой оболочки губ, ротовой полости, а также ладоней, подошв, перианальной области и влагалища. Гиперпигментация возникает при рождении, может появляться на месте травмы, воспаления и бледнеть/исчезать к пубертатному периоду или с возрастом.

Синдром рака с зубчатым полипозом (sessile serrated polyposis cancer syndrome) вызывается герминальными вариантами в гене RNF43. Это редкое заболевание, характеризующееся наличием множественных зубчатых полипов в толстой кишке и повышенным риском развития колоректального рака. Критериями заболевания является наличие не менее 5 сидячих зубчатых полипов (также известных как «сидячие зубчатые аденомы») проксимальнее сигмовидной кишки, из которых 2 или более имеют диаметр более 10 мм; или любое количество зубчатых полипов у человека, имеющего родственника первой степени родства с данным синдромом; или более 20 зубчатых полипов любого размера, распределенных по всей толстой кишке. «Сидячие зубчатые аденомы» обнаруживаются у 2% людей из группы среднего риска, проходящих первую скрининговую колоноскопию, и являются причиной 20–35% всех случаев рака толстой кишки. У данной категории пациентов риск развития рака толстой кишки в течение жизни достигает 54%, у них может быть отягощённый личный или семейный анамнез рака внекишечной локализации; у ближайших кровных родственников риск развития множественных зубчатых полипов составляет 32%, а риск рака толстой кишки увеличивается в 5 раз. Также наблюдался повышенный риск развития рака поджелудочной железы.

Синдромы предрасположенности к эндокринным неоплазиям (множественная эндокринная неоплазия и др.)

Множественная эндокринная неоплазия (МЭН) вызывается герминальными вариантами в генах MEN1 (тип 1), RET (тип 2А и 2В), CDKN1B (тип 4). Это генетически детерминированное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, которое проявляется гиперплазией двух и более эндокринных желез. Для данной патологии характерна высокая степень пенетрантности, которая к 20-летнему возрасту составляет 50%, к 40 годам – 95%.

Множественная эндокринная неоплазия 1-го типа (МЭН-1, синдром Вермера) вызывается герминальными вариантами в гене MEN1 и характеризуется гиперплазией или неопластической трансформацией околощитовидных желез, нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы и опухолью аденогипофиза. Реже у пациентов возникают нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, тимуса, легких, щитовидной железы, надпочечников. Гиперплазии становятся причиной избыточного синтеза гормонов. Первым клиническим проявлением МЭН-1 обычно является гиперпаратиреоз вследствие гиперплазии околощитовидных желез. Он приводит к повышенному содержанию кальция в крови, что является причиной образования камней в почках, развития артериальной гипертензии, остеопороза, рвоты, вялости, тошноты. Симптомы опухоли гипофиза обычно возникают из-за давления опухоли на другие близлежащие структуры и включают в себя головные боли и нарушение зрения. Часто встречающейся опухолью передней доли гипофиза является пролактинома, проявлениями которой являются олиго-/аменорея, галакторея, сексуальная дисфункция, нарушение фертильности. Что касается поражения поджелудочной железы, характерно развитие гастриномы, инсулиномы, глюкагономы, синдрома Золлингера-Эллисона, синдрома Вернера-Моррисона. Клинически эти состояния проявляются развитием пептических язв, гипогликемией, повышением уровня гастрина в сыворотке крови, гиперсекрецией соляной кислоты, диареей.

Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа (МЭН-2) обусловлена герминальными вариантами в гене RET, а ее постоянным признаком является наличие медуллярного рака щитовидной железы. МЭН-2 классифицируют на 3 подтипа: синдром Сиппла (МЭН-2А), синдром Горлина (МЭН-2В) и семейная форма медуллярного рака щитовидной железы. МЭН-2А появляется как сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы и поражения околощитовидных желез. МЭН-2В представляет собой редкую и агрессивную форму МЭН-2, к которой относят сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы и множественных ганглионейром слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. В типичных случаях синдром дебютирует агрессивным медуллярным раком щитовидной железы на первой или второй декаде жизни. Часто при МЭН-2B выявляются другие симптомы при рождении или в раннем детском возрасте, которые могут помочь в постановке диагноза: невромы слизистых языка, губ, век, деформации опорно-двигательного аппарата, такие как марфаноподобная внешность, кифосколиоз, гипермобильность суставов, а также ганглионевроматоз органов желудочно-кишечного тракта. Некоторые редкие варианты МЭН-2 ассоциированы с кожным лихеноидным амилоидозом и болезнью Гиршпрунга. Семейная форма медуллярного рака щитовидной железы представляет собой подтип МЭН-2, при котором манифестирует исключительно медуллярный рак щитовидной железы.

Множественная эндокринная неоплазия 4-го типа (МЭН-4) вызывается герминальными вариантами в гене CDKN1B. Синдром МЭН-4 проявляется первичным гиперпаратиреозом, аденомами гипофиза, нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и другими новообразованиями, являясь фенотипической копией синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1), однако возраст манифестации и течение заболевания могут отличаться. МЭН-4 приводит к развитию первичного гиперпаратиреоза в 75–90% случаев (чаще гистологически представленного солитарными аденомами околощитовидных желез), в 40–44% диагностируются аденомы гипофиза, а в 19–25% — панкреато-дуоденальные нейроэндокринные опухоли. Реже у таких пациентов встречаются папиллярный рак щитовидной железы, новообразования надпочечников, тимуса. Пик заболеваемости приходится на четвертую-пятую декаду жизни.

Синдром наследственной параганглиомы и феохромоцитомы вызывается герминальными вариантами в одном из генов: MAX, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, TMEM127, SLC25A11, DLST. Данное состояние представляет собой наследственное заболевание, характеризующееся возникновением нейроэндокринных опухолей — параганглиом и феохромоцитом, развивающихся из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, ганглиев симпатической или парасимпатической нервной системы. Особенностью патофизиологии является гиперпродукция катехоламинов, которая лежит в основе клинической картины. Клинические симптомы включают катехоламиновые кризы и сдавление близлежащих органов и тканей опухолевыми массами. Средний возраст манифестации — 40–50 лет. Параганглиомы локализуются вдоль вертикальной оси тела от основания черепа до таза. Феохромоцитома представляет собой параганглиому, расположенную в мозговом веществе надпочечников. Как правило, опухоли множественные и двусторонние. Феохромоцитомы и часть параганглиом синтезируют катехоламинов, из-за чего возникают симпатоадреналовые кризы. Во время кризов наблюдается стойкое или эпизодическое повышение артериального давления и учащение пульса, сильнейшие головные боли, могут быть нарушения сердечного ритма. Отмечают профузное потоотделение, бледность кожи, беспокойство. Возможны тошнота, рвота, поносы, запоры, внезапное изменение уровня глюкозы в крови и потеря веса. Приступы могут быть вызваны изменением положения тела, повышением внутрибрюшного давления, приемом лекарств, физическими упражнениями. Если опухоль сдавливает расположенные рядом черепные и симпатические нервы (особенно в области головы и шеи), могут возникать осиплость голоса, дисфония, дизартрия, дисфагия, парез мягкого неба, шум в ушах.

Комплекс Карнея, тип 1 (синдром Карнея, Карни-комплекс) вызывается герминальными вариантами в гене PRKAR1A. Следует отличать от триады Карни. Характеризуется множественными неоплазиями, в том числе органов эндокринной системы. Типичными проявлениями этого синдрома являются микронодулярная пигментная дисплазия надпочечников, лентигиноз, миксомы сердца и кожи, крупноклеточные сертолиомы, соматотропный гормон-секретирующие аденомы гипофиза, фиброаденомы молочных желез, а также ряд других неоплазий. Для комплекса Карнея описано 12 клинических признаков: 1) лентигиноз («пятнистая пигментация») с типичной локализацией вокруг губ, на конъюнктиве, слизистой влагалища и полового члена; 2) миксома кожи или слизистых с гистологическим подтверждением; 3) миксома сердца; 4) опухоль молочной железы (миксоматоз); 5) первичная пигментная микронодулярная гиперплазия коры надпочечников с синдромом Кушинга или парадоксальное повышение кортизола в моче при тесте Лиддла; 6) соматотропинома; 7) крупноклеточная кальцифицированная опухоль клеток Сертоли или типичные кальцификаты в яичках; 8) карцинома щитовидной железы или многоузловой зоб со сниженной эхогенностью у молодых пациентов; 9) голубые невусы; 10) псаммозные меланотические шванномы; 11) внутрипротоковая аденома молочной железы (двусторонняя); 12) остеохондромиксома.

Синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти вызывается герминальными вариантами в гене CDC73. Синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти — редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся синхронным или метахронным возникновением первичного гиперпаратиреоза, оссифицирующей фибромы верхней и/или нижней челюсти, опухоли почки и/или матки. Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) является основным проявлением заболевания и выявляется приблизительно в 95% случаев, манифестирует в раннем молодом возрасте, может протекать мягко, однако в случае карциномы паращитовидных желез течение может характеризоваться тяжелым течением с гиперкальциемическими кризами. ПГПТ в рамках данного заболевания обычно вызван единичной доброкачественной аденомой паращитовидных желез. Карцинома паращитовидных желез встречается в 10–21,6% случаев. Несмотря на название синдрома, опухоли челюсти встречаются лишь в 30–40% случаев. Оссифицирующие фибромы являются доброкачественными, но могут нарушать нормальное расположение зубов и приводить к косметическим дефектам. Опухоли иногда могут быть двусторонними/мультифокальными и могут рецидивировать или продолжать расти при отсутствии хирургического лечения. Опухоли матки (лейомиомы, гиперплазия эндометрия, аденосаркомы, аденофибромы, множественные аденоматозные полипы) встречаются у 57,3% больных женщин. Поражение почек (гамартомы, поликистоз почек, опухоли Вильмса, аденокарциномы) встречается в 13,3% случаев. Также сообщалось о выявлении смешанных герминогенных опухолей яичка, рака щитовидной железы и толстой кишки.

Синдромы предрасположенности к раку почки

Туберозный склероз (болезнь Бурневилля) вызывается патогенными вариантами в гене TSC1 или TSC2 (80% случаев возникают de novo). Туберозный склероз - это наследственный эктодермальный нейрокожный синдром (факоматоз), характеризующийся мультисистемным поражением кожи, костей, органа зрения, эндокринной системы и ЦНС, обусловленное нарушением пролиферации, миграции и дифференциации клеток нейроглии, формированием опухолей во внутренних органах и тканях. Характеризуется широким спектром специфических кожных проявлений и множественными висцеральными поражениями. Кожные проявления наблюдаются почти у 100% больных. В спектр дерматологической патологии входят ангиофибромы лица, суб- и периунгвальные ангиофибромы Кенена, фиброзные бляшки, «шагреневые» пятна, витилигоподобные и «кофейные» пятна, полиоз зубной эмали. Наиболее ранним и частым проявлением являются гипопигментированные пятна, часто обнаруживаемые в грудном и раннем детском возрасте. Системные поражения туберозного склероза очень разнообразны и в значительной степени определяют прогноз заболевания. Патология центральной нервной системы — наиболее значимая в клинике заболевания. Судорожный синдром наблюдается у 80–92% больных и проявляется развитием различного типа судорог (от фокальных, тонических до эпилептического статуса с летальным исходом). Дебют его чаще приходится на младенческий возраст. На фоне судорожного синдрома у 40–70% детей отмечают отставание развития. Психоневрологические нарушения обусловлены поражением тканей мозга, прежде всего узловатым разрастанием нейроглии (туберы) в коре, которые располагаются преимущественно субтенториально в лобных долях. Другим поражением ЦНС являются множественные субэпендимальные глиальные узлы, локализующиеся чаще в стенках боковых желудочков, реже в стенках III и IV желудочков. В 5–15% случаев эти опухоли трансформируются в гигантоклеточные астроцитомы, манифестирующие часто в возрасте 5–10 лет и являющиеся причиной окклюзионной гидроцефалии. Опухоли ЦНС являются ведущей причиной смерти при данном заболевании. Важным признаком поражения глаз являются одно- или двусторонние гамартомы (факомы) сетчатки, обнаруживаемые у 50% больных. Патология сердечно-сосудистой системы проявляется, прежде всего, развитием рабдомиом сердца, нередко оказывающихся первым признаком заболевания. Они формируются главным образом в межжелудочковой перегородке, очень редко в межпредсердной и обычно не влияют на гемодинамику, но в неонатальном периоде часто наблюдаются нарушения ритма. УЗИ позволяет выявить опухоль сердца уже во время внутриутробного развития плода. К моменту рождения рабдомиомы достигают максимальных размеров, в дальнейшем они подвергаются постепенному регрессу и в возрасте около 6 лет спонтанно исчезают; в отсутствие такой динамики опухоли могут персистировать на протяжении всей жизни. При массивных рабдомиомах могут происходить внутриутробная гибель плода или преждевременные роды. Рабдомиомы встречаются в 30–60% случаев туберозного склероза, чаще у детей мужского пола (соотношение 2:1). Патология легких наблюдается почти исключительно у женщин и характеризуется развитием лимфангиолейомиоматоза, проявляющегося в виде кистозных образований в легочной паренхиме (ячеистая, «сотовая» структура на рентгенограммах), этот процесс обнаруживается у 80% больных в возрасте до 40 лет. Клинически пациенты испытывают одышку при физической нагрузке, могут быть эпизоды кровохарканья, а в III–IV декадах жизни возможно развитие эпизодов рецидивирующего пневмоторакса. Патология почек является второй ведущей причиной летальности при туберозном склерозе. Примерно у 80% детей (усредненный возраст 10,5 года) выявляют доброкачественные ангиомиолипомы, эпителиальные кисты, почечноклеточную карциному, злокачественные ангиомиолипомы. При размерах, не превышающих 4 см, гамартомы протекают асимптомно, но при дальнейшем их росте возникает потенциальная возможность развития внутрипочечного или забрюшинного кровотечения, острого или хронического с падением артериального давления, гематурией и микроальбуминурией, болевым синдромом. Злокачественные опухоли почек выявляют примерно в 4% случаев, превалирует одностороннее поражение. Патогенные варианты в гене TSC2 встречаются чаще, чем в гене TSC1 и приводят к более тяжелой клинической картине.

Опухоль Вильмса (нефробластома, аденосаркома почки, эмбриональная нефрома) — врожденная эмбриональная злокачественная опухоль почки у детей. Опухоль Вильмса вызывается герминальными патогенными вариантами в генах WT1, POU6F2, REST, TRIM28. Опухоль Вильмса выявляется преимущественно в возрасте 1-6 лет, с одинаковой частотой болеют девочки и мальчики. В 5% случаев наблюдаются двусторонние нефробластомы. Боль в животе — наиболее частый начальный симптом (30 - 40 %), за ним следуют гипертония (25 %) и гематурия (12 - 25 %). Также встречаются следующие симптомы: гематурия, подъемы артериального давления, боль в животе, варикоцеле, анемия, при метастазах в печени — желтушность кожных покровов, при метастазах в лёгких — одышка, повышение температуры тела. До 1/3 пациентов с нефробластомой имеют пороки развития: аниридия, гемигипертрофия, пороки развития мочеполовой системы, пороки развития костно-мышечной системы.

Синдром Перлмана вызывается герминальными патогенными вариантами в гене DIS3L2. Дети с данным синдромом рождаются с большим весом, у них часто присутствуют гипотония, органомегалии и характерные лицевые аномалии (V-образная верхняя губа, выпуклый лоб, глубоко посаженные глаза, широкая/плоская переносица и низко расположенные уши), почечные аномалии (нефромегалия и гидронефроз), а также задержки в психомоторном развитии. Синдром Перлмана связан с высоким риском развития опухоли Вильмса, частота которой составляет 64%. У этих детей опухоль диагностируется в более раннем возрасте по сравнению со спорадическими случаями (до 2 лет и 3-4 года соответственно), и наблюдается высокая частота двусторонних опухолей (55%).

Синдром фон Гиппеля–Линдау. (VHL-синдром, цереброретинальный ангиоматоз) вызывается герминальными патогенными вариантами в гене VHL. Это наследственный мезодермальный нейрокожный синдром (факоматоз), характеризующийся образованием доброкачественных или злокачественных сосудистых и кистозных опухолей в тканях нервной системы, включая головной мозг и спиной мозг, внутреннее ухо, орган зрения, и в висцеральных органах (почки, надпочечники, поджелудочная железа), придатках яичка и широкой связке матки. Ангиомы, ангиоретикуломы, гемангиобластомы чаще возникают в мозжечке, реже – в продолговатом мозге, подкорковых ганглиях, больших полушариях головного мозга, наиболее редко – в шейных и грудных сегментах спинного мозга и его корешках, периферических нервах. Наиболее часто встречаются гемангиобластома сетчатки (ретинальная ангиома или гемангиома), гемангиобластома головного и спинного мозга, почечно-клеточный рак, кисты почек, феохромоцитома (ФХЦ). Описаны случаи симпатических параганглиом, нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, новообразований внутреннего уха, кисты и цистаденомы придатка яичка у мужчин и широкой связки у женщин. Выделяют несколько вариантов течения заболевания: при 1 типе не встречается ФХЦ, при 2А типе (с низким риском развития рака почки) характерны ФХЦ и опухоли центральной нервной системы, при 2B типе (с высоким риском развития рака почки) — то же, что при 2А типе, а также почечно-клеточный рак, при 2С типе — только ФХЦ. Болезнь фон Гиппеля-Линдау — наиболее распространенная причина наследственного рака почки. Почечно-клеточная карцинома встречается примерно у 70 % пациентов. На ранних стадиях рак почки не вызывает жалоб у пациентов. По мере развития опухолевого процесса возможно появление жалоб на наличие опухоли в животе, примеси крови в моче, боли в пояснице, повышенное артериальное давление, повышения температуры тела, отеки нижних конечностей, сеть вен под кожей живота, а у мужчин — подкожных вен мошонки. Феохромоцитома при синдроме фон Гиппеля–Линдау обычно определяется в молодом возрасте, клиническими особенностями опухоли являются билатеральная локализация, редкое метастазирование (до 5% случаев). В типичных случаях ФХЦ преимущественно секретируют норадреналин. Артериальная гипертензия и другие симптомы, характерные для состояний с гиперпродукцией катехоламинов, не выражены. Гемангиобластомы головного мозга в зависимости от размера и местоположения опухоли клинически проявляются головной болью, тошнотой, головокружением, парестезией, атаксией, нистагмом, расстройством речи и координации движений. Гемангиобластомы обычно характеризуются медленным ростом и имеют высокий риск кровотечений, часто бывают мультифокальными. Ангиома сетчатки глаза проявляется нарушением зрения от незначительного снижения остроты зрения до полной его потери. Цистаденомы эпидидимуса — доброкачественные опухоли, которые могут быть двусторонними и приводить к бесплодию. Опухоли эндолимфатического мешка могут вызывать потерю слуха различной степени тяжести, что может быть характерным симптомом.

Наследственная папиллярная почечно-клеточная карцинома вызывается активирующими герминальными вариантами в онкогене MET. Данное заболевание характеризуется развитием двустороннего мультифокального папиллярного рака почки 1-го типа. Это медленно прогрессирующая опухоль почки с относительно благоприятным прогнозом; даже множественные опухоли зачастую могут быть удалены с сохранением здоровой почечной паренхимы. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 57 лет.

Наследственный лейомиоматоз и почечно-клеточный рак вызывается герминальными вариантами в гене FH. Наследственный лейомиоматоз и почечно-клеточный рак характеризуется риском развития лейомиом кожи (практически у всех пациентов к 40 годам) и лейомиом матки (у женщин к 30 годам, диапазон 17-52 года; реже развиваются лейомиосаркомы), а также агрессивной формы почечно-клеточного рака типа II (у 20% пациентов). Опухоли почек появляются в среднем в 46 лет (от 17 до 75 лет) и демонстрируют склонность к метастазированию, даже когда первичная опухоль имеет относительно небольшие размеры. Из-за агрессивной и инфильтративной природы опухоли рекомендуется раннее хирургическое вмешательство.

Синдром Бёрта-Хога-Дьюба (синдром Хорнштейна–Кникенберга) вызывается герминальными вариантами в генах FLCN, PRDM10 и характеризуется развитием множественных доброкачественных опухолей кожи - фиброфолликулом (80 % случаев), которые локализуются чаще всего на лице, шее, верхней части туловища. С той же частотой у пациентов встречаются легочные кисты, которые заполнены воздухом. Со временем количество и диаметр кист увеличиваются, что создает риск спонтанного пневмоторакса. Около 20 % случаев синдрома протекают с развитием рака почки, который представлен хромофобной или гибридной хромофобно-онкоцитарной карциномой почки. Синдром обладает выраженной клинической гетерогенностью. Заболевание может манифестировать в молодом возрасте как прогрессирующий поликистоз легких. В таких случаях отсутствуют фиброфолликуломы.

Факоматозы и нейрокожные синдромы (нейрофиброматоз и шванноматоз)

Нейрофиброматоз 1 типа (болезнь Реклингхаузена, периферический нейрофиброматоз) – полисиндромное прогрессирующее нейроэктодермальное наследственное заболевание, характеризующееся сочетанным поражением центральной и периферической нервной системы, органа зрения, кожи, опорно-двигательного аппарата и эндокринной системы; вызывается патогенными вариантами в гене NF1. Заболевание чаще всего проявляется в виде множественных нейрофибром по ходу периферических нервов, которые определяются в виде болезненных округлых узелков в толще кожи, варьирующих по своим размерам и локализации с тенденцией к увеличению в размере и количестве по мере взросления ребенка. Склонность к злокачественному перерождению нейрофибром отмечается у 3–15% пациентов с нейрофиброматозом 1-го типа. Пятна гиперпигментации цвета «кофе с молоком» и «веснушчатые гроздья» на коже обычно появляются к двухлетнему возрасту; плексиформные нейрофибромы в виде разрастания тканей нерва в строме из нормальных окружающих тканей сопровождаются гипертрофией пораженных участков тела, обычно одиночные, средних и больших размеров. Как правило, начинают развиваться до рождения ребенка и становятся очевидными к двухлетнему возрасту. Поражение ЦНС при нейрофиброматозе 1-го типа характеризуется появлением астроцитом, менингиом, эпендимом, шванном, нейролеммом и т.д. Костные деформации представлены в виде дистрофически прогрессирующего сколиоза, дисплазии позвонков, дисплазии крыла клиновидной кости и разрастания большеберцовой кости с явлениями псевдоартроза и васкулопатии. Вследствие нарушения регуляции клеточного роста при нейрофиброматозе 1-го типа могут манифестировать различные патологические состояния: шванномы, астроцитомы, менингиомы, спинальные, периферические, висцеральные и кожные нейрофибромы, макроцефалия, кифосколиоз, односторонний дефект крыши орбиты, сирингомиелия, злокачественные опухоли (периферических нервов, ганглиоглиома, саркома, лейкемия, нефробластома), феохромоцитома (до 5,5%), стеноз почечной артерии, легочные кисты и интерстициальная пневмония, неправильное формирование ЖКТ. Офтальмологические проявления нейрофиброматоза 1-го типа разнообразны, клинические проявления могут дебютировать в любом возрасте. Среди часто встречаемых глазных признаков выделяют меланоцитарные гамартомы радужной оболочки (узелки Лиша) – доброкачественные опухоли, обычно двусторонние. Приблизительно у 15–20% пациентов радиологически выявляется глиома зрительного нерва – первичная доброкачественная опухоль, состоящая из клеток нейроглии – макроглии (астроцитов и олигодендроцитов). Астроцитарная глиома в 75% встречается у детей, чаще всего диагностируется в первые 6 лет жизни и имеет доброкачественный характер роста. Большинство глиом зрительного нерва в течение жизни остаются стационарными и не вызывают нарушения зрения. У 35% пациентов встречается сочетание гамартомы сетчатки и пигментного эпителия сетчатки – доброкачественной, частично пигментированной опухоли, с извилистыми вышележащими сосудами сетчатки и образованием эпиретинальной мембраны. У 16% пациентов встречается нейрофиброма верхнего века, которая приводит к выраженной его деформации, что придает веку S-образную форму и вызывает птоз.

Вестибулярный шванноматоз (нейрофиброматоз 2-го типа, центральный нейрофиброматоз) вызывается герминальными вариантами в гене NF2. Данное заболевание характеризуется развитием множественных доброкачественных опухолей – шванном, которые поражают преимущественно вестибулярный нерв, а также черепные, спинномозговые и периферические/кожные нервы. Двусторонние вестибулярные шванномы признаны абсолютным диагностическим критерием заболевания, они возникают у 95% больных, сопровождаются нарушением слуха, манифестируют в возрасте 18-24 лет, хотя могут проявляться и позже (в 60-70 лет). Потеря слуха является характерным симптомом у 60% взрослых и 30% детей с нейрофиброматозом 2-го типа, часто двухсторонняя. Вероятность прогрессирования потери слуха частично определяется типом вариантов. Также опухоли могут привести к вестибулярной дисфункции, параличу лицевого нерва, нарушению походки, болям и судорогам, существует риск ранней смерти от сдавления ствола головного мозга. Также часто встречаются менингиомы (80% пациентов), эпендимомы (20–35%). Наблюдаются офтальмологические проявления, включая катаракту, гамартомы сетчатки и эпиретинальные мембраны. Кожные проявления могут предшествовать вестибулярным шванномам на несколько лет и прогнозировать течение заболевания: нейрофибромы, пятна цвета кофе с молоком у 42—47% пациентов, множественные гипопигментированные пятна, капиллярные мальформации. 

Шванноматоз – группа наследственных заболеваний, проявляющихся множественными новообразованиями периферической и центральной нервной системы (шванномами) без сопутствующего поражения вестибулярного нерва. Шванноматоз может вызываться патогенными вариантами в одном из генов: SMARCB1 (тип 1), LZTR1 (тип 2). Шванномы обычно поражают спинной мозг (74%) и периферические нервы (89% случаев). Шванномы черепных нервов встречаются редко и при первичном появлении чаще всего поражают тройничный нерв (8% случаев). У пациентов со шванноматозом симптомы чаще всего появляются во втором или третьем десятилетии жизни, с диагностической задержкой около 10 лет. Пациенты чаще всего жалуются на хроническую боль (в 46% случаев) или на наличие опухолевидного образования (в 27% случаев). У 11% пациентов клиническая картина представляет собой сочетание этих двух факторов. Выраженность болевых ощущений не коррелирует ни с количеством опухолевых элементов, ни с их локализацией. Часто из-за хронической боли развиваются депрессия и тревожность (17–39% пациентов). Другие опухоли, такие как липомы и ангиолипомы, встречаются у 11% и 3% пациентов соответственно. Менингиомы встречаются у 5% пациентов со шванноматозом, чаще всего в виде одиночного поражения. Риск злокачественного новообразования низкий, и у пациентов со шванноматозом в целом не наблюдается снижения продолжительности жизни. Однако у пациентов с вариантами SMARCB1, по-видимому, существует повышенный риск злокачественных опухолей оболочек периферических нервов.

Синдромы предрасположенности к саркомам и опухолям мягких тканей       

Синдром множественных экзостозов (множественная экзостозная болезнь, экзостозная хондродисплазия) вызывается герминальными вариантами гена EXT1 или EXT2. Синдром множественных экзостозов - редкое наследственное заболевание, характеризующееся образованием многочисленных доброкачественных костно-хрящевых экзостозов (остеохондром) в зонах роста костей, что приводит к деформациям конечностей, ограничению движений и потенциально может переродиться в злокачественную опухоль (хондросаркому). Как правило, заболевание манифестирует до 4-х лет в виде множественных остеохондром, развивающихся преимущественно в области метафизов и диафизов длинных трубчатых костей, в том числе ребер, значительно реже в патологический процесс вовлекаются лопатки, позвонки, кости таза и основания черепа. Механизм образования остеохондром предположительно связан с эктопией хрящевой пластинки роста. Закрытие зон роста костей обычно сопровождается прекращением формирования новых экзостозов. В связи с этим увеличение количества экзостозов наблюдается в периоды активного роста ребенка и завершается после 18 лет. Число экзостозов колеблется от единичных до сотен. Размеры экзостозов варьируют от маленькой горошины до величины яблока и головы ребенка. Рост костно-хрящевых образований приводит к деформации кости и развитию вторичных изменений в соседних костях. Также наблюдается сдавливание экзостозами сосудов, нервов и других анатомических образований. Наиболее опасным осложнением является трансформация остеохондром в злокачественные новообразования, частота малигнизации составляет до 10%. В подавляющем большинстве случаев происходит трансформация в хондросаркомы, также есть единичные описания остеосаркомы, фибросаркомы, веретеноклеточной саркомы, саркомы Юинга, атипичной тератоидно-рабдоидной опухоли и неходжкинской лимфомы. Как правило, развитие злокачественных новообразований приходится на 20–40 лет, в то время как у детей малигнизация остеохондром практически не наблюдается.

Синдром Ли-Фраумени (наследственный TP53-ассоциированный опухолевый синдром) в 70% случаев вызывается герминальными вариантами в гене TP53. В редких случаях заболевание может быть связано с вариантами в генах CHEK2 и MDM2. Синдром Ли-Фраумени представляет собой редкий клинически гетерогенный наследственный синдром, характеризующийся возникновением мягкотканных и остеогенных сарком, одно- и двустороннего рака молочной железы, опухолей головного мозга (астроцитома, медуллобластома, глиобластома), адренокортикального рака, гемобластозов (главным образом острых лейкозов) и других злокачественных новообразований. У 50% пациентов с синдромом Ли-Фраумени хотя бы одно злокачественное новообразование разовьется к 30-35 годам; а у более чем 80% — к 60 годам. Кроме того, люди с синдромом Ли-Фраумени подвергаются повышенному риску развития первично-множественных и радиационно-индуцированных опухолей. Диагноз устанавливается по критериям Шомпрет.

Синдром Ротмунда-Томсона (врожденная пойкилодермия) вызывается герминальными вариантами в генах RECQL4, ANAPC1, CRIPT, DNA2. Первые признаки заболевания проявляются к 3–6 месяцу жизни ребенка. Эритематозные пятна, особенно выраженные на лице, шее, ушных раковинах, ягодицах, дорсальных поверхностях кистей и стоп, постепенно подвергаются обратному развитию, формируя участки сетчатой гиперпигментации и депигментации с телеангиэктазиями (пойкилодермия), развиваются атрофические полосы, расширяются сосуды. Примерно у половины больных в возрасте 4–7 лет формируется двусторонняя катаракта, почти всегда приводящая к слепоте. К другим проявлениям заболевания относятся низкорослость, различные скелетные аномалии, гипогонадизм, гиперпаратиреоз, предрасположенность к злокачественным новообразованиям, особенно к остеосаркоме (32% случаев). Имеются симптомы преждевременного старения, сходные с синдромом Вернера; данное заболевание относится к RecQ-ассоциированным прогероидным синдромам.

Синдром Вернера (прогерия взрослых) вызывается герминальными вариантами в гене WRN и относится к RecQ-ассоциированным прогероидным синдромам. Заболевание манифестирует в возрасте 15–30 лет. Первый характерный признак – отсутствие пубертатного скачка роста и относительно низкий рост по сравнению со средней нормой для взрослого человека. Характерны маскообразное лицо, клювовидный нос и выступающий подбородок. На третьем десятке жизни отмечается появление седых волос, алопеция, развиваются катаракта и гипогонадизм. Постепенное истончение кожи и атрофия подкожной жировой клетчатки приводят к развитию склеродермоподобных кожных изменений. В молодом возрасте развиваются заболевания, которые обычно наблюдаются у пожилых людей: артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет. Характерны различные нарушения костного метаболизма, нарушения фосфорно-кальциевого обмена, проявляющиеся метастатической кальцификацией мягких тканей. Рентгенологически кальцификация мягких тканей обнаруживается у 80% пациентов, прежде всего в ахилловом сухожилии. Помимо этого, наиболее частыми зонами локализации кальцификатов являются коленный, локтевой и голеностопный суставы, периартикулярные ткани. Описаны случаи обширной кальцификации мягких тканей, сопровождающиеся изъязвлениями кожи и выраженным болевым синдромом вследствие спонтанного вскрытия кальцинозных очагов. Прогрессирующая и генерализованная потеря мышечной массы, наиболее выраженная в конечностях и развивающаяся в среднем к 40 годам, характерна для 90% пациентов. Риск развития злокачественных новообразований при синдроме Вернера в 54 раза выше по сравнению с общей популяцией. До 50% зарегистрированных злокачественных новообразований составляют саркомы мягких тканей – рабдомиосаркома, злокачественная фибринозная гистиоцитома, лейомиосаркома и саркомы верхних конечностей. Имеются сообщения о развитии у больных синдромом Вернера фолликулярного рака щитовидной железы, меланомы и менингиомы.

Наследственная ретинобластома - злокачественное новообразование, развивающееся в сетчатке глаза, вызываемое герминальными вариантами гена RB1. Около 95% случаев ретинобластомы диагностируются до 5 лет. Средний возраст на момент первичной диагностики заболевания не превышает 1,5 года. Первый и наиболее характерный клинический признак заболевания — лейкокория (симптом «кошачьего глаза»), проявляющаяся феноменом беловато-желтого свечения зрачка вследствие отражения света от поверхности опухоли в стекловидном теле. Другими частыми проявлениями заболевания являются косоглазие, ослабление прямой реакции на свет, раздражение глазного яблока, гифема, изменение цвета радужной оболочки и др. При прогрессирующей отслойке сетчатки зрение снижается вплоть до слепоты. По мере роста и распространения опухоли глаз реагирует воспалительным процессом (увеит, иридоциклит). При отеке орбитальной клетчатки и/или распространении в орбиту развивается экзофтальм. При прорастании трабекулярного аппарата и нарушении оттока из глаза внутриглазной жидкости развивается вторичная глаукома, клиническим проявлением которой может стать появление болевого синдрома и (у маленьких детей) буфтальма. Опухоль развивается достаточно быстро, в результате распространения по глазной орбите и зрительному нерву происходит образование метастазов в центральной нервной системе и отдаленных органах. Для наследственных форм ретинобластомы характерны ранняя манифестация, билатеральность и мультифокальность поражения, положительный семейный анамнез. Заболевание может развиваться как одновременно в обоих глазах, так и метахронно.

Синдром предрасположенности к рабдоидным опухолям и синдром Коффина-Сирис вызываются герминальными вариантами в генах SMARCA4 и SMARCB1. Синдром предрасположенности к рабдоидным опухолям характеризуется появлением в младенчестве, детстве или молодом возрасте различных низкодифференцированных опухолей. Пик заболеваемости приходится на детей до года. Злокачественные рабдоидные опухоли могут возникать практически в любой части организма. Часто возникают в центральной нервной системе — атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль ЦНС (при этом более 50% случаев приходится на расположение в мозжечке). Другие возможные локализации: голова и шея, печень, мочевой пузырь, средостение, таз, почки, яичники, сердце. Все эти опухоли очень агрессивны. У взрослых людей с данным синдромом повышен риск развития шванном. Синдром Коффина–Сирис характеризуется грубыми чертами лица, недоразвитием или отсутствием ногтей и дистальных фаланг на пятых пальцах рук и ног, задержкой роста и развития, умеренной или тяжелой формой отставания в общем или когнитивном развитии (диапазон IQ: от 40 до 69), артериальной гипотензией, судорогами, нарушением слуха и зрения. Отличительными чертами лица являются густые брови и длинные ресницы, широкая переносица, короткий нос, широкий рот с полными вывернутыми наружу губами, а также нетипичное положение или форма ушных раковин. К клиническим проявлениям этого синдрома также можно отнести микроцефалию, офтальмологические симптомы (катаракта, птоз, косоглазие, близорукость), пороки сердца (дефект желудочковой/межпредсердной перегородки, тетрада Фалло, открытый артериальный проток), пороки развития почек и мочеполовой системы, включая крипторхизм, подковообразную почку, гипоспадию и другие аномалии, сколиоз, гипертрихоз.

Диафизарный медуллярный стеноз со злокачественной фиброзной гистиоцитомой вызывается герминальными вариантами в гене MTAP. Данное заболевание характеризуется патологическими переломами вследствие аномального роста кортикального слоя и диафизарного медуллярного стеноза. Переломы плохо заживают, наблюдается прогрессирующее искривление нижних конечностей. В двух семьях у пациентов также наблюдалась поясно-конечностная миопатия с мышечной слабостью и атрофией. Примерно у 35% пациентов развивается агрессивная форма саркомы костей (злокачественная фиброзная гистиоцитома или остеосаркома).

Синдромы предрасположенности к гематологическим злокачественным новообразованиям 

Анемия Фанкони (гены BRCA1, BRCA2, BRIP1, ERCC4, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, MAD2L2, PALB2, RAD51, RFWD3, SLX4, UBE2T, XRCC2) характеризуется геномной нестабильностью, врожденными аномалиями развития, нарушением гемопоэза (прогрессирующая панцитопения) и высоким риском развития онкогематологических заболеваний (апластическая анемия, миелодиспластический синдром, острый миелоидный лейкоз) и солидных опухолей (плоскоклеточный рак головы и шеи, гинекологических органов, рак печени, пищевода, молочной железы, простаты, желудочно-кишечного тракта и опухоли головного мозга). У 60–75% больных также встречаются врожденные дефекты развития.

Наследственный рак, ассоциированный с генами теломерного комплекса (гены ACD, POT1, TERF2IP, TERT). Онкогенные синдромы могут быть связаны как с укорочением теломер, так и с поддержанием длины/удлинением теломер. Легочный фиброз и/или синдром недостаточности костного мозга, связанный с теломерами, тип 1 (ген TERT) и тип 8 (ген POT1) характеризуется легочным фиброзом с началом во взрослом возрасте, гепатопульмональным синдромом и повышенным риском развития апластической анемии, миелодиспластического синдрома, острого миелоидного лейкоза и плоскоклеточного рака. Синдром предрасположенности к опухолям, тип 3 (ген POT1) характеризуется повышенным риском развития новообразований из эпителиальных, мезенхимальных и нейрональных тканей, а также клональных гемопоэтических синдромов. Патогенные варианты в генах ACD и TERF2IP ассоциированы с предрасположенностью к раку, связанному с удлинением теломер, в частности, с семейной меланомой. Патогенные варианты в генах ACD и TERT приводят к развитию врожденного дискератоза. Врожденный дискератоз (синдром Цинссера-Энгмена-Коула) связан с укорочением теломер из-за патогенных вариантов генов субъединиц теломеразного комплекса (DKC1, ACD, DCLRE1B, NHP2, NOP10, PARN, RTEL1, TERC, TERT, TINF2, WRAP53). Данное заболевание характеризуется триадой симптомов: дистрофией ногтей, закупоркой слезных канальцев и лейкоплакией слизистых оболочек, которые проявляются на фоне апластической анемии. Апластическая анемия встречается у 85% больных. Пациенты с этим заболеванием представляют собой группу высокого риска по развитию лейкозов и солидных опухолей. 

Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар, ген ATM) характеризуется атаксией вследствие мозжечковой дегенерации, телеангиэктазиями на бульбарной конъюнктиве и на коже, тяжелым иммунодефицитом и предрасположенностью к онкологическим заболеваниям (лимфомы, лейкозы, солидные опухоли). 

Синдром Блума (ген BLM) характеризуется геномной нестабильностью, низкорослостью, иммунодефицитом с рецидивирующими инфекционными осложнениями, светочувствительными изменениями кожи, высокой предрасположенностью к злокачественным новообразованиям (лимфомы, лейкозы, солидные опухоли). 

Синдром Ниймегена (ген NBN) проявляется врожденными аномалиями развития, микроцефалией, иммунодефицитом с рецидивирующими инфекционными осложнениями, отставанием в физическом и нервно-психическом развитии и склонностью к злокачественным новообразованиям (лимфомы, лейкозы, солидные опухоли). 

Синдром Вискотта-Олдрича (ген WAS) характеризуется тромбоцитопенией, экземой и комбинированным первичным иммунодефицитом с инфекционными, аутоиммунными и онкологическими проявлениями. У 90% больных геморрагический синдром присутствует в момент постановки диагноза. Среди аутоиммунных проявлений наиболее часто встречаются гемолитическая анемия, васкулиты и поражение почек. Большинство опухолей имеют лимфоидное происхождение. 

Синдром Швахмана-Даймонда, тип 1 (ген SBDS) характеризуется недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы, нейтропенией, нарушением хемотаксиса нейтрофилов, апластической анемией, тромбоцитопенией, метафизарной дисплазией, задержкой физического развития. 

Семейная тромбоцитопения/тромбоцитопатия с предрасположенностью к развитию острого миелоидного лейкоза (ген RUNX1) характеризуется тромбоцитопенией, повышенной кровоточивостью, повышенным риском развития гемобластозов (миелодиспластический синдром, острый миелоидный лейкоз). 

Наследственный синдром предрасположенности к миелоидным новообразованиям (ген DDX41) характеризуется предрасположенностью к развитию миелодиспластического синдрома, острого миелоидного лейкоза, лимфом. 

Острый миелоидный лейкоз с вариантами в гене CEBPA характеризуется высокой частотой рецидивов (до 90%), однако у пациентов с герминальными вариантами в гене CEBPA отмечается более благоприятный отдаленный исход с 10-летней выживаемостью 67%.

Синдромы предрасположенности к раку молочной железы и яичников (гены HRR, в том числе BRCA1, BRCA2) 

Наследственный рак, ассоциированный с генами гомологической рекомбинации (HRR). Нарушение репарации ДНК является одним из ключевых механизмов канцерогенеза. Гены ARID1A, ATM, ATRX, BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, MRE11, NBN, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L и ряд других участвуют в репарации ДНК по типу гомологичной рекомбинации (homologous recombination repair, HRR). Варианты в генах HRR ассоциированы с развитием семейных опухолевых синдромов, при которых значительно повышается риск развития ряда злокачественных новообразований, таких как рак молочной железы (РМЖ), рак яичников (РЯ), рак предстательной железы (РПЖ), рак поджелудочной железы и других новообразований. Варианты в гене ARID1A обнаруживаются примерно в 10% всех типов опухолей, включая рак эндометрия, мочевого пузыря, желудка, печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы, некоторых подтипах рака яичников, а также при крайне агрессивных формах рака с первичным очагом неизвестной локализации. Варианты в гене ATM ассоциированы с риском развития рака молочной железы, поджелудочной железы, предстательной железы, желудка, яичников, толстой кишки и меланомы. Также варианты в гене ATM приводят к развитию атаксии-телеангиэктазии и ассоциированной онкопатологии. Варианты в гене ATRX ассоциированы с риском развития нейробластомы, нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, остеосаркомы. Варианты в гене BAP1 вызывают синдром предрасположенности к опухолям, который ассоциирован с развитием увеальной меланомы, кожной меланомы, злокачественной мезотелиомы, аденокарциномы легких, менингиомы и почечно-клеточного рака. Варианты в гене BARD1 ассоциированы с предрасположенностью к развитию рака молочной железы. Варианты в генах BRCA1 и BRCA2 ассоциированы с синдромом наследственного рака молочной железы и рака яичников. Наличие патогенных вариантов в этих генах приводит к значительному увеличению риска развития рака молочной железы и рака яичников (в 7 и 25 раз соответственно) по сравнению с уровнем риска в общей популяции. Рак молочной железы характеризуется ранним возрастом манифестации заболевания, высокой встречаемостью билатерального рака, тройного негативного подтипа, развитием рака молочной железы у мужчин, высокой встречаемостью рака яичников, рака маточных труб и первичного рака брюшины. Также варианты в генах *BRCA1/2* предрасполагают к развитию рака поджелудочной железы. Варианты в гене BRCA2 ассоциированы с развитием рака предстательной железы, глиобластомы, медуллобластомы и опухоли Вильмса. Варианты в гене BRIP1 ассоциированы с риском развития рака яичников и, вероятно, рака молочной железы. Варианты в гене CDK12 ассоциированы с развитием рака молочной железы, яичников, предстательной железы, желудка, пищевода, эндометрия, матки, мочевого пузыря, толстой кишки и поджелудочной железы. Варианты в гене CHEK2 вызывают синдром предрасположенности к развитию рака молочной железы, рака простаты и колоректального рака. Варианты в гене MRE11 могут вызывать атаксия-телеангиэктазия-подобное заболевание, тип 2 и ассоциированную с ним онкопатологию. Гомозиготные варианты в гене NBN могут вызывать синдром Ниймегена и ассоциированную с ним онкопатологию (лимфопролиферативные и солидные опухоли). Гетерозиготные варианты в гене NBN ассоциированы с повышенным риском рака молочной железы и рака простаты в славянской популяции. Гетерозиготные варианты в гене PALB2 вызывают предрасположенность к раку молочной железы, яичников, поджелудочной железы. Варианты в гене PPP2R2A ассоциированы с предрасположенностью к раку простаты. Варианты в генах RAD51B, RAD51C, RAD51D ассоциированы с развитием наследственного рака молочной железы и яичников. Варианты в гене RAD54L ассоциированы с развитием семейного рака молочной железы и, возможно, других видов рака. Варианты в генах RAD51C, PALB2, FANCL, BRIP1, BRCA1 также могут вызывать анемию Фанкони и ассоциированную с ней онкопатологию.

Синдромы предрасположенности к раку кожи и меланоме    

Пигментная ксеродерма (прогрессирующий лентикулярный меланоз Пика, пигментная атрофия кожи Кроккера) вызывается вариантами в одном из генов эксцизионной репарации нуклеотидов: DDB2, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, POLH, XPA, XPC. Пигментная ксеродерма характеризуется повышенной чувствительностью к ультрафиолетовому излучению (УФ), актиническим повреждением кожи, крайне высоким риском возникновения рака кожи и меланомы на открытых участках тела. Нередко отмечается также поражение глаз и неврологическая симптоматика. Проявляется в раннем возрасте и постоянно прогрессирует. У 75% пациентов заболевание манифестирует в возрасте от 6 месяцев до 3 лет, у 5% — в возрасте старше 14 лет. При рождении кожа у детей с пигментной ксеродермой вначале имеет нормальный вид. Острые кожные реакции на УФ возникают не у всех пациентов, чаще — у младенцев в виде стойкой эритемы, отечности с формированием везикул — признаков солнечных ожогов кожи. Хроническое солнечное поражение кожи развивается у всех больных с пигментной ксеродермой и имеет характерную стадийность. Обычно у детей в возрасте двух и более лет уже можно наблюдать пигментные высыпания по типу веснушек или лентиго - темно- и светло-коричневого цвета, пятна диаметром до 3–5 мм на открытых участках кожи. В дальнейшем в этих зонах формируется картина атрофических изменений — истончение, сухость кожи, множественные телеангиэктазии, очаги гипо- и гиперпигментации (пойкилодермия), кожа становится более грубой, приобретает пестрый вид, теряет способность собираться в складку. Атрофия кожи приводит к деформации носовых ходов и ротового отверстия, истончению хрящей ушных раковин и носа. В 80% случаев одновременно наблюдается поражение органов зрения: светобоязнь, кератоконъюнктивит, эктропион, блефарит, изъязвление слизистой оболочки век, помутнение роговицы, ее васкуляризация, пигментные пятна на ней, птеригиум, рубцы роговицы. В дальнейшем происходит развитие доброкачественных (папилломы, кератоакантомы, ангиомы, ангиомиомы, фибромы) и злокачественных опухолей кожи. У пациентов с пигментной ксеродермой риск развития немеланоцитарного рака кожи в течение жизни в 10 000 раз выше, чем в общей популяции, а риск развития меланомы в 2000 раз выше. Средний возраст манифестации рака кожи составляет 9 лет (возрастной диапазон 1–32 года) для немеланоцитарного рака кожи и 22 года для меланомы (возрастной диапазон 2–47 лет). Некоторые формы заболевания сопровождаются поражением центральной нервной системы. Примерно у 25% пациентов наблюдаются когнитивные нарушения, нейросенсорная тугоухость, атаксия, пирамидные и экстрапирамидные расстройства, арефлексия, периферическая невропатия. Чаще всего неврологическая симптоматика присутствует при вариантах в генах XPA и ERCC2.

Комбинация пигментной ксеродермы с карликовым ростом и гипогонадизмом носит название синдрома де Санктиса—Каккьоне и ассоциирована с генами ERCC6 и XPA. В клинической картине доминируют отставание развития, микроцефалия, задержка роста (карликовый рост) и полового созревания, возможны потеря слуха, мозжечковая атаксия, параличи. На рентгенограмме отмечают малые размеры турецкого седла. Кожные проявления резко выражены. У 70% больных развиваются злокачественные опухоли.

Синдром Горлина-Гольца (синдром базальноклеточного невуса) вызывается вариантами в гене PTCH1 или SUFU. Болезнь характеризуется нарушением эмбриогенеза в виде скелетных, офтальмологических, неврологических и других аномалий развития, а также предрасположенностью к развитию первично-множественного базальноклеточного рака кожи (БКРК) и медуллобластомы. БКРК может развиваться с двухлетнего возраста, но в среднем проявляется к 20 годам. Риск развития БКРК в течение жизни достигает 90%, при этом количество опухолевых образований может варьировать от нескольких единиц до нескольких тысяч. Опухолевые очаги чаще возникают на открытых участках кожи (голова, шея, верхняя часть туловища и верхние конечности), однако также могут появиться на коже, не подверженной инсоляции. Риск развития медуллобластомы достигает 1,2–2,4% при гетерозиготном варианте в гене PTCH1 и повышается в 20 раз при варианте синдрома, обусловленном гетерозиготным вариантом в гене SUFU. Могут также развиваться медуллярный рак щитовидной железы, рабдомиосаркома, менингиома, опухоли желудочно-кишечного тракта, фибромы яичников и сердца. В 75–90% случаев наблюдаются пороки развития: макроцефалия, выступающие лобные бугры, расширенная переносица, прогнатизм, расщелина губы/неба, пороки развития костной системы (клиновидная деформация позвонков, кифосколиоз, spina bifida, укорочение четвертой пястной кости, постаксиальная полидактилия, синдактилия, деформация Шпренгеля, воронкообразная или клиновидная деформация грудной клетки, реберные аномалии - расщепление или слияние ребер), одонтогенные кисты, лимфомезентериальные кисты, интракраниальная эктопическая кальцификация серпа мозга и намета мозжечка, глазные аномалии (косоглазие, гипертелоризм, врожденная катаракта, глаукома, колобома). Встречаются аномалии развития нервной системы, представленные гидроцефалией, эпилепсией, деменцией, агенезией мозолистого тела.

Синдром семейных атипичных невусов и меланомы (FAMMM-синдром) вызывается вариантами в гене CDK4 или CDKN2A. Данный синдром представляет собой наследственное заболевание кожи с наличием множественных атипичных невусов, что ассоциировано с повышенным риском развития меланомы кожи. Атипичные невусы возникают в раннем детстве и продолжают развиваться на протяжении всей дальнейшей жизни. У 60% пациентов с FAMMM-синдромом к 80 годам жизни развивается меланома. Также повышен риск развития рака поджелудочной железы.

Синдром Фергюсона-Смита (множественные самозаживающие эпителиомы) вызывается вариантами в гене TGFBR1. Проявления заболевания могут наблюдаться в любом возрасте (от 8 до 62 лет). Характерно появление десятков или сотен обычных кратероформных кератоакантом. Чаще всего опухолевые элементы появляются на участках кожи, подверженных инсоляции: лицо и конечности. Кожа туловища в патологический процесс вовлекается редко. Каждое опухолевое образование существует несколько месяцев, затем спонтанно рубцуется. Гистологическая картина соответствует высокодифференцированному плоскоклеточному раку или кератоакантоме. Атипичные кератоакантомы спонтанно разрешаются только в 20% случаев, у 19—20% больных они трансформируются в плоскоклеточный рак.

Синдром Брука-Шпиглера вызывается вариантами в гене CYLD. Данное заболевание характеризуется наличием различных опухолей придаточного аппарата кожи, включая множественные цилиндромы, трихоэпителиомы, спираденомы и спираденоцилиндромы. Заболевание чаще всего манифестирует на втором или третьем десятилетии жизни. Клиническая картина представлена множественными новообразованиями придатков кожи, чаще наблюдают от 10 до 30 опухолей разного размера − от 0,2 до 3 см и более, локализующихся на коже головы и шеи, чаще − в области скальпа, лица, периаурикулярных областей, реже − на коже туловища. Новообразования медленно растут и появляются в течение всей жизни. Цилиндромы кожи головы могут в конечном итоге занимать всю поверхность кожи головы, данный синдром имеет название «опухоль тюрбана». Малигнизация новообразований придатков кожи при синдроме Брука-Шпиглера наблюдается у 10% пациентов, чаще − в базальноклеточный рак. Менее чем у 1% пациентов возникает поражение слюнных желез, также регистрируются опухоли молочных желез (цилиндромы).

RAS-патии (синдромы нарушения развития с онкологическим риском)

Синдром Нунан – наследственное мультисистемное заболевание из группы RAS-патий, которое вызывается патогенными вариантами в одном из генов: BRAF, KRAS, LZTR1, MAPK1, MRAS, NRAS, PPP1CB, PTPN11, RAF1, RIT1, RRAS, RRAS2, SOS1, SOS2, SPRED2. Пациенты с синдромом Нунан характеризуются низким ростом, типичными чертами лица, врожденными пороками сердца, кардиомиопатией и повышенным риском развития новообразований в детстве. Клиническая картина заболевания напоминает проявления синдрома Шерешевского-Тернера, поэтому раньше это заболевание называлось «тернеровский фенотип с нормальным кариотипом». К типичным стигмам лица относятся: низко посаженные уши с развернутыми вперед мочками, гипертелоризм и антимонголоидный разрез глаз, птоз, эпикант, брови «домиком», широкая уплощенная переносица, широкий фильтр, высокое готическое небо, короткая шея с низким ростом волос, возможны крыловидные складки шеи, также характерны лимфатические дисплазии, геморрагические диатезы. До 50–80% пациентов с синдромом Нунан имеют заболевания сердечно-сосудистой системы (врожденные пороки сердца и/или гипертрофическую кардиомиопатию). 50–90% случаев врожденных пороков сердца приходится на стеноз клапана лёгочной артерии, реже встречаются дефекты межпредсердной перегородки (6–10%) и межжелудочковой перегородки (5%), открытый артериальный проток (3%), пороки развития атриовентрикулярного канала, тетрада Фалло, коарктация аорты, аномалия Эбштейна, бикуспидальный аортальный клапан, структурные изменения митрального клапана, двойное отхождение сосудов от правого желудочка, дилатация коронарных артерий; в 20–30% случаев встречается гипертрофическая кардиомиопатия. У мальчиков отмечаются нарушения развития яичек (крипторхизм, атрофия, анорхия) и микропения. Некоторые пациенты с нормальными яичками сохраняют фертильность, однако у большинства отмечается умеренный или выраженный гипогонадизм. У женщин часто функция яичников нормальная, могут быть менструации, возможна беременность; отмечается гипоплазия наружных гениталий. Большинство детей с синдромом Нунан имеют нормальный уровень интеллекта, однако встречаются случаи умеренной умственной отсталости. Строгих корреляций «генотип-фенотип» для синдрома Нунан нет. Пациенты с синдромом Нунан подвержены повышенному риску развития некоторых видов онкологических заболеваний: нейробластомы, эмбриональной рабдомиосаркомы, ювенильного миеломоноцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, низкодифференцированной глиомы.         

Синдром Легиуса вызывается вариантами в гене SPRED1. Синдром Легиуса имеет некоторое сходство с нейрофиброматозом 1 типа: характерные кожные проявления - пятна цвета «кофе с молоком» и пятна типа «веснушчатые грозди» в кожных складках (особенно подмышечные впадины и паховые складки). В отличие от нейрофиброматоза 1 типа для синдрома Легиуса не характерны узелки Лиша, опухоли зрительной системы, аномалии развития скелетной системы. Данные о наличии нейрофибром противоречивы. К симптомам, схожими с таковыми при синдромом Нунан, относятся: характерный внешний вид со стигмами дизэмбриогенеза, вдавленная грудина, когнитивные нарушения (задержка психомоторного развития, синдром дефицита внимания, аутистичное поведение). Могут встречаться полидактилия и множественные липомы, что отличает данный синдром от других Ras-патий. Опухолевые заболевания выявляются редко (острая монобластная лейкемия, рак молочной железы, шваннома и др.).

Кардио-фацио-кожный синдром (КФКС) вызывается вариантами в генах BRAF, KRAS, MAP2K1, MAP2K2. Клиническая картина заболевания схожа с таковой при синдромах Нунан и Костелло. При рождении заметна макроцефалия, опущенные углы глаз, низкопосаженные, ротированные кзади ушные раковины, готическое небо. Имеются и дерматологические признаки, отличающиеся от таковых при синдроме Костелло, а именно: редкие вьющиеся волосы, редкие брови и ресницы, гиперкератоз, ихтиоз, гемангиомы и множественные невусы, с возрастом увеличивающиеся в числе. К кардиологическим нарушениям относятся стеноз клапана легочной артерии, дефекты перегородки и гипертрофическая кардиомиопатия. Характерными симптомами являются нарушения опорно-двигательного аппарата и зрительной системы (косоглазие, нистагм, миопия, гиперметропия, астигматизм). Как и при синдроме Костелло, задержка физического развития при КФКС в первых месяцах жизни связана с нарушениями желудочно-кишечного тракта (рефлюкс, рвота, запоры, затруднения кормления). Задержка когнитивного развития и неврологические нарушения также характерны. Пациенты с КФКС имеют наименьшую (по сравнению с другими Ras-патиями) предрасположенность к опухолевым заболеваниям. С наибольшей частотой встречаются острая лимфобластная лейкемия, неходжкинская лимфома, гепатобластома и рабдомиосаркома.

Синдром Костелло вызывается вариантами в гене HRAS. Диагностика возможна уже в пренатальном периоде при появлении таких признаков, как многоводие и гипертрофическая кардиомиопатия. Часты случаи преждевременных родов. Характерный фенотип заметен уже при рождении: общая грубоватость черт лица, макроцефалия, складки эпиканта, опущенные внешние углы глаз, низко посаженные ротированные кзади уши с большими козелками и толстыми мочками, иногда толстые губы. Как и при других Ras-патиях, при синдроме Костелло высока частота сердечных аномалий, в особенности гипертрофической кардиомиопатии, аномалий строения клапанного аппарата, дефектов межжелудочковой и межпредсердной перегородок и аритмий. Несмотря на нормальную для гестационного возраста массу тела при рождении, физическое развитие чаще нарушено вследствие сложностей с кормлением в грудничковом возрасте и гастроинтестинальных проблем — нарушений моторики кишечника, частых запоров. Характерны такие кожные проявления, как мягкая тонкая кожа с повышенной складчатостью, особенно на тыльной стороне ладоней и стоп, глубокие ладонные складки, что помогает при дифференциальной диагностике. Другим отличительным признаком синдрома Костелло является предрасположенность пациентов к папилломатозу кожи, который можно наблюдать в 72% случаев. К наиболее частым опухолевым заболеваниям относятся рабдомиосаркома (в том числе эмбриональная), нейробластома и карциномы переходного эпителия (чаще всего мочевого пузыря).

Другие RAS-патии могут быть вызваны вариантами в генах A2ML1, CBL, KAT6B, MAP3K8, PPP1CB, RASA1, RASA2, SHOC2, SOS2, SYNGAP1 и вызывают следующие заболевания: Нунан-подобный синдром (ген A2ML1); Нунан-подобный синдром с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом или без него (ген CBL); генитопателлярный синдром и синдром Сэя-Барбера-Бисекера-Янга-Симпсона или SBBYS (ген KAT6B); синдром Нунан и аденокарцинома легких (ген MAP3K8); синдром капиллярной и артериовенозной мальформации (ген RASA1); Нунан-подобный синдром с выпадением волос в фазе анагена, тип 1 (ген SHOC2) и тип 2 (ген PPP1CB), нарушение интеллектуального развития, аутосомно-доминантное, тип 5 (Ras-патия, ген SYNGAP1).

Прочие синдромы с уникальными опухолевыми спектрами (наследственный панкреатит, наследственная  ГИСО, синдром Хаддад и другие)

Наследственный панкреатит – клинически и генетически гетерогенная группа заболеваний, может быть вызван вариантами в одном из генов: CASR, CAT, CEL, CFTR, CPA1, CTRC, GGT1, PRSS1, SPINK1, TRPV6, CELA3B, CLDN2, PNLIP, PRSS2. Это генетически детерминированное заболевание, которое встречается у 1–10% взрослых пациентов с хроническим панкреатитом и более чем у 50% больных хроническим панкреатитом детского возраста. Характеризуется повторными эпизодами острого панкреатита с тенденцией к последующей хронизации процесса и ассоциирован с повышенным риском развития рака поджелудочной железы. Ведущим симптомом являются рецидивирующие опоясывающие боли, отмечается повышение уровня амилазы или липазы в сыворотке крови выше трех и более норм, УЗИ-признаки панкреатита. При прогрессии состояния на первый план выходят проявления недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы в виде вздутия живота, метеоризма, нарушения пищеварения, стеатореи, потери аппетита и снижения веса. Под влиянием персистирующего воспаления происходит замещение нормальной ткани поджелудочной фибротической, развивается недостаточность экзокринной функции железы, панкреатогенный сахарный диабет, а может развиваться рак поджелудочной железы. Некоторые состояния из данной группы характеризуются поражением только ткани поджелудочной железы, а для некоторых характерны системные проявления.           

Наследственная гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО, GIST) может быть вызвана вариантами в генах KIT (75–85%), PDGFRA (10%). Данное заболевание ассоциировано с развитием саркомы желудочно-кишечного тракта, которая происходит из интерстициальных клеток Кахаля. Приблизительно 70% ГИСО развиваются в желудке, 20% — в тонкой кишке и менее 10% — в пищеводе, толстой кишке и прямой кишке. Встречаются преимущественно у пациентов в возрасте от 40 до 70 лет, но в редких случаях могут наблюдаться и у более молодых людей. Если опухоль достигает больших размеров, то первыми симптомами могут быть тошнота, рвота, дискомфорт в животе, потеря в весе, быстрая насыщаемость пищей, кровотечение в просвет ЖКТ.

Синдром DICER1 (DICER1-ассоциированный синдром) вызывается вариантами в гене DICER1. Данное заболевание характеризуется прогрессирующим развитием доброкачественных и злокачественных образований преимущественно в детском и молодом возрасте - новообразования в легких, почках, щитовидной железе и яичниках (у женщин). Клиническая картина разнообразна и может включать как эндокринные проявления – многоузловой зоб, высокодифференцированный рак щитовидной железы, стромальные опухоли яичников, бластомы гипофиза, так и неэндокринные образования – плевропульмональную бластому, кистозную нефрому, пинеобластому, рабдомиосаркому, опухоль Вильмса и другие образования.

Синдром Хаддад вызывается патогенными вариантами в гене PHOX2B и представляет собой редкое наследственное заболевание, характеризующееся сочетанием синдрома врожденной центральной гиповентиляции (СЦГВ или «синдром проклятия Ундины») и болезни Гиршпрунга (оба заболевания относятся к нейрокристопатиям). СЦГВ характеризуется нарушением альвеолярной вентиляции, повторяющимися эпизодами гипоксемии и гиперкапнии различной степени тяжести, преимущественно во сне. Дебютирует заболевание обычно в младенческом неонатальном периоде, но встречаются и формы с более поздним началом, манифестирующие в раннем детском возрасте и даже у взрослых. Симптомами болезни являются снижение или отсутствие физиологической дыхательной реакции на гиперкапнию и гипоксию особенно во время сна, а также различные проявления дисрегуляции вегетативной нервной системы. Причина смерти пациентов с СЦГВ связана с невозможностью обеспечения самостоятельной вентиляции легких. У некоторых пациентов описаны нарушения дифференцировки структур неврального гребня (например, болезнь Гиршпрунга) и/или опухоли неврального происхождения (нейробластомы, ганглионевромы и ганглионейробластомы). Риск опухолей составляет примерно 5–6%, при этом нейробластомы встречаются преимущественно у детей до 2-летнего возраста, в то время как ганглионевромы появляются позднее. Болезнь Гиршпрунга (врожденный мегаколон, врожденный аганглиоз кишечника) сопровождается примерно 16–20% случаев СЦГВ, характеризуется упорными запорами и/или кишечной непроходимостью вследствие наличия в концевом отделе толстой кишки аганглиозного сегмента различной протяжённости и расширения ободочной кишки. Аллельные варианты гена PHOX2B ассоциированы с наследственной предрасположенностью к нейробластоме.

Семейная множественная менингиома может быть вызвана вариантами в гене SMARCE1. Менингиомы, как правило, представляют собой медленно растущие доброкачественные неинвазивные экстрацеребральные опухоли твердой мозговой оболочки. В 20% случаев менингиомы, которые изначально оценивали как гистологически доброкачественные, в дальнейшем проявляют признаки злокачественности. Множественные менингиомы составляют 1–19% всех случаев. Это заболевание чаще встречается у пациентов старших возрастных групп (55 лет). Количество менингиом у одного пациента может быть от 2–5 до 50 и более, с расположением супратенториально, инфратенториально и на протяжении спинномозгового канала. Клиническая симптоматика множественных менингиом характеризуется очаговой или общемозговой симптоматикой. Наличие множественных менингиом негативно влияет на прогноз заболевания.

Наследственная предрасположенность к нейробластоме вызывается вариантами в гене ALK, PHOX2B. Нейробластома – наиболее распространенная экстракраниальная опухоль у детей, происходит из развивающихся нейрональных клеток симпатической нервной системы (стволовых клеток нервного гребня) и имеет разнообразные биологические и клинические характеристики. Средний возраст дебюта заболевания – 18 месяцев, при этом нейробластому у 50% пациентов диагностируют в возрасте 2 лет и у 90% – до 6 лет. Анатомическая локализация нейробластом достаточно разнообразна: 50% в надпочечниках, в пара- и превертебральных симпатических ганглиях и параганглиях (5% в цервикальных, 15% в торакальных, 25% - в ретроперитонеальных и 5% - в тазовых). Нейробластому отличает ряд уникальных черт: способность к спонтанной регрессии у детей младше 12 месяцев даже с отдаленными метастазами, к дифференцировке (созревание в ганглионеврому) у детей после первого года жизни и к стремительному агрессивному развитию и бурному метастазированию. Одной из принципиально важных проблем является сложность прогнозирования. Среди нейробластом наиболее часто регистрируются спорадические формы заболевания, однако в 1–2% встречаются наследственные формы новообразования с аутосомно-доминантным типом наследования с неполной пенетрантностью. Большинство семейных случаев нейробластом ассоциированы с вариантами в генах ALK (70%) и PHOX2B (4-6,5%). Селективный ингибитор ALK признан высокоэффективным и безопасным при рецидивирующей/рефрактерной нейробластоме высокого риска, вызванной ALK.

HOXB13-наследственный рак предстательной железы вызывается вариантами в гене HOXB13. При наличии варианта p.Gly84Glu (p.G84E) в гене HOXB13 риск развития рака простаты составляет от 33%. HOXB13-ассоциированный рак простаты характеризуется более ранним началом, а также более агрессивным течением (начало заболевания до 55 лет, высокий балл по шкале Глисона и повышенный риск биохимического рецидива).

Синдром Хауэла-Эванса (тилоз/подошвенный кератоз с раком пищевода) вызывается вариантами гена RHBDF2. Синдром Хауэла-Эванса - редкое заболевание, которое проявляется значительным утолщением кожи ладоней и подошв (гиперкератозом). Данное заболевание связано с высоким риском возникновения рака пищевода (95% заболеют раком пищевода к 65 годам).

Синдром Секкеля 1-го типа и синдром семейной кожной телеангиэктазии и предрасположенности к раку ротоглотки вызываются патогенными вариантами в гене ATR. Синдром Секкеля характеризующется внутриутробной задержкой роста, карликовостью, тяжелой микроцефалией с нарушением интеллектуального развития и характерным «птичьим» лицом. У пациентов с синдром семейной кожной телеангиэктазии и предрасположенности к раку ротоглотки кожные телеангиэктазии развиваются в младенческом возрасте и сопровождаются очаговой алопецией на пораженных участках кожи и незначительными аномалиями зубов и ногтей. У пациентов повышен риск развития рака ротоглотки, а также сообщалось о других злокачественных новообразованиях.

Полноэкзомное секвенирование: краткое описание возможностей методики и её технических ограничений

Данное исследование выполняется методом полноэкзомного секвенирования. Полноэкзомное секвенирование  — это высокотехнологичный метод анализа ДНК, прочитывающий все белок-кодирующие участки генома (экзом), содержащие ~85% известных мутаций (патогенных вариантов).  Полноэкзомное секвенирование выявляет однонуклеотидные замены (SNV), малые инсерции/делеции (in/del) до 50 п.н., некоторые вариации числа копий (CNV). 

Выявление некоторых типов вариантов методом экзомного секвенирования затруднено или невозможно. К таким вариантам относятся: структурные изменения хромосом (инверсии, транслокации, делеции, амплификации); полиплоидии; анеуплоидии; варианты, ассоциированные с протяженными участками триплетных и других повторов; варианты в генах с наличием в геноме близкого по последовательности псевдогена или паралога; варианты в GC-богатых участках; варианты в интронах за пределами канонических сайтов сплайсинга; эпигенетические варианты. Метод имеет ограниченную чувствительность в отношении вариантов в состоянии мозаицизма. 

Выполнение полноэкзомного секвенирования показано, когда клиническая картина заболевания гетерогенна и предполагает дифференциальный диагноз в рамках широкого спектра генетически-детерминированных заболеваний; когда заболевание является наследственным, но количество потенциальных генов-кандидатов велико; когда  другими базовыми методами (кариотипирование, «точечное» генетическое обследование) не удалось установить причину заболевания, но есть высокая вероятность его генетической природы.