Исследование панели генов наследственных полинейропатий по результатам полноэкзомного секвенирования

Полинейропатии представляют собой этиологически гетерогенную группу заболеваний, которые характеризуются поражением периферической нервной системы. Полинейропатии в зависимости от патогенетического механизма могут быть разделены на демиелинизирующие и аксональные, в зависимости от характера клинических проявлений - моторные, сенсорные, смешанные, вегетативные, в зависимости от характера течения - острые, подострые и хронические. Этиологические причины полинейропатии крайне гетерогенны и включают аутоиммунные заболевания, онкологические заболевания, инфекции, токсическое поражение, метаболические и эндокринологические заболевания. Спектр наследственных заболеваний, при которых наблюдается поражение периферической нервной системы, крайне широк. Полинейропатия может быть как единственным проявлением таких болезней, так и частью системных проявлений. Наиболее частой и известной формой наследственной полинейропатии является болезнь Шарко-Мари-Тута. Существует широкий спектр наследственных неврологических заболеваний, при которых полинейропатия является одним из проявлений: спастические параплегии, митохондриальные заболевания, наследственные атаксии, амилоидная полинейропатия и др.

Болезнь Шарко-Мари-Тута и ее генокопии

Болезнь Шарко-Мари-Тута (наследственная моторно-сенсорная нейропатия) — генетически гетерогенная группа моногенных наследственных периферических нейропатий. При данном заболевании наблюдается дегенерация миелиновой оболочки и/или аксона двигательных и чувствительных нервов и спинномозговых корешков. Характерна триада основных клинических симптомов: прогрессирующая слабость с атрофией дистальных мышц конечностей, их деформацией и изменением походки; расстройства чувствительности в области атрофированных мышц; гипо- или арефлексия мышц верхних и нижних конечностей. Данное состояние характеризуется хроническим прогрессирующим течением. Согласно электронейромиографическим признакам, болезнь Шарко-Мари-Тута принято разделять на демиелинизирующий, аксональный и промежуточный типы. На сегодняшний день известно более 70 генов, патогенные варианты в которых могут приводить к развитию болезни Шарко-Мари-Тута.

Болезнь Дежерина-Сотта — редкое наследственное неврологическое заболевание, связанное с аберрантной демиелинизацией, которое может быть вызвана патогенными вариантами в одном из генов: EGR2, MPZ, PMP22, PRX. Болезнь Дежерина-Сотта представляет собой генокопию болезни Шарко-Мари-Тута с тяжелым течением. Клинически характеризуется задержкой моторного развития, мышечной слабостью, сколиозом, выраженной потерей чувствительности конечностей, потерей координации движений и деформациями стоп. Мышечная слабость и мышечная атрофия появляются обычно в возрасте до трех лет. До подросткового возраста мышечная слабость прогрессирует медленно, а после стремительно усугубляется и приводит к тяжелым двигательным нарушениям. Симметричная мышечная слабость и атрофия сначала проявляются в ступнях и голенях, что приводит к деформации стоп (pes varus, pes equinovarus), затруднениям походки и проблемам с равновесием и координацией движений. Позже развивается слабость мышц рук и предплечий. Нервные стволы утолщены, уплотнены, чувствительны к давлению. У некоторых пациентов описан нистагм, атактические расстройства, парезы глазных мышц, зрачковые расстройства (анизокория и аномалии реакции на свет), иногда атрофии зрительного нерва, легкая потеря слуха, кожные невусы и подкожные фиброневромы.

Врожденная гипомиелинизирующая нейропатия – наследственное неврологическое заболевание, которое является результатом врожденного нарушения миелинообразования. Может быть вызвано патогенными вариантами в одном из генов: EGR2 (тип 1), MPZ (тип 2), CNTNAP1 (тип 3). Клинически характеризуется мышечной гипотонией при рождении, арефлексией, слабостью дистальных мышц и очень низкой скоростью проведения возбуждения по нерву (часто менее 10 м/с). По клинической симптоматике врожденная гипомиелинизирующая нейропатия во многом пересекается с синдромом Дежерина-Сотта. При типе 2 (ген MPZ) степень тяжести заболевания различна: у некоторых пациентов при рождении могут наблюдаться контрактуры и дыхательная недостаточность, в то время как другие могут научиться ходить. При типе 3 (ген CNTNAP1) у больных при рождении наблюдается тяжёлая мышечная гипотония, часто вызывающая дыхательную недостаточность или остановку дыхания, а также неспособность нормально глотать и питаться; наблюдается тяжёлое нарушение психомоторного развития, пациенты могут умереть в младенчестве или раннем детстве; выжившие не способны сидеть и ходить.

Врожденная катаракта, лицевой дисморфизм и нейропатия – наследственное неврологическое заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене CTDP1 и характеризуется задержкой психомоторного развития, аномалиями скелета и гипогонадизмом. Нейропатия (преимущественно моторная) проявляется в детстве и прогрессирует до тяжелой инвалидности к третьему десятилетию жизни.

Синдром Коучока (X-сцепленный рецессивный синдром Шарко-Мари-Тута, тип 4, с мозжечковой атаксией или без нее) – наследственное неврологическое заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене AIFM1 и характеризуется прогрессирующей неврологической дисфункцией с гетерогенными проявлениями, включая потерю слуха, задержку двигательного развития или трудности при ходьбе из-за периферической нейропатии и/или мозжечковой атаксии. Дополнительные признаки могут включать когнитивные нарушения, атрофию мозжечка при визуализации головного мозга, мозжечковые симптомы, такие как дизартрия, глазодвигательные расстройства, тремор, дисметрия, спастичность. Возраст начала заболевания варьирует от младенчества до ранней зрелости.

Наследственная нейропатия с предрасположенностью к параличам от давления

Наследственная нейропатия с предрасположенностью к параличам от давления — это наследственное неврологическое заболевание, при котором от сдавления или незначительной травмы периферического нерва возникает сенсорная и моторная нейропатия в сочетании с болевым синдромом. Манифестирует обычно в возрасте 20–30 лет. Манифестирует обычно в возрасте 20-30 лет. Основной особенностью данного заболевания является повреждение нервных волокон вследствие несоразмерно малого по силе воздействия непродолжительного сдавления в результате опоры на локти, скрещивания ног, ношения рюкзака, незначительной травмы или стереотипной физической нагрузки. Чаще всего поражаются структуры, расположенные вблизи костных образований – малоберцовый, локтевой нервы, также частым проявлением заболевания является синдром запястного канала, вызванный компрессией срединного нерва. В пораженной области возникает онемение и парестезии, вслед за которыми развивается слабость и частичная атрофия иннервируемых мышц. Клинические проявления могут варьировать от незначительных до инвалидизирующих. Однако симптоматика может регрессировать с течением времени, более того, в 50% случаев возникает полное восстановление за период от нескольких дней до месяцев. 80% случаев заболевания обусловлено делецией в области хромосомы 17 р11.2-12, захватывающей область гена РМР22 (не выявляется данной методикой), в 20% случаев причиной заболевания являются точечные аберрации в гене РМР22 (выявляются данной методикой).

Наследственные сенсорные и автономные нейропатии

Группа наследственных нейропатий, которая включает наследственные сенсорные нейропатии, наследственные сенсорно-вегетативные нейропатии, синдром Райли-Дея (семейная дизавтономия) и врождённую нечувствительность к боли с ангидрозом.

Наследственные сенсорные нейропатии - это группа моногенных заболеваний периферической нервной системы, основным патогенетическим звеном которых является прогрессирующая дегенерация преимущественно чувствительных нервных волокон, в первую очередь страдают стопы и кисти. Характеризуются потерей чувствительности, нечувствительностью к боли, различной степенью мышечной слабости и атрофии. Частыми осложнениями являются язвы стоп. Могут присутствовать вегетативные проявления (обычно - нарушение потоотделения). Наследственные сенсорные нейропатии могут быть вызваны патогенными вариантами в одном из генов: ATL1, ATL3, DNMT1, KIF1A.

Наследственные сенсорно-вегетативные нейропатии – это фенотипически и генетически гетерогенная группа заболеваний, основным патогенетическим звеном которых является прогрессирующая дегенерация чувствительных и вегетативных нервных волокон. Различные типы заболевания могут манифестировать в детском или во взрослом возрасте. Первоначальные проявления обычно включают онемение дистальных отделов конечностей по типу «перчаток и носков», за которым следует прогрессирующее нарушение болевой, температурной и тактильной чувствительности. Отсутствие болевой чувствительности приводит к повторным непроизвольным травмам, которые могут приводить к хроническому изъязвлению конечностей, остеомиелиту и требовать ампутации. Непроизвольное самоповреждение из-за нарушения болевой чувствительности также может приводить к повреждению зубов, губ, языка, ушей, глаз, носа и пальцев. Пациент может не ощущать боли даже при переломе. Могут быть спонтанные переломы и нейропатическая артропатия. Вегетативные проявления вариабельны и могут включать эпизодический и локализованный гипергидроз или ангидроз, гастроэзофагеальный рефлюкс, нарушение моторики пищевода и кишечника, недержание мочи, лабильность сердечно-сосудистой системы. Могут также наблюдаться вариабельные поражения мотонейронов. У некоторых пациентов может наблюдаться мышечная слабость в ногах, нарушение походки, при этом двигательная функция как правило сохраняется. Вариабельные симптомы включают атаксию, различную степень умственной отсталости, нейросенсорную тугоухость, гипосмию, гипогевзию, костные дисплазии и др. Наследственные сенсорно-вегетативные нейропатии могут быть вызваны патогенными вариантами в одном из генов: DST, FLVCR1, NGF, PRDM12, RETREG1, SCN11A, SCN9A, SPTLC1, SPTLC2, TECPR2, WNK1.

Синдром Райли-Дея (семейная дизавтономия, наследственная сенсорно-вегетативная нейропатия, тип 3) - это наследственное нейродегенеративное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена ELP1. Заболевание манифестирует вскоре после рождения. У больных наблюдаются прогрессирующие симптомы, обусловленные гибелью проприоцептивных сенсорных и автономных нейронов. Клинические проявления включают желудочно-кишечную дисфункцию, гастроэзофагеальный рефлюкс, дизавтономические кризы, рецидивирующую аспирационную пневмонию, судороги, нарушения походки вплоть до потери способности к передвижению, кифосколиоз, ортостатическую гипотензию, гипертонические кризы, отсутствие грибовидных сосочков на языке, снижение глубоких сухожильных рефлексов, нарушение слезотечения, нарушение болевой и температурной чувствительности. Самым ранним признаком вегетативной дисфункции обычно являются трудности с кормлением. Оральная дискоординация приводит к плохому сосанию и неправильному направлению пищевого комка, а гастроэзофагеальный рефлюкс вызывает рецидивирующие аспирационные пневмонии. Чувствительные нарушения не столь выражены, как при других типах сенсорно-вегетативных нейропатий, и самоповреждение встречается редко. Болевая и температурная чувствительность снижены, но не исчезают полностью. Наблюдается повышенная чувствительность к висцеральной боли. Корнеальные и сухожильные рефлексы снижены; вкусовая чувствительность снижена. Позже в ходе заболевания появляются потеря вибрационной чувствительности и нарушение координации. Ключевыми клиническими признаками являются сохранная висцеральная чувствительность к боли, выраженная сердечно-сосудистая дизавтономия и рецидивирующие дизавтономные кризы. Последние проявляются желудочно-кишечными симптомами (тошнота, рвота), а также сердечно-сосудистыми нарушениями (гипертония, тахикардия) и могут включать гипергидроз, покраснение кожи и повышенную секрецию дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Рост замедлен, и к 10 годам у 85% пациентов развивается сколиоз.

Врождённая нечувствительность к боли с ангидрозом (наследственная сенсорно-вегетативная нейропатия, тип 4) – это наследственное неврологическое заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена NTRK1. Характеризуется ангидрозом (полным отсутствием или выраженным снижением потоотделения) туловища и верхних конечностей в 100% случаев, тогда как другие области тела поражаются в различной степени. Ангидроз является причиной эпизодической лихорадки и обычно является самым ранним признаком заболевания; может вызывать рецидивирующие фебрильные судороги при высокой температуре окружающей среды. Из-за ангидроза происходит утолщение и огрубение кожи, лихенификация ладоней, дистрофия ногтей и появление участков гипотрихоза на волосистой части головы. Помимо ангидроза, другие вегетативные нарушения выражены слабо или отсутствуют. Характерно снижение болевой и температурной чувствительности, из-за чего возможны самоповреждение, самоампутации и образование рубцов на роговице. Наблюдаются проблемы с заживлением эктодермальных структур – кожи и костей. Переломы заживают медленно, а крупные несущие вес суставы особенно подвержены повторным травмам, типично развитие суставов Шарко и остеомиелита. Хотя мышечная гипотония и задержка развития часто встречаются в раннем возрасте, сила и тонус нормализуются с возрастом. Могут наблюдаться проблемы с обучением, типичны гиперактивность и эмоциональная лабильность, может быть различная степень умственной отсталости.

Дистальные наследственные моторные нейропатии

Дистальные наследственные моторные нейропатии – это генетически гетерогенная группа наследственных нервно-мышечных заболеваний, вызванных дегенеративными изменениями нейронов передних рогов спинного мозга и характеризующихся нарушением иннервации мышц конечностей с развитием атрофии без патологии чувствительных волокон (могут быть незначительные нарушения чувствительности). Симптомами этих состояний являются медленно прогрессирующая слабость мышц ног, рук и плечевого пояса, а также уменьшение мышечной массы в указанных областях. При различных типах заболевания может быть преимущественное поражение верхних или нижних конечностей. Заболевание может прогрессировать до атрофии и полного паралича дистальных мышц. Среди дополнительных признаков были описаны сколиоз, полая стопа, парез голосовых связок, «крыловидные лопатки», умственная отсталость, дефекты соединительной ткани, спастичность и гиперрефлексия. Возраст манифестации различный при разных типах заболевания.

Болезнь Менкеса – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене ATP7A. Характеризуется дефицитом меди в организме, что приводит к нарушению структуры и функции костей, кожи, волос, кровеносных сосудов и нервной системы, задержкой роста, неврологическими нарушениями. Классическая форма болезни обычно проявляется в младенчестве, в редких случаях — в раннем детстве. Самыми первыми симптомами являются снижение температуры тела (гипотермия), повышение уровня билирубина, у некоторых детей на ранних стадиях встречается образование узелков на волосах и веретенообразные волосы. В возрасте 2-3 месяцев становятся заметны задержка роста и развития, прогрессирующие неврологические расстройства с потерей ранее приобретенных навыков, появляются различные типы эпилептических приступов (фокальные, генерализованные, миоклонические). Позднее формируется спастический тетрапарез. Со временем у пациентов становятся заметны характерные для болезни бесцветные кудрявые жёсткие волосы. Появляются осложнения со стороны сосудистой системы в виде субдуральных кровоизлияний, разрывов артерий и тромботической болезни. При ангиографии выявляются удлиненные, извитые, варьирующего калибра артерии с чередованием областей расширения и сужения - в головном мозге, внутренних органах, конечностях. При контрастной рентгенографии выявляются дивертикулы мочевого тракта, которые могут привести к разрывам и предрасполагают к рекуррентным инфекциям мочевого тракта. Часто наблюдаются патологические переломы pебеp, гиперрастяжимость кожи, диффузная гипопигментация кожи. Часто дети погибают, не достигая 3-летнего возраста. Также выделяют более мягкий вариант болезни Менкеса — синдром затылочных рогов (синдром Элерса – Данло 9-го типа, X- сцепленный рецессивный эластолизис). Основными проявлениями являются клиновидные отложения кальция на затылке, грубые жёсткие («стальные») волосы, чрезмерная растяжимость, дряблость кожи и гипермобильность суставов. Синдром затылочных рогов дебютирует позже, чем классическая форма болезни Менкеса: в промежутке от 1 года до 12 лет.

Аллельные варианты гена ATP7A могут вызвать развитие Х-сцепленной дистальной наследственной моторной нейропатии (Х-сцепленная дистальная спинальная мышечная атрофия, тип 3). Поражает как верхние, так и нижние конечности. Манифестирует в возрасте от 1 до 10 лет (в другой семье - от 10 до 30 лет), первым симптомом была деформация стоп (полая или варусная стопа), отмечалась неустойчивость походки. Впоследствии наблюдались слабость и атрофия дистальных мышц нижних конечностей, а в дальнейшем – поражение кистей. Несмотря на значительную клиническую вариабельность, заболевание прогрессировало очень медленно, и самостоятельная походка сохранялась даже в пожилом возрасте. Когнитивных, пирамидных или сенсорных нарушений не наблюдалось.

Миастенический синдром, тип 7, пресинаптический – это наследственное неврологическое заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене SYT2. Подразделяется на тип 7А с дистальной моторной нейропатией (аутосомно-доминантное наследование) и тип 7B (аутосомно-рецессивное наследование). Тип 7А характеризуется деформациями стоп, задержкой двигательного развития и медленно прогрессирующей слабостью дистальных мышц, что приводит к трудностям походки в раннем детстве. К другим признакам могут относиться гипорефлексия, мышечная атрофия и поражение верхних конечностей. Тип 7В характеризуется тяжелой генерализованной мышечной слабостью, проявляющейся с рождения; снижение двигательной активности плода может наблюдаться внутриутробно. У младенцев наблюдается генерализованная гипотония с нарушением крика и кормления, запрокидыванием головы и слабостью лицевых мышц с птозом. У некоторых пациентов может наблюдаться дыхательная недостаточность.

Нейропатии, связанные со спастической параплегией

Наследственная спастическая параплегия (болезнь Штрюмпеля) – группа нейродегенеративных заболеваний с преимущественным поражением кортикоспинального тракта, которые проявляются выраженной спастичностью и снижением силы в мышцах нижних конечностей. В зависимости от возраста манифестации выделяют наследственные спастические параплегии I типа – с ранним началом, до 35 лет, и II типа (классическую форму) – с дебютом после 35 лет. По клиническим проявлениям выделяют неосложненные формы с исключительным поражением пирамидной системы и осложненные формы – с дополнительными неврологическими и экстраневральными проявлениями. Аберрации в одном и том же гене могут приводить к развитию как неосложненной, так и осложненной формы болезни. В клинической картине пациентов как с неосложненной, так и с осложненной наследственной спастической параплегии доминируют моторные нарушения в виде медленно прогрессирующего нижнего спастического парапареза с характерным нарушением походки. Спастичность, как правило, наиболее выражена в мышцах задней поверхности бедра, четырехглавой мышце, приводящей мышце бедра, икроножной и камбаловидной мышцах, в то время как слабость – в подвздошно-поясничной мышце, мышцах задней поверхности бедра и передней большеберцовой мышце. Степень пареза и спастичности может варьировать. У пациентов могут развиваться нарушения мочеиспускания за счет диссинергии детрузора и сфинктера и гиперактивности детрузора мочевого пузыря, а также недержание кала. При осложненных формах заболевания наблюдается целый ряд дополнительных симптомов. Невролгические симптомы могут включать мозжечковую атаксию, когнитивные нарушения, аксональную или демиелинизируюшую полинейропатию с вегетативными и сенсорно-моторными нарушениями, миопатию с птозом и наружной офтальмоплегией, экстрапирамидные нарушения (хорея, паркинсонизм, дистония). Могут быть психозы. Экстраневральные симптомы включают поражения глаз (атрофия зрительных нервов, нейропатия зрительных нервов, пигментный ретинит, катаракта, макулярная дегенерация), поражение опорно-двигательного аппарата (сколиоз, дислокация тазобедренного сустава, деформации стопы), аномалии развития (макро- или микроцефалия, низкорослость, дисморфизм лица). Наиболее часто встречаются ассоциации наследственной спастической параплегии с нейропатиями, когнитивными нарушениями и атаксией. К осложненным формам также относятся варианты болезни, при которых выявляются изменения на МРТ головного и спинного мозга, представленные гипомиелинизацией, истончением мозолистого тела, гидроцефалией, атрофией мозжечка или спинного мозга. По типу наследования выделяют аутосомно‑доминантные, аутосомно‑рецессивные и Х‑сцепленные формы. На сегодняшний день известно более 90 генетических форм наследственной спастической параплегии.

Синдром Тройера – это наследственная спастическая параплегия с симптомами задержки моторного и речевого развития, а также нарастающего спастического парапареза нижних конечностей. Вызывается патогенными вариантами в гене SPART. Манифестирует в раннем детстве с дизартрии, дистальной мышечной атрофии и трудностей в обучении ходьбе. Спастичность и контрактуры нижних конечностей обычно делают ходьбу невозможной к третьему или четвертому десятилетию жизни. У всех пациентов наблюдается слабость и атрофия мышц тенара, гипотенара и дорзальных межкостных мышц.

Синдром MASA – это X-сцепленная наследственная спастическая параплегия, вызванная патогенными вариантами в гене L1CAM. Основные клинические проявления суммируются аббревиатурой MASA (умственная отсталость, афазия, шаркающая походка и приведение больших пальцев). Шаркающая походка вызвана спастичностью нижних конечностей, отмечено повышение рефлексов. Приведение больших пальцев обусловлено гипоплазией или отсутствием длинного или короткого разгибателя большого пальца. У мужчин, страдающих этим заболеванием, наблюдается задержка речевого развития.

Семейная амилоидная полинейропатия

Наследственный семейный амилоидоз – группа клинически и генетически гетерогенных заболеваний, связанных с внеклеточным отложением фибрилл нерастворимых белков, вызывающих тканевые структурные нарушения и органную дисфункцию. Может быть вызван патогенными вариантами в одном из генов: APOA1, B2M, FGA, GSN, LYZ, TTR. Клинические проявления гетерогенны и зависят от типа амилоидоза.

Наследственный семейный амилоидоз, тип 1 (транстиретиновый амилоидоз) вызывается патогенными вариантами гена TTR. Это наиболее распространенная форма семейного амилоидоза. Обычно проявляется полинейропатией, синдромом запястного канала, автономной нейропатией, кардиомиопатией и желудочно-кишечными симптомами, иногда сопровождающимися помутнением стекловидного тела и почечной недостаточностью. На поздних стадиях заболевания клиническая картина характеризуется тяжёлой диареей с мальабсорбцией, кахексией, инвалидизирующей нейропатией, тяжёлыми нарушениями сердечной деятельности и выраженной ортостатической гипотензией. Фенотип заболевания определяется типом генетического изменения. Существуют аберрации, ассоциированные с развитием кардиопатического (p.Val122Ile), нейропатического (p.Val30Met) или смешанного (p.Thr60Ala) вариантов. Описано несколько клинических форм: 1) семейная амилоидная полнейропатия; 2) амилоидоз сердца с развитием рестриктивной кардиомиопатии без полинейропатии (ассоциирован с патогенными вариантами p.Thr60Ala; p.Val122Ile); 3) лептоменингеальный амилоидоз (может проявляться головными болями, нарушением зрения, судорогами, нарушениями мозгового кровообращения, деменцией); 4) старческий семейный амилоидоз преимущественно поражается сердце, но также отмечается поражение легких, печени, почек.

Наследственный семейный амилоидоз, тип 2 вызывается патогенными вариантами гена FGA. Является наиболее частой формой наследственного амилоидоза почек (амилоидная нефропатия). Чаще всего манифестирует в виде артериальной гипертензии и протеинурии. Реже встречаются амилоидоз печени, сердца, вегетативная нейропатия, периферическая полинейропатия. Также часто наблюдается отягощённый семейный анамнез по ишемической болезни сердца.

Наследственный семейный амилоидоз, тип 3 вызывается патогенными вариантами гена APOA1 и характеризуется широким спектром клинических проявлений, включая амилоидную полинейропатию, нефропатию, кардиомиопатию и амилоидоз печени. Отложение амилоида может также наблюдаться в коже, гортани (приводя к охриплости голоса) и яичках (приводя к бесплодию). Средний возраст начала заболевания составляет около 35 лет. Как правило, полинейропатия является доминирующим проявлением на ранних стадиях, нефропатия – на поздних. Неблагоприятный исход в большинстве случаев обусловлен ​амилоидозом почек.

Наследственный семейный амилоидоз, тип 4 или «финский тип» вызывается патогенными вариантами гена GSN и характеризуется сочетанием таких признаков как решетчатая дистрофия роговицы, краниальная нейропатия, бульбарные симптомы и изменения кожи (эластолизис, cutis laxa, дряблая кожа). У некоторых пациентов могут развиться периферическая нейропатия и почечная недостаточность. Симптомы обычно проявляются к 40 годам, причем первым признаком обычно является решетчатая дистрофия роговицы, диагностируемая офтальмологом. Затем следуют снижение зрения, полинейропатия, парез лицевого нерва и дряблость кожи.

Наследственный семейный амилоидоз, тип 5 вызывается патогенными вариантами гена LYZ. Это редкий вид амилоидоза с тяжелым поражением внутренних органов, особенно почек и печени.

Наследственный семейный амилоидоз, тип 6 вызывается патогенными вариантами гена B2Mи характеризуется поражением желудочно-кишечного тракта (хроническая диарея) и сердца (кардиомиопатия, нарушения ритма). Также могут наблюдаться неврологические нарушения (автономная нейропатия, сенсорная или сенсомоторная периферическая полинейропатия), синдром сухого глаза и синдром запястного канала.

Нейропатии, связанные с митохондриальными заболеваниями

Митохондриальные заболевания представляют собой обширную группу заболеваний, характеризующихся вовлечением в патологический процесс различных органов и тканей, в том числе центральной и периферической нервной системы.

Дефицит митохондриального комплекса IV (дефицит цитохром С-оксидазы) — это редкое клинически и генетически гетерогенное наследственное заболевание, вызванное нарушениями в работе ферментного комплекса, который критически важен для выработки клеточной энергии. Приводит к различным неврологическим и мышечным заболеваниям, таким как мышечная слабость, судороги, офтальмоплегия, а также может поражать сердце. Всего описано 23 формы заболевания, ассоциированные с различными генами, нейропатический проявления могут наблюдаться при аберрациях в генах COX10, SCO2, SURF1.

Дефицит митохондриального комплекса IV, тип 1 вызывается патогенными вариантами в гене SURF1 и характеризуется быстро прогрессирующей нейродегенерацией и энцефалопатией с потерей двигательных и когнитивных навыков в возрасте от 5 до 18 месяцев после нормального раннего развития. Наблюдается гипотония, задержка развития, потеря способности сидеть или ходить, плохая коммуникация и плохой зрительный контакт. Могут быть глазодвигательные нарушения, включая медленные саккады, косоглазие, офтальмоплегию и нистагм, а также глухоту, эпизоды апноэ, атаксию, тремор и оживленные сухожильные рефлексы. При визуализации головного мозга головного мозга выявляются двусторонние симметричные поражения базальных ганглиев, что соответствует клиническому диагнозу синдрома Лея (Leigh syndrome). У некоторых пациентов также могут наблюдаться аномалии в стволе мозга и мозжечке. Часто происходит смерть в детском возрасте, обусловленная дыхательной недостаточностью центрального генеза.

Дефицит митохондриального комплекса IV, тип 2 вызывается патогенными вариантами в гене SCO2 и представляет собой мультисистемное метаболическое расстройство, характеризующееся появлением симптомов при рождении или в первые недели или месяцы жизни. Наблюдается тяжелая мышечная гипотония, часто вызывающая трудности кормления и дыхательную недостаточность, требующей искусственной вентиляции легких. У подавляющего большинства пациентов в первые дни или недели жизни выявляется гипертрофическая кардиомиопатия. У пациентов также наблюдаются неврологические нарушения, включая задержку развития, нистагм, фасцикуляции, дистонию, изменения на ЭЭГ и МРТ мозга, соответствующие диагнозу синдрома Лея. Также могут быть признаки системного поражения с гепатомегалией и миопатией, хотя нейрогенная мышечная атрофия встречается чаще и может напоминать спинальную мышечную атрофию I типа. Большинство пациентов умирает в младенчестве от кардиореспираторной недостаточности.

Дефицит митохондриального комплекса IV, тип 3 вызывается патогенными вариантами в гене COX10 и представляет собой мультисистемное метаболическое расстройство с крайне вариабельным фенотипом. У некоторых пациентов энцефаломиопатические признаки проявляются в раннем младенчестве, в то время как у других они могут проявляться позже в младенчестве или в первые годы жизни после нормального раннего развития. Наблюдается гипотония, задержка или регресс развития с нарушением зрительного контакта и потерей двигательных навыков с атаксией. Дополнительные признаки включают проксимальную почечную тубулопатию, макроцитарную анемию, сенсоневральную тугоухость, нистагм и гипертрофическую кардиомиопатию, изменения МРТ головного мозга, соответствующие диагнозу синдрома Лея. Большинство пациентов умирают в младенчестве.

Синдром истощения митохондриальной ДНК – это генетически и клинически гетерогенная группа аутосомно-рецессивных заболеваний, которая характеризуется резким снижением содержания мтДНК, что ведет к нарушению образования энергии в клетках и, как следствие, к поражению тканей и органов. На сегодняшний день описано более 20 ядерных генов, ассоциированных с синдромом истощения мтДНК, что объясняет фенотипическую гетерогенность этой группы заболеваний: выделяют миопатическую, энцефаломиопатическую, гепатоцеребральную, нейрогастроинтестинальную формы. Нейропатические проявления могут отмечаться при наличии патогенных вариантов в генах MPV17, POLG, POLG2, RRM2B, SUCLA2, TWNK, TYMP.

Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 1 (тип MNGIE) вызывается патогенными вариантами в гене TYMP и представляет собой прогрессирующее мультисистемное расстройство, характеризующееся манифестацией между вторым и пятым десятилетиями жизни и проявляющееся птозом, прогрессирующей наружной офтальмоплегией, нарушением моторики желудочно-кишечного тракта (часто - псевдообструкцией), кахексией, диффузной лейкоэнцефалопатией, периферической нейропатией и митохондриальной дисфункцией.

Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 4А (тип Альперса) вызывается патогенными вариантами в гене POLG и характеризуется клинической триадой: психомоторной заторможенностью, фармакорезистентной эпилепсией и печеночной недостаточностью у младенцев и детей младшего возраста. Заболевание прогрессирует и часто приводит к смерти от печеночной недостаточности или эпилептического статуса в возрасте до 3 лет.

Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 4B (тип MNGIE) вызывается патогенными вариантами в гене POLG и представляет собой прогрессирующее мультисистемное заболевание, характеризующееся хроническим нарушением моторики желудочно-кишечного тракта и его псевдообструкцией, кахексией, прогрессирующей наружной офтальмоплегией, аксональной сенсорной атаксической нейропатией и мышечной слабостью.

Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 5 (энцефаломиопатический с метилмалоновой ацидурией или без нее) вызывается патогенными вариантами гена SUCLA2 и характеризуется дебютом в младенческом возрасте, мышечной гипотонией, прогрессирующим неврологическим ухудшением, гиперкинетико-дистоническим двигательным расстройством, наружной офтальмоплегией, глухотой, дисфункцией почечных канальцев. Часто выявляется легкая метилмалоновая ацидурия.

Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 6 (гепатоцеребральный тип) вызывается патогенными вариантами в гене MPV17 и манифестирует в младенческом возрасте с прогрессирующей печёночной недостаточности, часто приводящей к смерти в течении первого года жизни. В дальнейшем развиваются прогрессирующие неврологические нарушения, включая атаксию, гипотонию, дистонию и регресс психомоторного развития.

Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 7 (гепатоцеребральный тип) вызывается патогенными вариантами в гене TWNK и характеризуется мышечной гипотонией, атаксией, офтальмоплегией, потерей слуха, судорогами и сенсорной аксональной нейропатией. Первоначально заболевание классифицировалось как форма спиноцеребеллярной атаксии, однако впоследствии было переклассифицировано как синдром истощения митохондриальной ДНК.

Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 8А (энцефаломиопатический тип с почечной тубулопатией) вызывается патогенными вариантами в гене RRM2B и характеризуется неонатальной гипотонией, лактатацидозом и неврологическими нарушениями. Также может наблюдаться поражение почечных канальцев.

Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 8B (тип MNGIE) вызывается патогенными вариантами в гене RRM2B и характеризуется офтальмоплегией, птозом, нарушением моторики желудочно-кишечного тракта, кахексией, периферической нейропатией. 

Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 16B (нейроофтальмический тип) вызывается патогенными вариантами в гене POLG2 и характеризуется атрофией зрительного нерва, смешанной полинейропатией, спинальной и мозжечковой атаксией и генерализованной хореей. Аллельной формой является тип 16А (печеночный тип).

Синдром Бера – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена OPA1, манифестирует в детском возрасте и включает атрофию зрительного нерва в сочетании с неврологическими проявлениями, включая атаксию, пирамидные симптомы, спастичность и задержку умственного развития.

Синдром Хареля-Юна – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена ATAD3A и характеризуется задержкой психомоторного развития, умственной отсталостью, гипотонией мышц туловища, спастичностью и периферической нейропатией. Могут также наблюдаться атрофия зрительного нерва.

Недостаточность митохондриального трифункционального белка – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена HADHB. Выделяют 3 основных клинических фенотипа: 1) неонатальное заболевание, приводящего к внезапной смерти младенца; 2) начало в детском возрасте с печеночного рееподобного синдрома (hepatic Reye-like syndrome); 3) позднее начало в подростковом возрасте со скелетной миопатии. У некоторых пациентов с дефицитом наблюдается затяжное прогрессирующее течение заболевания, сопровождающееся миопатией, рецидивирующим рабдомиолизом и сенсомоторной аксональной нейропатией. Такие пациенты, как правило, доживают до подросткового и взрослого возраста.

Наследственная моторно-сенсорная невропатия, тип VIB – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена SLC25A46 и характеризуется ранним началом атрофии зрительного нерва, приводящей к прогрессирующей потере зрения и периферической аксональной сенсомоторной нейропатии с вариабельным возрастом начала и степенью тяжести. Также может наблюдаться мозжечковая или мосто-мозжечковая атрофия при визуализации головного мозга, а также аномальные движения, такие как атаксия, дисметрия и миоклонус.

Нарушение биогенеза пероксисом, тип 9B – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена PEX7 и характеризуется гетерогенной клинической картиной. Она может включать катаркту, ретинопатию, пигментный ретинит, полинейропатию, ихтиоз, тугоухость, аносмию, умственную отсталость или нормальные когнитивные функции, кардиомиопатию, костные дисплзии. Описана атрофия мышц нижних конечностей, отсутствие дистальных рефлексов и нарушение дистальной чувствительности.

Синдром Перро 1 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена HSD17B4 и характеризуется нейросенсорной тугоухостью как у мужчин, так и у женщин и дисгенезией яичников у женщин. У некоторых пациентов также наблюдаются неврологические проявления, лёгкое нарушение интеллектуального развития, поражение мозжечка и периферической нервной системы.

Нарушение метаболизма тиамина – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена SLC25A19 и характеризуется началом в детском возрасте с эпизодической энцефалопатии, часто ассоциированной с эпизодами лихорадки и вызывающей транзиторные неврологические нарушения. Большинство пациентов полностью выздоравливают, но у некоторых может наблюдаться лёгкая остаточная слабость. Также развивается медленно прогрессирующая аксональная полинейропатия, начинающаяся в детском возрасте. Визуализация мозга во время острых приступов выявляет поражения, соответствующие двусторонней стриарной дегенерации или некрозу.

Нейропатии, связанные с наследственными атаксиями

Наследственные атаксии – клинически и генетически гетерогенная группа неврологических заболеваний с прогрессирующим течением, основной клинической характеристикой которых является расстройство координации движений: происходит частичная или полная утрата возможности поддерживать нормальную позу и совершать плавные движения. Клинические фенотипы наследственных атаксий варьируют от «чистой» (изолированной) мозжечковой дисфункции до тяжелых мультисистемных синдромов с вовлечением не только мозжечка, но и экстрапирамидных структур, ствола и коры головного мозга.

Спиноцеребеллярные атаксии представляют собой гетерогенную группу нейродегенеративных заболеваний и характеризуются прогрессирующей мозжечковой дисфункцией, проявляющейся в виде атаксии, дизартрии, глазодвигательных нарушений, а также различной комбинацией пирамидных и экстрапирамидных симптомов, бульбарных, спинальных и периферических неврологических нарушений. В основе патогенеза многих спиноцеребеллярных атаксий (SCA1, 2, 3, 6, 7, 8, 10, 12, 17, 31, 36, 37) лежит патологическая экспансия CAG-триплетов, они не выявляются данной методикой. Также причиной могут быть патогенные варианты в одном из генов: COA7, PDYN, SCYL1, SETX, TDP1 (выявляются данной методикой).

Спиноцеребеллярная атаксия, аутосомно-рецессивная, с аксональной нейропатией, тип 1 вызывается патогенными вариантами в гене TDP1 и характеризуется манифестацией в первом или втором десятилетии жизни с нарушений походки. Наблюдается мозжечковая атаксия, сопровождающаяся атрофией мозжечка при визуализации головного мозга, а также аксональная сенсомоторная нейропатия с дистальными сенсорными нарушениями, гипо- или арефлексией, полой стопой и походкой «степпаж».

Спиноцеребеллярная атаксия, аутосомно-рецессивная, с аксональной нейропатией, тип 2 вызывается патогенными вариантами в гене SETX и характеризуется манифестацией в подростковом возрасте с прогрессирующей мозжечковой атаксии, аксональной сенсомоторной периферической нейропатии и повышенного уровня альфа-фетопротеина. Окуломоторная апраксия – распространенный симптом, встречающийся примерно у 50% пациентов, однако она не является универсальным признаком при этой форме заболевания.

Спиноцеребеллярная атаксия, аутосомно-рецессивная, с аксональной нейропатией, тип 3 вызывается патогенными вариантами в гене COA7 и характеризуется началом в первом десятилетии жизни, медленно прогрессирующей слабостью и атрофией дистальных мышц, а также дистальными сенсорными нарушениями, обусловленными аксональной периферической нейропатией. У больных наблюдаются нарушения походки, иногда – трудности с ловкостью рук, а также мозжечковая атаксия, связанная с атрофией мозжечка при визуализации головного мозга. Дополнительные симптомы включают дизартрию, гипорефлексию и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке. У некоторых пациентов может наблюдаться нарушение интеллектуального развития.

Спиноцеребеллярная атаксия, аутосомно-рецессивная, тип 21 вызывается патогенными вариантами в гене SCYL1 и характеризуется началом мозжечковой атаксии, вызванной атрофией мозжечка, в раннем детстве. Также наблюдаются рецидивирующие эпизоды печёночной недостаточности в течение первого десятилетия жизни. Они могут проходить с возрастом или приводить к хроническому фиброзу печени. Также наблюдается лёгкая задержка развития или речи и/или позднее начало различных неврологических симптомов, таких как двигательные нарушения и периферическая нейропатия.

Спиноцеребеллярная атаксия, тип 23 вызывается патогенными вариантами в гене PDYN и характеризуется медленно прогрессирующей атаксией походки и конечностей с различными дополнительными признаками, включая периферическую невропатию и дизартрию.

Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене ATM и характеризуется атаксией вследствие мозжечковой дегенерации, телеангиэктазиями, тяжелым иммунодефицитом, предрасположенностью к онкологическим заболеваниям и повышенной чувствительностью к радиационному воздействию. Наиболее часто встречающимся первым симптомом является атаксия при ходьбе, однако у четверти пациентов на первый план выходят другие клинические проявления. Первые симптомы в виде туловищной атаксии наблюдаются в виде чрезмерной нестабильности туловища и головы в положении сидя и стоя, легкой или умеренной проксимальной гипотонии, исполнительной медлительности в верхних конечностях. Начало ходьбы может характеризоваться атаксической походкой. Характерная окуломоторная апраксия, т. е. затруднение начала произвольных движений глаз, часто предшествует развитию телеангиэктазий. Неврологическая симптоматика прогрессирует с возрастом, появляются непроизвольные движения, хорея, атетоз, дистония и миоклония, тремор, глазодвигательная апраксия, дисфагия, периферическая нейропатия. Данные симптомы сопровождаются развитием слабости, мышечной атрофии, сенсорным дефицитом, отсутствием глубоких рефлексов. Большинство детей теряют навык самостоятельной ходьбы к 10 годам. При этом у пациентов, как правило, нет тяжелых когнитивных нарушений в детстве, однако при прогрессировании нейродегенерации отмечается ухудшение когнитивных функций. Могут возникнуть трудности с речью. Дизартрия отмечается как первое клиническое проявление в 9% случаев. Телеангиоэктазии (локальное расширение капилляров и мелких концевых артерий) на бульбарной конъюнктиве – второй патогномоничный признак заболевания, который обычно дебютирует вслед за клиническими проявлениями атаксии в 3–5-летнем возрасте без ухудшения зрения. Телеангиоэктазии также появляются на участках кожи, подвергающихся воздействию солнца, и обнаруживаются на внутренних органах, например, в мочевом пузыре. Характерно нарушение пигментации кожи в виде пятен «кофе с молоком» или в виде витилиго. Иммунные нарушения, выявляемые у 60% пациентов характеризуются низкими уровнями одного или нескольких изотипов иммуноглобулинов, неспособностью генерировать специфический ответ антител на вакцины, а также лимфопенией. Клинические проявления иммунодефицита включают рецидивирующие инфекции верхних и нижних дыхательных путей, синуситы, отиты, пневмонии. Пациенты имеют более высокий уровень заболеваемости раком (риск примерно 25% в течение жизни). Лимфомы и лейкозы часто возникают в возрасте до 20 лет, тогда как взрослые восприимчивы как к лимфоидным, так и к солидным опухолям, включая рак молочной железы, печени, желудка и пищевода.

Х-сцепленная адренолейкодистрофия (ген ABCD1) - наследственное метаболическое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся сочетанным поражением нервной системы и надпочечников. Из-за дефекта метаболизма происходит избыточное накопление жирных кислот, в т.ч. в нервной системе и демиелинизация. Основные проявления заболевания — ухудшение зрения, нарушение глотания, мышечная слабость, когнитивные нарушения, гиперпигментация кожи. Существует несколько фенотипов заболевания, включая детскую церебральную форму, адреномиелонейропатию и надпочечниковую недостаточность без неврологических проявлений. Клиническая картина может различаться в пределах одной семьи. Детская церебральная форма обычно проявляется в возрасте 4–8 лет. Первыми симптомами часто становятся сложности в обучении, невозможность концентрации внимания. Также первыми проявлениями заболевания может быть субклиническая первичная недостаточность надпочечников, которая проявляется высоким уровнем адренокортикотропного гормона (АКТГ) при уровне кортизола в пределах референсного интервала. У мальчиков первым проявлением могут быть судороги. По мере прогрессирования болезни развиваются признаки миелинопатии центральной и периферической нервной системы, что приводит к когнитивному дефициту и очаговой неврологической симптоматике. Могут появляются такие симптомы как рвота, нарушения глотания (дисфагия), косоглазие и ухудшение зрения, глухота, мышечная слабость, нарушение координации движений. Адреномиелонейропатия впервые проявляется в юношеском или среднем возрасте и включает в себя как признаки надпочечниковой недостаточности, так и неврологические нарушения. Патогенез данной формы отличается от церебральной и характеризуется преимущественно невоспалительной дистальной аксонопатией с вовлечением длинных проводников спинного мозга. МРТ спинного мозга показывает неспецифическую атрофию, но без накопления контрастного вещества. У пациентов мужского пола типичный возраст начала миелопатии приходится на 3-е десятилетие жизни, но в некоторых случаях может быть и раньше (2-е десятилетие жизни) или значительно позже (до 5-го десятилетия). У большинства пациентов также поражаются периферические нервы, аксонально-демиелинизирующая полинейропатия нижних конечностях встречается в 40–75 % случаев. У 30–40 % всех пациентов мужского пола в конечном итоге наблюдается воспалительное поражение головного мозга. У взрослых начальные симптомы часто также носят психотический характер, особенно при вовлечении лобных долей. Изолированная надпочечниковая недостаточность характеризуется дефицитом гормонов коры надпочечников без неврологических нарушений. Симптомы могут появиться как в детском, так и во взрослом возрасте и включают в себя снижение аппетита, мышечную слабость и рвоту. Характерным симптомом является повышение уровня пигмента меланина, из-за чего кожа приобретает тёмный оттенок, как при загаре. Другие проявления. Пациенты часто имеют тонкие и скудные волосы на голове, начиная с 20 лет развивается облысение по мужскому типу. У мужчин имеет место дисфункция половых желез с развитием первичного гипогонадизма. Х-сцепленная адренолейкодистрофия у женщин. У 40 % женщин гетерозиготных по ABCD1 развиваются субклинические признаки заболевания: демиелинизация в центральной и периферической нервной системе, приводящая к нарушениям походки и функции тазовых органов, психическим нарушениям, но не достигающие уровня инвалидизации. Миелоневропатия обычно развивается в более позднем возрасте, чем у мужчин, и протекает с меньшей прогрессией. Риск возникновения симптомов у женщин увеличивается с возрастом (от 18 % в возрасте до 40 лет и более 80 % к 60 годам). Однако другие проявления, такие как недостаточность надпочечников или демиелинизация головного мозга встречаются очень редко (<1 %)

Лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола головного мозга и спинного мозга и повышенным уровнем лактата при МР-спектроскопии - редкое наследственное заболевание нервной системы с прогрессирующим течением, вызванное патогенными вариантами в гене DARS2. Проявляется в большинстве случаев развитием нижнего спастического парапареза, пирамидными и мозжечковыми нарушениями в сочетании с признаками поражения задних столбов спинного мозга и в некоторых случаях с аксональной нейропатией. В большинстве случаев заболевание дебютирует в детском или подростковом возрасте с нарушения походки, появляется спастичность в ногах, атаксия. При осмотре выявляется мозжечковая и сенситивная атаксия, преобладание спастичности над парезом. У большинства пациентов имеются нарушения глубокой чувствительности, что усугубляет степень выраженности атаксии. Как правило, на ранней стадии заболевания когнитивные функции не страдают, однако при прогрессировании возможно развитие выраженного психоорганического синдрома. У ряда пациентов появляются эпилептические приступы, хорошо поддающиеся терапии противосудорожными препаратами. Эпизоды декомпенсации заболевания могут быть взаимосвязаны с черепно-мозговой травмой, инфекционными и соматическими заболеваниями. По мере прогрессирования заболевания происходит нарастание мышечного тонуса в руках, что приводит к развитию моторной неловкости. На поздних стадиях болезни практически у всех пациентов выявляют когнитивный дефицит различной степени выраженности. МРТ выявляет диффузное поражение белого вещества больших полушарий, ствола головного мозга, спинного мозга. При МР-спектроскопии выявляется снижение пика N-ацетиласпартата и повышение пиков лактата и миоинозитола в измененном белом веществе.

Атаксия с дефицитом витамина E вызывается патогенными вариантами в гене TTPA и представляет собой прогрессирующее неврологическое расстройство, включающее атаксию, арефлексию и выраженную потерю проприоцепции. Отмечается повышение концентрации сывороточного холестерина, триглицеридов и бета-липопротеина, обнаруживаются ксантелазмы и ксантомы ахиллова сухожилия. Может иметь клинические проявления, очень похожие на атаксию Фридрейха (но без кардиомиопатии). На фоне введения витамина E наблюдалось улучшение неврологического статуса.

Атаксия с окуломоторной апраксией и гипоальбуминемией вызывается патогенными вариантами в гене APTX и представляет собой мозжечковую атаксию с периферической аксональной нейропатией, окуломоторной апраксией (проявляется трудностью переноса и фиксации взора, неспособностью направить глаза в нужную сторону) и гипоальбуминемией. Средний возраст начала заболевания - 5 лет, основным начальным симптомом является атаксия походки. Вскоре после этого развивается мозжечковая атаксия, затрагивающая все четыре конечности и туловище. Другие признаки включают дизартрию, глазную апраксию, наружную офтальмоплегию, нистагм, дистальную сенсорную аксональную нейропатию и выраженную атрофию мозжечка на МРТ, гипоальбуминемию и гиперхолестеринемию. У некоторых пациентов наблюдается хореические движения верхних конечностей и лица, а у многих — дистальная мышечная слабость и атрофия, затрагивающие как верхние, так и нижние конечности. У части пациентов наблюдается умственная отсталость.

Спастическая атаксия Шарлевуа-Сагенэ вызывается патогенными вариантами в гене SACS и представляет собой нейродегенеративное заболевание, характеризующееся ранним началом в детском возрасте (от 2 до 5 лет) с мозжечковой атаксии (невозможности совершать согласованные движения, в результате чего нарушаются равновесие и ходьба), симптомов поражения пирамидной системы и периферической нейропатии. Отмечается спастичность мышц нижних конечностей. Периферическая нейропатия приводит к слабости в ногах, снижению чувствительности. Многих больных беспокоят мышечные спазмы, крампи, нейропатические боли. Может присутствовать дизартрия, дисфагия и нистагм. Описано специфичное изменение сетчатки: гипермиелинизация перипапиллярных волокон (не влияет на зрение). Может наблюдаться пролапс митрального клапана, глухота, эпилепсия, недержание мочи, умственная отсталость. При МРТ головного мозга выявляется атрофия мозжечка.

Синдромальный нейропатии         

Гигантская аксональная нейропатия вызывается патогенными вариантами в гене GAN (тип 1) или DCAF8 (тип 2) и представляет собой хроническую полинейропатию детского возраста, поражающую как периферическую, так и центральную нервную систему. Характерны сильно вьющиеся курчавые белые (бледного цвета) волосы. Периферическая аксональная нейропатия характеризуется началом с дистальных сенсорных нарушений, а также слабостью и атрофией мышц нижних конечностей после второго десятилетия жизни. Деформации стоп могут наблюдаться в детстве. У более тяжёлых пациентов может развиться кардиомиопатия. Биопсия икроножного нерва выявляет гигантский аксональный отёк с накоплением нейрофиламентов.

Синдром Брауна-Виалетто-Ван Ларе – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена SLC52A3 (тип 1) или SLC52A2 (тип 2). Заболевание обычно начинается во втором десятилетии жизни, но описаны случаи как более раннего, так и более позднего начала. Характеризуется сенсоневральной тугоухостью и параличами черепных нервов, обычно затрагивающими двигательные компоненты VII и IX-XII (реже III, V и VI) черепных нервов. Иногда поражаются спинномозговые двигательные нервы и, реже, верхние двигательные нейроны, что создает картину, напоминающую боковой амиотрофический склероз. Потеря слуха, как правило, предшествует появлению неврологических симптомов, в частности, прогрессирующей мышечной слабости, вызывающей дыхательную недостаточность. Однако у пациентов с очень ранним началом заболевания может наблюдаться бульбарный паралич, и потеря слуха может развиться позднее. Симптомы, тяжесть и продолжительность заболевания вариабельны. Тип 2 характеризуется ранней манифестацией в детском возрасте сенсоневральной тугоухости, бульбарной дисфункцией, выраженной диффузной мышечной слабостью и атрофией мышц верхних и нижних конечностей, а также аксиальных мышц, что приводит к дыхательной недостаточности. Некоторые пациенты утрачивают способность самостоятельно передвигаться.

Наследственная невралгическая амиотрофия вызывается патогенными вариантами гена SEPTIN9. Синдром Парсонажа-Тернера (острая идиопатическая невралгическая амиотрофия, острый идиопатический плечевой неврит, паралитический неврит плечевого сплетения, криптогенная плечевая невропатия, синдромом лопаточного пояса) – более распространенная идиопатическая форма заболевания вероятно аутоиммунной или ишемической этиологии, клинически не отличимая от наследственной невралгической амиотрофии. Как наследственная, так и идиопатическая формы характеризуются острыми рецидивирующими эпизодами невропатии плечевого сплетения с мышечной слабостью и атрофией, которым предшествует сильная боль в поражённой руке. Обычно заболевание начинается с острых болей в области лопатки или надплечья, иррадиирущих в область подмышечной впадины, шеи, плеча. Интенсивность боли крайне высокая, не связана с положением руки, может усиливаться во время сна и при движениях в плечевом суставе и руке без эффекта от НПВС. Продолжительность болевого синдрома составляет несколько часов или суток, в дальнейшем боль стихает, и постепенно развиваются слабость и атрофические изменения мышц плечевого пояса. Из-за боли и формирующейся мышечной слабости ограничены активные движения в плечевом суставе. Чаще всего поражаются надостная и подостная мышцы, передняя зубчатая мышца, дельтовидная мышца, бицепс и трицепс плеча. Лопатка на поражённой стороне приобретает крыловидное положение. Реже страдают мышцы предплечья и кисти. Заболевание чаще всего односторонее, реже развивается двустороннее поражение. Описаны крайне редкие безболевые формы. Нарушений чувствительности обычно не отмечается. При идиопатической форме восстановление мышечной силы в пораженных мышцах как правило, полное и занимает 1–2 года, в редких случаях сохраняется неврологический дефицит. Болеют преимущественно лица среднего возраста, мужчины – приблизительно в 2 раза чаще, чем женщины. Наследственная форма имеет свои особенности: наличие семейного анамнеза, более ранний дебют и рецидивирующее течение заболевания с постепенным накоплением неврологического дефицита.

Церебротендинальный ксантоматоз (церебросухожильный ксантоматоз) вызывается патогенными вариантами гена CYP27A1 и характеризуется гетерогенными неврологическими и экстраневральными симптомами и прогрессирующим течением. Возраст манифестации вариабельный. Нередко уже в младенчестве (50–90% случаев) наблюдаются упорная диарея и задержка психомоторного развития, но эти неспецифичные признаки обычно расценивают как симптомы заболевания ретроспективно. Типичная картина формируется позже. У 75 % пациентов первым заметным симптомом становится катаракта в подростковом возрасте. В период между 10 и 30 годами появляются ксантомы на ахилловых сухожилиях, сухожилиях локтей, кистей, надколенников, а также на шее. Иногда ксантомы появляются во внутренних органах. На веках становятся заметны ксантелазмы. Характерно раннее начало атеросклероза, который приводит к развитию ишемической болезни сердца. Поражение костей характеризуется развитием остеопении и повышенным риском переломов. Возможна ранняя потеря зубов. Выделяют две формы по ведущим признакам поражения центральной нервной системы: с преобладающими мозжечковыми и супратенториальными симптомами и с преобладанием спастичности (хроническая миелопатия), однако формы перекрываются, в частности, спастический парарапез и атаксия очень часто сочетаются. Пирамидный и мозжечковый синдромы, появляющиеся обычно на 3-м десятилетии, варьируют по тяжести, но в итоге именно они, обусловливают двигательную инвалидизацию у большинства больных. Частым симптомом является моторно-сенсорная полинейропатия. Эпилепсия не относится к самым частым признакам, но может быть первым и ведущим симптомом поражения ЦНС. Паркинсонизм – относительно редкий, но неоднократно описанный симптом. Несмотря на частую задержку развития в раннем возрасте, большинство больных до юношеского возраста имеют нормальное или субнормальное умственное развитие, но с начала 3-го десятилетия более чем в половине случаев интеллект медленно снижается, не достигая, однако, тяжелой степени деменции. Психические расстройства относительно редки, неспецифичны, имеют широкий спектр. Биохимический анализ крови выявляет повышение уровня холестанола и желчных спиртов, нормальный или сниженный уровень холестерина и снижение уровня хенодезоксихолевой кислоты. МРТ головного мозга выявляет диффузную атрофию головного мозга и мозжечка, изменения сигнала белого вещества и двусторонние очаговые поражения мозжечка. При подтверждении диагноза показана долгосрочная пероральная терапия желчными кислотами, которая может приводить к регрессу симптомов, в т.ч. неврологических.

Метахроматическая лейкодистрофия вызывается патогенными вариантами гена ARSA и представляет собой наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления (сфинголипидоз), характеризующееся метаболически-обусловленной диффузной симметричной демиелинизацией полушарий головного мозга и мозжечка. Выделяют 5 форм заболевания: позднедетская (наиболее распространенная), ювенильная (ранняя и поздняя) и взрослая, частичный дефицит цереброзидсульфатазы и дефицит псевдоарилсульфатазы А. Возраст начала поздней инфантильной формы варьирует от 6 месяцев до 4-х лет (по другим данным – первые два года жизни). Как правило, возникают жалобы на задержку речевого развития и ухудшение моторных функций: дети плохо стоят и ходят, появляется мышечная гипотония, которую сменяет гипертонус. В дальнейшем присоединяются нарушения психомоторного, речевого развития, туловищная атаксия, атрофия зрительных нервов, нистагм. По мере прогрессирования заболевания продолжается утрата ранее приобретенных навыков, развивается спастический тетрапарез, бульбарно-псевдобульбарный синдром, амавроз, снижение слуха до полной глухоты, нарушение речи вплоть до мутизма, присоединяются судороги. Ювенильная форма дебютирует в возрасте 3–10 лет. Первыми заметными симптомами становятся изменение поведения, отставание в интеллектуальном развитии, нарушение походки, атаксия, частые судороги. Взрослая форма проявляется после пубертатного периода. Основными симптомами являются нарушение интеллекта или/и поведения, психические нарушения, шизофреноподобный психоз. В дальнейшем присоединяются пирамидные, экстрапирамидные и мозжечковые расстройства, атаксия, развивается органическая деменция, регресс моторных навыков, мышечная слабость, дисфагия, судороги, гипотензия, периферическая полиневропатия, атрофия зрительного нерва, слепота, глухота. Дефицит псевдоарилсульфатазы А - состояние, характеризующееся выраженным дефицитом фермента ARSA без неврологических нарушений. Частичный дефицит цереброзидсульфатазы (10–20% от нормальной активности) может быть причиной невропатии и миопатии, развивающейся с младенчества. Могут отмечаться изменения личности и психические нарушения во взрослом возрасте.

Аутосомно-рецессивная нейромиотония с аксональной нейропатией – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена HINT1 и характеризуется манифестацией в первом или втором десятилетии жизни с периферической аксональной нейропатии, преимущественно поражающей двигательные, но не чувствительные нервы. Характерными симптомами нейромиотонии являются жалобы на скованность и судороги в мышцах, а также псевдомиотония (миотоническая задержка после активного напряжения мышцы), миокимии (спонтанная мышечная активность в покое) и фасцикуляции. Заболевание напоминает болезнь Шарко-Мари-Тута 2-го типа и дистальную наследственную моторную нейропатию.

Аутосомно-рецессивная периферическая нейропатия с нарушением интеллектуального развития или без него вызывается патогенными вариантами гена MCM3AP и представляет собой неврологическое расстройство с ранним детским началом, характеризующееся медленно прогрессирующими дистальными двигательными нарушениями, приводящими к трудностям при ходьбе, часто с потерей способности передвигаться, и затруднением функции рук у большинства пациентов. У многих пациентов также наблюдается нарушение интеллектуального развития, хотя у некоторых сохраняются нормальные когнитивнык функции. Дополнительные признаки могут включать нарушения движения глаз, когтеобразные кисти, деформации стоп и сколиоз. Аллельный вариант гена MCM3AP вызывает развитие аксональной формы болезни Шарко-Мари-Тута.

Замедленная скорость проведения нервных импульсов – это наследственное неврологическое заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена ARHGEF10. Ниже приводится описание случая заболевания. В возрасте 41 года у пробанда наблюдались двусторонняя полая стопа, лёгкая слабость малоберцовых мышц, дистальная арефлексия нижних конечностей и замедленная скорость бега. Биопсия нерва выявила демиелинизацию и ремиелинизацию, истончение миелиновых оболочек и редкие образования в виде «луковиц».

Метаболические наследственные нейропатии              

Порфирии – это группа редких наследственных метаболических заболеваний, в основе которых лежит генетический дефект функциональной активности ферментов, участвующих в биосинтезе гема. Клиническая картина обусловленна накоплением в организме токсичных предшественников гема. Порфирии могут быть вызваны патогенными вариантами в одном из генов: CPOX (копропорфирия, хардеропорфирия), HMBS (острая перемежающаяся порфирия), PPOX (вариегатная порфирия). К факторам, провоцирующим развитие приступа, относятся лекарственные препараты (барбитураты, антиконвульсанты, рифампицин и сульфаниламидные антибиотики), лютеиновая фаза менструального цикла, гормональные контрацептивы, голодание, низкокалорийная диета, алкоголь, стресс, инфекции и др.

Острая перемежающаяся порфирия вызывается патогенными вариантами в гене HMBS. Это наиболее распространенная (составляет более 85% всех случаев) и тяжело протекающая форма острых печеночных порфирий. Поскольку менструальный цикл является главным эндогенным провоцирующим фактором, более 80% пациентов с острой порфирией составляют женщины в возрасте от 20 до 45 лет. Наиболее характерный симптом – боли в животе, которые могут локализоваться в различных его участках, может развиваться тошнота, рвота, тахикардия и гипертония. Поражение нервной системы обусловлено воздействием токсичных порфириновых предшественников на периферическую (полиневрит), автономную (тахикардия, гипертония) и центральную нервную систему (тревожность, бессонница, галлюцинации, депрессия, паранойя, дезориентация). Острая моторная (моторно-сенсорная) полиневропатия проявляется генерализованной мышечной слабостью (обычно периферическим тетрапарезом). Возможно вовлечение дыхательной мускулатуры с развитием дыхательной недостаточности. Может развиваться острая энцефалопатия или лейкоэнцефалпатия. Лабораторные проявления: повышение уровня порфобилиногена и δ-аминолевулиновой кислоты в моче, снижение активности порфобилиноген деаминазы.

Копропорфирия и хардеропорфирия вызываются патогенными вариантами в гене CPOX. У пациентов с наследственной копропорфирией наблюдаются абдоминальные боли, запоры, рвота, депрессивные и истероидные реакции, встречаются парестезии и гипертензия, у части больных выявляется фотосенсибилизация. Заболевание протекает в виде приступов, которые провоцируются лекарствами, инфекциями и изменениями гормонального фона. Для диагностики используется определение уровня копропорфирина в кале (постоянно высокий уровень копропорфирина в кале при нормальном уровне протопорфирина), уровня δ-аминолевулиновой кислоты, порфобилиногена и копропорфирина в моче (повышенная экскреция наблюдается в период обострения). Хардеропорфирия – редкий эритропоэтический вариант наследственной копропорфирии, характеризующийся неонатальной гемолитической анемией, иногда сопровождающейся поражениями кожи, и массивной экскрецией хардеропорфирина с калом. В детском и взрослом возрасте наблюдается лёгкая хроническая анемия.

Вариегатная порфирия - это форма острой печеночной порфирии, которая вызывается патогенными вариантами гена PPOX и характеризующаяся возникновением абдоминальных (нейровисцеральных) приступов с наличием кожных поражений или без них. Кожные проявления могут включать повышенную фоточувствительность, буллезный фотодерматит, ранимость кожи с рубцеванием участков, подверженных солнечному излучению, поствоспалительную гиперпигментацию. Для приступов порфирии характерны боли в животе, темная моча и нейропсихиатрические симптомы, такие как бульбарный паралич, квадриплегия, двигательная нейропатия и слабость конечностей. Чаще всего развивается в возрасте до 30 лет и провоцируется барбитуратами, анальгетиками, стрессом, беременностью. Существует вариегатная порфирия с манифестацией в детском возрасте. Характеризуется началом фотосенсибилизации порфиринами в раннем детстве, аномалиями скелета кистей и, реже, низкорослостью, нарушением интеллектуального развития и судорогами. Для взрослой и детской форм типичны биохимические изменения: высокое содержание порфиринов в кале, повышенная экскреция δ-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена с мочой во время острой фазы, преобладание уровня копропорфирина в суточной моче над содержанием уропорфирина, нормальное содержание порфиринов в эритроцитах.

Болезнь Краббе (глобоидноклеточная лейкодистрофия) – это наследственная лизосомальная болезнь накопления, вызванная патогенными вариантами в гене GALC. В 90% случаев заболевание манифестирует в течение первого полугодия жизни. При младенческой форме заболевания первые симптомы обычно появляются в возрасте от двух до пяти месяцев. К ним относятся гипервозбудимость, задержка или регресс психомоторного развития, спастичность конечностей, осевая гипотония, отсутствие рефлексов, атрофия зрительного нерва и микроцефалия. В дальнейшем развивается судорожный синдром, в котором превалируют тонические судороги разгибателей при световой, звуковой или тактильной стимуляции. Состояние детей быстро ухудшается вплоть до децеребрации, большинство из них погибают до достижения двухлетнего возраста. Детская (ювенильная) форма характеризуется слабостью, утратой приобретенных навыков и потерей зрения. У дошкольников и школьников неврологический статус регрессирует с непредсказуемой скоростью, что ведет к полной инвалидизации и смерти в течение двух-семи лет после манифестации болезни. Взрослая форма заболевания может первоначально проявляться потерей ловкости движений, парестезиями конечностей, слабостью или периферической моторно-сенсорной нейропатией с потерей чувствительности и атрофией мышц.

Синдром Бессена-Корнцвейга (абеталипопротеинемия) – это наследственное метаболическое заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене MTTP. При этом заболевании нарушается синтез аполипопротеинов В-100 в печени В-48 в кишечнике. В результате в энтероцитах не формируются хиломикроны, а в печени – ЛПОНП. В клетках этих органов накапливаются капли трглицеридов, нарушается всасывание пищевых липидов. В крови наблюдается полное отсутствие ХМ, ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП, уменьшение количества ХС, высших полиненасыщенных жирных кислот, Е и А витаминов. Неврологическая симптоматика заболевания во многом напоминает болезнь Фридрейха. Абеталипопротеинемия манифестирует в детском или юношеском возрасте и в неврологическом статусе проявляется задержкой психомоторного развития, прогрессирующим атактическим синдромом – церебеллярной атаксией (атаксией туловища, конечностей, дизартрией, нистагмом) (с арефлексией, нарушением глубокой чувствительности и т. д.), пигментной дегенерацией сетчатки (пигментный ретинит) и нарушением зрения (которые обычно опережают развитие атаксии), периферической нейропатией (атрофией перонеальной группы мышц), дизартрией. К пубертатному возрасту эти неврологические нарушения прогрессируют (нарастают мозжечковая атаксия и мышечная гипотония). У некоторых больных выявляются скелетные аномалии – выраженный сколиоз и pes cavus, сопровождающиеся генерализованной мышечной слабостью. Соматические проявления синдрома – кардиомегалопатия с нарастающей сердечной недостаточностью, сопровождающаяся аритмией и стеаторея. При этом стеаторея начинается уже в раннем детском возрасте с появления рвоты, светлого стула с большим содержанием жира. Вследствие мальабсорбции дети отстают в физическом развитии, наблюдаются рахит, склонность к кровотечениям, гиповитаминозы. Важным диагностическим признаком служит наличие в мазке крови большого количества акантоцитов (до 50–70 % всех эритроцитов). Изменения в липидном спектре: резкое снижение содержания или отсутствие в крови холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, хиломикронов, апоВ.

Моторно-сенсорная нейропатия типа Руссе (болезнь Шарко-Мари-Тута, демиелинизирующая, тип 4G) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене HK1. Это прогрессирующая периферическая нейропатия, характеризующаяся началом в первом десятилетии жизни со слабости дистальных отделов нижних конечностей и атрофии мышц, что приводит к трудностям при ходьбе. Дистальное поражение верхних конечностей, как и слабость проксимальных отделов нижних конечностей, обычно развивается позже. Отмечаются дистальные нарушения чувствительности, полая стопа и арефлексия.

Нейропатия Фискерстранда (полинейропатия, потеря слуха, атаксия, пигментный ретинит и катаракта) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене ABHD12. В течении первых двух десятилетий жизни заболевание протекает бессимптомно, затем происходит развитие ночной слепоты с последующей потерей центрального поля зрения и снижением остроты зрения, развитие задней субкапсулярной катаракты. Характерны потеря периферической чувствительности в нижних конечностях и снижение сухожильных рефлексов, признаки атаксии.

Болезнь Рефсума (наследственная моторно-сенсорная нейропатия 4-го типа, классическая болезнь Рефсума, болезнь Рефсума взрослых, недостаточность кислой оксидазы фитановой кислоты) – это наследственное заболевание из группы пероксисомных болезней, которое вызывается патогенными вариантами гена PHYH и проявляется неврологическими нарушениями, ухудшением зрения, слуха и обоняния, нарушением процесса ороговения кожи, а также поражением сердца. Болезнь может проявиться как у детей, так и у взрослых: возраст начала заболевания — от 7 месяцев до 50 лет. В ряде случаев симптомы заболевания можно выявить сразу после рождения, но наиболее часто — между 10 и 20 годами. Первый симптом — ухудшение зрения и ночная слепота из-за прогрессирующего пигментного ретинита. Позднее развиваются нистагм и катаракта. Может развиться аносмия. Встречается моторно-сенсорная нейропатия и мышечная слабость, глухота, неустойчивая походка (атаксия) и нарушение процесса ороговения кожи (ихтиоз). Около трети пациентов с классической болезнью Рефсума имеют врожденные аномалии скелета — укорочение пястных и плюсневых костей. Позднее поражается сердце — появляется нарушение ритма и сердечная недостаточность.

Синдром RENI - это наследственное заболевание, которое вызывается вызван патогенными вариантами в гене SGPL1 и характеризуется как стероидрезистентный нефротический синдрома с мультисистемными проявлениями. У большинства пациентов заболевание проявляется в младенчестве или раннем детстве прогрессирующей почечной дисфункцией, связанной с фокально-сегментарным гломерулосклерозом, что приводит к терминальной стадии почечной недостаточности в течение нескольких лет. У ряда пациентов развивается первичная надпочечниковая недостаточность (в редких случаях изолированная, без других проявлений). Дополнительные признаки заболевания могут включать ихтиоз, акантоз, иммунодефицит и неврологические нарушения. Также заболеванием может манифестировать до рождения внутриутробной водянкой и гибелью плода.

Полноэкзомное секвенирование: краткое описание возможностей методики и её технических ограничений

Данное исследование выполняется методом полноэкзомного секвенирования. Полноэкзомное секвенирование — это высокотехнологичный метод анализа ДНК, прочитывающий все белок-кодирующие участки генома (экзом), содержащие ~85% известных мутаций (патогенных вариантов). Полноэкзомное секвенирование выявляет однонуклеотидные замены (SNV), малые инсерции/делеции (in/del) до 50 п.н., некоторые вариации числа копий (CNV).

Выявление некоторых типов вариантов методом экзомного секвенирования затруднено или невозможно. К таким вариантам относятся: структурные изменения хромосом (инверсии, транслокации, делеции, амплификации); полиплоидии; анеуплоидии; варианты, ассоциированные с протяженными участками триплетных и других повторов; варианты в генах с наличием в геноме близкого по последовательности псевдогена или паралога; варианты в GC-богатых участках; варианты в интронах за пределами канонических сайтов сплайсинга; эпигенетические варианты. Метод имеет ограниченную чувствительность в отношении вариантов в состоянии мозаицизма.

Выполнение полноэкзомного секвенирования показано, когда клиническая картина заболевания гетерогенна и предполагает дифференциальный диагноз в рамках широкого спектра генетически-детерминированных заболеваний; когда заболевание является наследственным, но количество потенциальных генов-кандидатов велико; когда  другими базовыми методами (кариотипирование, «точечное» генетическое обследование) не удалось установить причину заболевания, но есть высокая вероятность его генетической природы.