Исследование панели генов нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы по результатам полноэкзомного секвенирования

Наследственные формы деменции (болезнь Альцгеймера, фронтотемпоральная деменция, прионные заболевания)
Моногенные формы болезни Альцгеймера	ABCA7, ADAM10, APP, PSEN1, PSEN2
Семейная фронтотемпоральная деменция и/или боковой амиотрофический склероз	CCNF, CHCHD10, CHMP2B, CYLD, FUS, GRN, HNRNPA1, HNRNPA2B1, MAPT, OPTN, TARDBP, TBK1, TIA1, TUBA4A, UBQLN2, VCP
Прионные болезни (Болезнь Крейтцфельдта-Якоба, фатальная семейная бессонница, синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера)	PRNP
Лейкодистрофии и лейкоэнцефалопатии (болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, адренолейкодистрофия, метхроматическая лейкодистрофия и другие)
Гипомиелинизирующие и демиелинизирующие лейкодистрофии	ABCD1, AIMP1, AQP4, ARSA, ASPA, GALC, GJC2, HSPD1, HYCC1, PLP1, POLR1C, POLR3A, POLR3B, PSAP, PYCR2, RARS1, TUBB4A, VPS11 и другие гены*
Лизосомные болезни накопления и другие врожденные нарушения метаболизма с лейкоэнцефалопатией	CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, CTSD, CTSF, DNAJC5, FUCA1, GLB1, GRN, HMGCL, KCTD7, MAN2B1, MANBA, MCOLN1, MFSD8, NAGLU, PPT1, SCP2, SLC17A5, TPP1 и другие гены*
Митохондриальные лейкодистрофии и лейкоэнцефалопатии	AIFM1, COA8, COX15, COX6B1, EARS2, FOXRED1, GFM1, HSPD1, LYRM7, MRPL44, MTFMT, NDUFAF5, NUBPL, SCO1, SDHAF1 и другие гены*
Другие лейкодистрофии и лейкоэнцефалопатии	AARS1, CBS, CSF1R, EIF2B1, ERCC6, FOLR1, GFAP, MTHFR и другие гены*
Мозжечковые атаксии (спиноцеребеллярные атаксии, периодические атаксии и другие)
Атаксии с когнитивными нарушениями	ATM, ATN1, ATXN1, ATXN7, CLCN2, DNMT1, GRM1, ITPR1, KCND3, PPP2R2B, RNF216, SPTBN2, STUB1, TBP
Атаксии со спастичностью и пирамидными знаками	AFG3L2, ATXN7, CAPN1, CHP1, COQ4, CYP7B1, KIF1C, MARS2, MTPAP, NKX6-2, SACS, SAMD9L, SPG7, SYNE1, TUBA4A, VAMP1
Атаксии с экстрапирамидными расстройствами	ATXN2, ATXN3, ATXN7, PRKCG, VPS13D
Атаксии с нейропатиями	ABHD12, APTX, COA7, FXN, MME, PDYN, PIK3R5, PLD3, PNKP, PNPLA6, PNPT1, RFC1, SAMD9L, SETX, TDP1, ZFHX3
Атаксии вследствие метаболических нарушений	ANGPTL3, APOB, CYP27A1, L2HGDH, MARS2, MTTP, NEU1, NPC1, NPC2, PEX7, PHYH, POLG, TPP1, TTC19, TTPA, TWNK
Эпизодические атаксии	CACNA1A, CACNB4, KCNA1, SCN2A, SLC1A3, UBR4
Спиноцеребеллярные атаксии	ABCB7, AFG3L2, ANO10, ATG7, ATP2B3, ATXN1, ATXN10, ATXN2, ATXN3, ATXN7, ATXN8OS, BEAN1, CA8, CACNA1A и другие гены*
Другие атаксии	NALCN, PUM1, SAMD9L, SQSTM1
Двигательные расстройства с нейродегенерацией (болезнь Паркинсона, первичные дистонии, болезнь Фара, нейродегенерация с накоплением железа в мозге и другие)
Моногенные формы болезни Паркинсона	ATP13A2, CHCHD2, DNAJC13, DNAJC6, EIF4G1, FBXO7, GIGYF2, HTRA2, LRP10, LRRK2, PARK7, PINK1 и другие гены*
Другие наследственные причины паркинсонизма	ATP6AP2, CLTC, DCTN1, DDC, DHDDS, DNAJB2, DNAJC12, GBA1, LYST, NOTCH2NLC, PGK1 и другие гены*
Первичные дистонии	ANO3, ATP1A3, AUTS2, CHD8, COL6A3, DHCR24, ECHS1, EIF2AK2, GCH1, GNAL, HPCA, KCNN2 и другие гены*
Наследственные спастические параплегии с нейродегенерацией	SPG11, TECPR2, VPS13A, ZFYVE26
Нейродегенерация с накоплением железа в головном мозге	ATP13A2, C19orf12, COASY, CP, CRAT, DCAF17, FA2H, FTH1, FTL, PANK2, PLA2G6, REPS1, WDR45
Болезнь Фара (первичная семейная кальцификация головного мозга)	JAM2, MYORG, PDGFB, PDGFRB, SLC20A2, XPR1
Пароксизмальные дискинезии	ADCY5, KCNMA1, PDE2A, PNKD, PRRT2, SCN8A, SLC2A1
Стриатонигральные дегенерации	COQ2, NUP62, PDE10A, PDE8B, VAC14
Другие формы нейродегенеративных двигательных расстройств	DTYMK, XK
Церебральная болезнь мелких сосудов (ЦАДАСИЛ, ЦАРАСИЛ и др.)
ЦАДАСИЛ (CADASIL)	HTRA1, NOTCH3
ЦАРАСИЛ (CARASIL)	HTRA1, NOTCH3
ЦАРАСАЛ (CARASAL)	CTSA
Церебральная амилоидная ангиопатия	APP, CST3, ITM2B
Болезнь Фабри	GLA
Другие сосудистые заболевания мозга и ангиопатии	ABCC6, ADA2, ARHGEF15, COL4A1, COL4A2, COLGALT1, ENPP1, FOXC1, FOXF2, TREX1
Синдромальные заболевания с нейродегенерацией (болезнь Вильсона-Коновалова, синдром Ретта и другие)
Синдром Ретта и Ретт-подобный синдром	CDKL5, FOXG1, GNB1, MECP2
Синдром Экарди — Гутьер	ADAR, IFIH1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, TREX1
Синдром Лёша — Нихена	HPRT1
Метилмалоновая ацидемия/ацидурия	ABCD4, CD320, LMBRD1, MMAA, MMAB, MMACHC, MMADHC, MCEE, MMUT, SUCLG1
Фенилкетонурия	PAH
Болезнь Хартнупа	SLC6A19
Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса	DLAT, DLD, PDHA1, PDHB, PDHX, PDP1, PDK3
Болезнь Вильсона-Коновалова	ATP7B
Болезни метаболизма тиамина	SLC19A3, SLC25A19, TPK1
Недостаточность биотинидазы	BTD
Галактоземии	GALE, GALK1, GALT
Синдром Джабери-Элахи	GTPBP2
Болезнь Тея Сакса и её генокопии	GM2A, HEXA, HEXB

*Полный алфавитный список исследуемых генов данной панели предоставляется по запросу.
**Список генов в панели может быть незначительно изменен в случае публикации обновленных международных или российских рекомендаций, а также в соответствии с экспертным консенсусом. 

Нейродегенеративные заболевания центральной нервной системы представляют собой обширную группу наследственных и приобретенных заболеваний, для которых характерна прогрессирующая гибель определенных групп нейронов и постепенно нарастающая атрофия соответствующих отделов головного мозга, что приводит к деменции, двигательным и прочим неврологическим нарушениям. Наследственный фактор может быть ведущей причиной или одной из причин многих форм нейродегенеративных заболеваний: болезни Альцгеймера, семейной фронтотемпоральной деменции, наследственных лейкодистрофий и лейкоэнцефалопатий, мозжечковых атаксий (включая спиноцеребеллярные атаксии), болезни Паркинсона, первичных дистоний, церебральной болезни мелких сосудов, синдромальных заболеваний с нейродегенерацией (синдром Ретта, болезнь Вильсона-Коновалова, болезнь Тея Сакса, синдром Лёша-Нихена и др.).

Наследственные формы деменции (болезнь Альцгеймера, фронтотемпоральная деменция, прионные заболевания)           

Деменция - это стойкое снижение познавательной деятельности с утратой в той или иной степени ранее усвоенных знаний, практических навыков, а также затруднением или невозможностью приобретения новых. Данные симптомы наблюдаются при поражении головного мозга, причиной которого могут быть различные заболевания, в том числе генетически-детерминированные наследственные формы деменции.

Моногенные формы болезни Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера - это нейродегенеративное заболевание, характеризующееся нарастающим снижением памяти, к которому в дальнейшем присоединяются когнитивные нарушения (афазия, агнозия, апраксия) и поведенческие нарушения. Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной формой прогрессирующей деменции у пожилых людей. Выделяют болезнь Альцгеймера с ранним началом (семейная форма с дебютом до 60-65 лет) и сенильный вариант (дебют после 65 лет). Частота заболевания увеличивается с возрастом. Отличительными патоморфологическими признаками являются сенильные амилоидные бляшки и нейрофибриллярные включения. Основные моногенные формы болезни Альцгеймера: 

• наследственная форма болезни Альцгеймера 1 типа и церебральная амилоидная ангиопатия (ген APP) - заболевание, при котором амилоид откладывается в стенках кровеносных сосудов головного мозга, что может приводить к геморрагическому или ишемическому инсульту и прогрессирующей деменции, возраст дебюта – 43–58 лет; 

• болезнь Альцгеймера 3 типа со спастическим парапарезом или без него (ген PSEN1); средний возраст дебюта – 46 лет (34-62 года); 

• болезнь Альцгеймера 4 типа (ген PSEN2), возраст дебюта 44-64 лет; 

• болезнь Альцгеймера 9 типа (ген ABCA7), средний возраст дебюта – 73 года (54-90 лет); 

• болезнь Альцгеймера 18 типа (ген ADAM10), характеризуется поздним началом (сенильный вариант).

Семейная фронтотемпоральная деменция и/или боковой амиотрофический склероз характеризуется сочетанием фронтотемпоральной деменции и бокового амиотрофического склероза в различных вариантах. Фронтотемпоральная деменция (ФТД) представляет собой нейродегенеративное заболевание, поражающее лобные и височные доли мозга, что приводит к нарушениям поведения, речи, мышления и эмоций, часто в сравнительно молодом возрасте (40-65 лет). Симптомы включают изменения личности (расторможенность, безразличие), нарушения речи (трудности с пониманием, говорением) и социальную дезадаптацию. Боковой амиотрофический склероз (БАС) представляет собой хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся поражением периферических двигательных нейронов передних рогов спинного мозга, двигательных ядер ствола мозга, а также центральных мотонейронов и боковых столбов спинного мозга, что приводит к утрате произвольной мышечной функции. В более чем 50% случаев когнитивные или поведенческие нарушения опережают развитие двигательных нарушений, хотя симптомы деменции могут возникать после дебюта двигательных расстройств или развиваться одновременно. Данная группа заболеваний включает: ФТД и/или БАС-2 (ген CHCHD10), ФТД и/или БАС-4 (TBK1), ФТД и/или БАС-5 (ген CCNF), ФТД/БАС-7 (ген CHMP2B), ФТД и/или БАС-8 (ген CYLD), ФТД и/или БАС-9 (TUBA4A), ФТД и/или БАС-12 (OPTN), БАС-6 с ФТД или без неё (ген FUS), БАС-10 с ФТД или без неё (ген TARDBP), БАС-15 с ФТД или без неё (ген UBQLN2), БАС-26 с ФТД или без неё (ген TIA1), БАС-20 (ген HNRNPA1), ФТД-1 с паркинсонизмом или без него (ген MAPT), ФТД-2 (ген GRN), миопатия с внутриклеточными включениями, ранним началом болезни Педжета и ФТД тип 1 (ген VCP) и тип 2 (ген HNRNPA2B1).

Прионные болезни (болезнь Крейтцфельдта-Якоба, фатальная семейная бессонница, синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера) – это группа нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся отложением в тканях аномальной формы прионного белка. Выделяют инфекционную (приобретенную), спорадическую и семейную формы (последняя вызываются патогенными вариантами гена PRNP). Прионные болезни относятся к медленным инфекция и характеризуются длительным инкубационным периодом (до 30 лет), однако быстро прогрессируют после манифестации клинических симптомов.

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба – наиболее частая прионная энцефалопатия человека (85–90% случаев). Продромальная стадия заболевания характеризуется неспецифическимим аффективными и вегетативными нарушениями (рассеянность, снижение настроения, утомляемость, апатия, снижением памяти, внимания, бытовая и профессиональная дезадаптация, головные боли, головокружения). Первые проявления заболевания представляют собой зрительные нарушения: диплопию, нечеткость зрения, гемианопсию, зрительную агнозию, зрительные галлюцинации, нистагм, косоглазие. На развернутой стадии заболевания определяют подострую прогрессирующую деменцию, миоклонии, экстрапирамидные и пирамидные нарушения, типичные периодические комплексы на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), нарастают когнитивные нарушения и пространственная дезориентация. У 70% пациентов могут наблюдаться апраксия ходьбы, головокружение, нистагм, мозжечковые нарушения в виде атаксии, тремора и дизартрии, прогрессируют зрительные галлюцинации, надъядерные глазодвигательные расстройства. Перечисленные симптомы неизбежно прогрессируют, в терминальной стадии завершаются деменцией, акинетическим мутизмом, расстройством сознания, спастическими параличами, гиперкинезами, генерализованными миоклониями. От дебюта заболевания до летального исхода в среднем проходит около года.

Синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера (подострая губкообразная энцефалопатия) - редкое нейродегенеративное заболевание, относящееся к группе прионных болезней, которое характеризуется мозжечковыми нарушениями, параличами, экстрапирамидными нарушениями, глухотой, слепотой и деменцией. Начало заболевания, как правило, приходится на третье – четвертое десятилетия жизни. Средняя продолжительность жизни после начала болезни составляет около пяти лет.

Фатальная семейная бессонница - редкое нейродегенеративное расстройство из группы прионных заболеваний. Симптомы заболевания включают возрастающие трудности с засыпанием и поддержанием сна, а также снижение когнитивных способностей, атаксию и психические нарушения (изменения поведения, аффективные расстройства), позднее к ним присоединяются симптомы симпатической гиперактивации: артериальная гипертензия, тахикардия, гипертермия, потливость.

Лейкодистрофии и лейкоэнцефалопатии (болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, адренолейкодистрофия, метахроматическая лейкодистрофия и др.)

Гипомиелинизирующие и демиелинизирующие лейкодистрофии

Лейкодистрофии - это группа наследственных прогрессирующих неврологических заболеваний, поражающих белое вещество головного и спинного мозга (миелиновую оболочку нервных волокон), что нарушает передачу сигналов и ведет к неврологическому дефициту. 

Лейкоэнцефалопатии характеризуются поражением белого вещества только головного мозга (без поражения спинного мозга).

Гипомиелинизирующие лейкодистрофии – это группа нейродегенеративных заболеваний, которые развиваются вследствие нарушения синтеза белков, ответственных за развитие, структуру и целостность миелиновой оболочки. Миелин изначально не формируется должным образом или является нестабильным. Заболевание дебютирует в детском или подростковом возрасте и характеризуются прогрессирующим течением. У пациентов отмечаются задержка формирования двигательных функций, мозжечковые нарушения в виде атаксии, тремора, дисметрии, дизатрии, пирамидные (спастичность) и экстрапирамидные знаки (дистонии), когнитивные нарушения. Возможны также экстраневральные проявления. Выделяют 27 генетических типов гипомиелинизирующих лейкодистрофий:

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 1 (болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, ген PLP1) характеризуется нистагмом, спастической квадриплегией, атаксией и задержкой развития.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 2 (ген GJC2) проявляется нистагмом и нарушением моторного развития в первые месяцы жизни, за которыми следуют развитие атаксии, дистонии, дизартрии и прогрессирующей спастичности.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 3 (ген AIMP1) характеризуется манифестацией в младенческом возрасте, задержкой общего развития, отсутствием усвоения речи и периферической спастичностью, связанной со снижением миелинизации в центральной нервной системе.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 4 (ген HSPD1) манифестирует в первые месяцы после рождения и характеризуется гипотонией, нистагмом, задержкой психомоторного развития, судорогами, нарушением кормления, прогрессирующей спастичностью конечностей и контрактурами.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 5 (ген HYCC1) – прогрессирующее неврологическое нарушение с врожденной двухсторонней катарактой. Начальное психомоторное у пациентов нормальное, однако к концу первого года жизни наблюдается задержка развития. Наблюдалась медленно прогрессирующая пирамидная и мозжечковая дисфункция, мышечная слабость и атрофия. Умственная отсталость варьировалась от легкой до умеренной. МРТ головного мозга показало отклонения, соответствующие диффузной церебральной гипомиелинизации.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 6 (гипомиелинизирующая лейкодистрофия с атрофией базальных ганглиев и мозжечка, ген TUBB4A) характеризуется началом в младенческом или раннем детском возрасте с задержкой моторного развития и неустойчивостью походки, за которыми следуют экстрапирамидные двигательные расстройства, такие как дистония, хореоатетоз, ригидность, опистотонус и окулогирические кризы, прогрессирующая спастическая тетраплегия, атаксия и, реже, судороги. У большинства пациентов наблюдается снижение когнитивных функций и задержка речи.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 7 (ген POLR3A) и тип 8 (ген POLR3B) с олигодонтией и/или гипогонадотропным гипогонадизмом или без них характеризуется прогрессирующим снижением двигательных функций в детском возрасте, проявляется спастичностью, атаксией, тремором и мозжечковыми симптомами, а также легкой когнитивной регрессией. Вариабельные признаки включают гипо- или олигодонтию и гипогонадотропный гипогонадизм.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 9 (ген RARS1) характеризуется задержкой психомоторного развития, спастичностью и нистагмом в первый год жизни. Могут также наблюдаться дополнительные неврологические проявления, такие как атаксия и аномальные движения. МРТ головного мозга показывает диффузную гипомиелинизацию, поражающую все области мозга.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 10 (ген PYCR2) характеризуется постнатальной прогрессирующей микроцефалией, выраженной задержкой психомоторного развития и гипомиелинизацией по данным нейровизуализации.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 11 (ген POLR1C) характеризуется задержкой психомоторного развития и другими неврологическими проявлениями, связанными с гипомиелинизацией. У некоторых пациентов могут наблюдаться дополнительные признаки - аномалии зубов и гипогонадотропный гипогонадизм.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 12 (ген VPS11) характеризуется значительной задержкой или даже полным отсутствием психомоторного развития, которое проявляется уже в первые месяцы жизни. Характерна микроцефалия, отсутствие речи и часто отсутствие спонтанных движений из-за гипотонии и спастичности..

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 13 (ген HIKESHI) нейродегенеративное заболевание, характеризующееся задержкой психомоторного развития в младенческом возрасте, осевой гипотонией и спастичностью, а также задержкой миелинизации и перивентрикулярными изменениями белого вещества головного мозга на снимках. Могут также наблюдаться нарушения зрения.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 14 (ген UFM1) характеризуется гипотонией, почти полным отсутствием двигательных и когнитивных навыков, а также отсутствием развития речи. Дополнительные признаки включают спастичность и трудноизлечимые судороги; у многих пациентов также наблюдается потеря слуха и/или слепота. Большинству пациентов требуется зондовое питание или искусственная вентиляция легких, большинство умирает в первые годы жизни. МРТ головного мозга выявляет гипомиелинизацию, уменьшение размеров хвостатого ядра и скорлупы, а также атрофию головного и мозжечка.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 15 (ген EPRS1) характеризуется появлением двигательных и когнитивных нарушений в первом или втором десятилетии жизни. Основные симптомы заболевания: дистония, атаксия, спастичность и дисфагия. У большинства пациентов развивается выраженная атрофия зрительного нерва, а у некоторых – потеря слуха.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 16 (ген TMEM106B) характеризуется мышечной гипотонией, нистагмом и умеренной задержки моторного развития в младенческом возрасте. У пациентов наблюдаются двигательные нарушения, включая атаксическую походку, гиперрефлексию, интенционный тремор, дисметрию и легкий пирамидный синдром. У некоторых пациентов отмечаются когнитивные нарушения, в то время как у других могут быть нормальные когнитивные функции или легкая умственная отсталость с затрудннеием речи. При нейровизуализации обычно выявляются гипомиелинизация, лейкодистрофия и истончение мозолистого тела.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 17 (ген AIMP2) характеризуется тяжелой задержкой развития или его полным отсутствием. Отсутствует способность ходить и говорить, наблюдаются мультифокальные судороги, спастичность, микроцефалия. Большинство пациентов умирает в детстве.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 18 (ген DEGS1) характеризуется общей задержкой развития с младенческого возраста. У пациентов наблюдается неспособность самостоятельно сидеть или ходить, плохое речевое развитие или его отсутствие, дистония, спастичность, судороги.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, транзиторная младенческая, тип 19 (ген TMEM63A) характеризуется появлением преходящих неврологических нарушений в раннем младенчестве с последующим разрешением в течение первого или второго десятилетия жизни. Как правило, у пациентов в неонатальном периоде или в раннем младенчестве наблюдаются нистагм и двигательные нарушения, ассоциированные с выраженной гипомиелинизацией на МРТ головного мозга. Как неврологические нарушения, так и изменения на МРТ спонтанно исчезают в детском возрасте. Большинство пациентов имеют нормальные когнитивные функции, хотя у некоторых могут сохраняться неврологические нарушения, такие как атаксия походки, дефекты артикуляции речи и/или легкие когнитивные нарушения.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 20 (ген CNP) характеризуется нарушением развития, которое начинается в возрасте 12–16 месяцев после нормального раннего развития. Пациенты теряют двигательные, речевые и когнитивные навыки, у них отмечается замедленный общий рост и микроцефалия. Заболевание прогрессирует, приводя к трудностям с кормлением и спастической квадриплегии. У некоторых пациентов могут наблюдаться судороги. МРТ головного мозга выявляет аномалии подкоркового белого вещества и истончение мозолистого тела, что указывает на дефект миелинизации. Смерть обычно наступает в детском возрасте.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 21 (ген POLR3K) характеризуется общей задержкой развития, проявляющейся с младенчества, с потерей двигательных, речевых и когнитивных навыков. У пациентов наблюдаются мозжечковые и пирамидные симптомы, включая нистагм, атаксию, дистонию и спастичность, что приводит к потере способности к самостоятельному передвижению. Другие, более вариабельные признаки включают трудности с кормлением, замедление роста, микроцефалию, атрофию зрительного нерва и судороги. МРТ головного мозга выявляет диффузную гипомиелинизацию белого вещества и атрофию мозжечка и мозолистого тела. Заболевание прогрессирует и может привести к преждевременной смерти.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 22 (ген CLDN11) характеризуется общей задержкой развития с умеренным нарушением интеллектуального развития и выраженными двигательными нарушениями, включающими неспособность самостоятельно ходить и дизартрию. У пациентов наблюдается спастичность конечностей с пирамидными симптомами, а также нистагм, гиперметропия и астигматизм. МРТ головного мозга выявляет гипомиелинизацию и/или задержку миелинизации.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия с атаксией, тугоухостью, дисфункцией печени и дилатационной кардиомиопатией, тип 23 (ген RNF220) характеризуется в раннем детстве задержкой моторного развития и атаксической походкой, которая прогрессирует до спастической параплегии с потерей способности к передвижению в первое десятилетие жизни. Дополнительные признаки включают прогрессирующую сенсоневральную тугоухость, приводящую к глухоте, дисфункцию печени с повышением уровня печеночных ферментов и дилатационную кардиомиопатию, которая в конечном итоге приводит к смерти в первом или втором десятилетии жизни. МРТ головного мозга выявляет гипомиелинизацию, диффузные изменения белого вещества, соответствующие лейкодистрофии, и истончение мозолистого тела.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 24 (ген ATP11A) характеризуется общей задержкой развития и тяжелым неврологическим дефицитом.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 25 (ген TMEM163) характеризуется горизонтальным нистагмом, гипотонией и общей задержкой развития, проявляющейся вскоре после рождения или в младенческом возрасте. У большинства пациентов наблюдается постепенное клиническое улучшение с течением времени, при этом нистагм исчезает в раннем детстве. Многие дети развиваются и могут иметь нормальные когнитивные функции, хотя тяжесть заболевания варьирует, и у некоторых пациентов могут сохраняться неврологические нарушения, такие как атаксия или умственная отсталость. МРТ головного мозга выявляет гипомиелинизацию, которая также может регрессировать со временем.

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия с хондродисплазией, тип 26 (ген SLC35B2) характеризуется тяжелой задержкой психомоторного развития, преимущественно затрагивающей моторный и экспрессивный компоненты речи, а также атрофией головного мозга, мозжечка и гипоплазия мозолистого тела. У пациентов наблюдается задержка роста в пре- и постнатальном периоде, раннее начало сколиоза и вывихи крупных суставов

• Гипомиелинизирующая лейкодистрофия, тип 27 (ген POLR1A) характеризуется общей задержкой развития с нарушением двигательного и интеллектуального развития, проявляющимся с младенчества. У пациентов наблюдается неразвитая речь или её отсутствие, атаксическая походка или неспособность сидеть или ходить, спастичность и аномальные движения глаз (нистагм, паралич взора). У некоторых пациентов отмечаются судороги. Часто наблюдается прогрессирование заболевания и регресс развития. МРТ головного мозга выявляет прогрессирующую гипомиелинизирующую лейкодистрофию, атрофию головного мозга и мозжечка и истончение мозолистого тела.

Также гипомиелинизирующая лейкодистрофия характерна для данных заболеваний:

• Гипомиелинизация с поражением ствола головного мозга, спинного мозга и спастичностью ног (ген DARS1) – это лейкоэнцефалопатия, характеризующаяся манифестацией в первый год жизни в виде выраженной спастичности, преимущественно поражающей нижние конечности и приводящей к неспособности к самостоятельному передвижению. У пациентов наблюдается задержка моторного развития и нистагм, может быть незначительное нарушение интеллектуального развития.

• Спастическая атаксия 8 типа, аутосомно-рецессивная, с гипомиелинизирующей лейкодистрофией (ген NKX6-2) - прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся появлением преимущественно двигательной дисфункции в течение первого года жизни.

Демиелинизирующие лейкодистрофии – это группа нейродегенеративных заболеваний, которые развиваются вследствие разрушения нормально сформированного миелина (миелин, как правило, разрушается под действием токсичных продуктов метаболизма).

Х-сцепленная адренолейкодистрофия (ген ABCD1) - наследственное метаболическое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся сочетанным поражением нервной системы и надпочечников. Из-за дефекта метаболизма происходит избыточное накопление жирных кислот, в т.ч. в нервной системе и демиелинизация. Основные проявления заболевания — ухудшение зрения, нарушение глотания, мышечная слабость, когнитивные нарушения, гиперпигментация кожи. Существует несколько фенотипов, включая детскую церебральную форму, адреномиелонейропатию и надпочечниковую недостаточность без неврологических проявлений.

Метахроматическая лейкодистрофия (ген ARSA) – наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления (сфинголипидоз), характеризующееся метаболически-обусловленной диффузной симметричной демиелинизацией полушарий головного мозга и мозжечка. Выделяют 5 форм заболевания: позднедетская (наиболее распространенная), ювенильная (ранняя и поздняя) и взрослая, частичный дефицит цереброзидсульфатазы и дефицит псевдоарилсульфатазы А. Позднедетская форма характеризуется задержкой речевого развития и ухудшением моторных функций, в дальнейшем присоединяются туловищная атаксия, атрофия зрительных нервов, нистагм, спастический тетрапарез, бульбарно-псевдобульбарный синдром, амавроз, снижение слуха, судороги. Ювенильная форма характеризуется отставанием в интеллектуальном развитии, нарушением походки, атаксией, судорогами. Взрослая форма характеризуется когнитивными и психическими нарушениями, шизофреноподобным психозом; в дальнейшем развиваются неврологические проявления, деменция, слепота, глухота. Частичный дефицит цереброзидсульфатазы (10–20% от нормальной активности) может быть причиной невропатии и миопатии, развивающейся с младенчества; могут отмечаться изменения личности и психические нарушения во взрослом возрасте.

Болезнь Краббе (глобоидноклеточная лейкодистрофия, ген GALC) - редкое наследственное нейродегенеративное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, которое характеризуется метаболически-обусловленной демиелинизацией, глиозом и атрофией структур головного мозга. Ранняя младенческая форма (дебют в 3-6 месяцев) составляет 62% случаев и характеризуется немотивированными подъемами температуры, задержкой психомоторного развития, гипервозбудимостью, слепотой, повышением мышечного тонуса по спастическому типу и децеребрационной ригидностью, кахексией и судорогами, смерть наступает между 1-м и 3-м годом жизни. При поздней младенческой (дебют в 7-12 месяцев) и ювенильной (дебют в 1-10 лет) формах развиваются спастический тетрапарез, мозжечковая атаксия, атрофия зрительных нервов, прогрессирующие когнитивные нарушения до стадии деменции. Поздняя форма чаще всего дебютирует с нарушений походки вследствие развития нижнего спастического парапареза и атаксии, снижения остроты зрения с развитием атрофии зрительных нервов, а также полиневропатии.

Метахроматическая лейкодистрофия, атипичная форма болезни Краббе, атипичная форма болезни Гоше, обусловленные дефицитом сапозина B, и комбинированный дефицит сапозина могут быть вызваны патогенными вариантами в гене PSAP. Метахроматическая лейкодистрофия, обусловленная дефицитом сапозина B по клинической картине похожа на ювенильную форму метахроматической лейкодистрофии. Атипичная форма болезни Краббе характеризуется тяжелым течением с резким нарастанием неврологического дефицита и общемозговой симптоматики в первые месяцы жизни. Комбинированный дефицит сапозина характеризуется развитием гиперактивности, миоклонуса, дыхательной недостаточности и гепатоспленомегалии вскоре после рождения.

Лизосомные болезни накопления и другие врожденные нарушения метаболизма с лейкоэнцефалопатией.

При ряде врожденных нарушений метаболизма, в т.ч. лизосомных болезнях накопления, в органах и тканях (в т.ч. в головном мозге) могут накапливаться токсические метаболиты, приводящие к развитию нейродегенерации, в т.ч. лейкоэнцефалопатии.

Нейрональный цероидный липофусциноз (НЦЛ) - клинически и генетически гетерогенная группа наследственных нейродегенеративных заболеваний, относящихся к лизосомальным болезням накопления и характеризующихся внутриклеточным накоплением аутофлуоресцентного липопигмента в различных ультраструктурных формах, вызывающего гибель нейронов. Данная группа заболеваний является наиболее распространенной причиной нейродегенерации в детском возрасте, однако заболевание может дебютировать в интервале от новорожденности до позднего взрослого возраста. Выделяют ранний детский, поздний детский, подростковый и взрослый фенотипы. Для различных форм цероидного нейронального липофусциноза может быть характерно неуклонно прогрессирующее течение со снижением моторной и когнитивной функций, утратой приобретенных навыков, эпилептическими приступами, атаксией, развитием деменции и потерей зрения вследствие пигментной ретинопатии и атрофии зрительного нерва. Для классической формы раннего детского (инфантильного) типа НЦЛ характерен дебют заболевания в конце первого года жизни. Первыми симптомами заболевания являются задержка психомоторного развития и атаксия. В течение второго года жизни происходит быстрая утрата ранее приобретенных навыков, отмечаются миоклонические подергивания. На начальных этапах заболевания развивается диффузная мышечная гипотония, затем нарастает спастичность. Постепенно формируется аутистическое поведение в сочетании с аномальными стереотипными движениями кистей («движения вязальщицы»). К возрасту 24–36 мес. развивается грубая деменция, спастический тетрапарез. Летальный исход наступает через несколько лет от появления первых симптомов болезни. Поздний детский (поздний инфантильный) тип НЦЛ дебютирует в возрасте от 2 до 4 лет и характеризуется развитием прогрессирующей фармакорезистентной миоклонус-эпилепсии с потерей двигательных навыков и нарушением когнитивных функций, утратой зрения и ранней смертью (средняя продолжительность жизни 10–15 лет). Подростковый (ювенильный) тип НЦЛ обычно дебютирует в возрасте 4–10 лет. Наиболее часто данная форма заболевания начинается с прогрессирующего ухудшения зрения, а именно с гемералопии и приводящего к резкому снижению остроты зрения вплоть до полной слепоты в течение 2–4 лет от начала заболевания. Первоначально на первый план выступают нарушения поведения, через 2–3 года от начала заболевания присоединяются эпилептические приступы, наиболее часто — миоклонические. Особый тип дизартрии (подкорковая дизартрия) формируется к 10–15 годам. Паркинсоноподобные симптомы возникают на втором десятилетии жизни. Пирамидная и мозжечковая симптоматика выражена слабо и прогрессирует медленно. Течение заболевания прогрессирующее, продолжительность жизни 20–30 лет. Взрослый тип НЦЛ (болезнь Куфса) дебютирует в зрелом возрасте и характеризуется гетерогенной симптоматикой, включающей моторные, когнитивные, психические нарушения и судороги. Описано 13 генетических типов цероидного нейронального липофусциноза: 

• тип 1 (классический инфантильный, поздний инфантильный, ювенильный, взрослый типы, болезнь Сантавуори-Халтиа, ген PPT1)

• тип 2 (поздний инфантильный тип, болезнь Бильшо́вского–Янско́го, ген TPP1), при генетическом подтверждении диагноза нейрональный цероидный липофусциноз 2 типа показана заместительная ферментативная терапия, которая препятствует снижению моторных и когнитивных функций

• тип 3 (ювенильный классический тип, болезнь Баттена, болезнь Шпильмейера-Фогта, ген CLN3)

• тип 4 (взрослый тип, болезнь Куфса, ген DNAJC5)

• тип 5 (финский вариант позднего инфантильного типа, ювенильный и взрослый типы, ген CLN5)

• тип 6A (поздний ювенильный тип, ген CLN6)

• тип 6B (болезнь Куфса, взрослый тип, ген CLN6)

• тип 7 (турецкий вариант позднего инфантильного типа, ген MFSD8)

• тип 8 (классический поздний инфантильный тип и «северная эпилепсия» или прогрессирующая эпилепсия с умственной отсталостью, ген CLN8)

• тип 9 (ювенильная форма, генетическая причина не установлена)

• тип 10 (поздний инфантильный/ювенильный тип и врожденный тип Нормана-Вуда, ген CTSD)

• тип 11 (ювенильны/взрослый тип, ген GRN)

• тип 13 (взрослый тип, тип Куфса B, ген CTSF)

• тип 14 (прогрессирующая миоклоническая эпилепсия 3 типа с внутриклеточными включениями или без них, ген KCTD7). 

Фукозидоз (ген FUCA1) - наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, обусловленное нарушение метаболизма фруктозы. Клинические симптомы заболевания включают неврологические нарушения, задержку роста и психомоторного развития, огрубение черт лица (Гурлер-подобный фенотип), ангиокератомы и множественный дизостоз. Выделяют два типа фукозидоза на основании симптомов и тяжести течения заболевания. При типе 1 симптомы развиваются на первом году жизни. Первоначально они включают мышечную гипотонию, задержку психомоторного развития, далее формируется гипертонус и спастичность, дистония, ухудшается психическое состояние, пациенты перестают контактировать с окружающими. Характерно увеличение внутренних органов, повышение содержания хлорида натрия в поте, возможно появление судорог. Смерть наступает в течение первого десятилетия жизни. Тип 2 проявляется на втором году жизни. Дети имеют грубые черты лица (Гурлер-подобный фенотип), признаки умственной отсталости, отмечается задержка роста, множественный дизостоз. По мере взросления пациентов на их коже появляются ангиокератомы. Все пациенты подвержены частым респираторным заболеваниям. При типе 2 отмечается более длительная продолжительность жизни, чем при типе 1.

GM1-ганглиозидоз (типы 1,2,3) – наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, которое вызывается патогенными вариантами гена GLB1 и характеризуется различной степенью нейродегенерации и скелетными аномалиями. Отмечается обратная корреляция между тяжестью заболевания и остаточной активностью фермента. Существует три основных клинических варианта заболевания. Тип 1 (младенческая форма) характеризуется быстрым психомоторным ухудшением, начинающимся в течение 6 месяцев после рождения, генерализованным поражением центральной нервной системы, гепатоспленомегалией, лицевым дисморфизмом, скелетной дисплазией и ранней смертью. Тип 2 (поздне-младенческая/ювенильная форма) начинается в возрасте от 7 месяцев до 3 лет, характеризуется генерализованным поражением центральной нервной системы с психомоторным ухудшением, судорогами, локализованным поражением скелета и более длительной продолжительностью жизни. Тип 3 (взрослая/хроническая форма) манифестирует в возрасте от 3 до 30 лет и характеризуется локализованным поражением скелета и локализованным поражением центральной нервной системы, таким как дистония, нарушения походки или речи.

Альфа-маннозидоз (ген MAN2B1) - наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, которое характеризуется Гурлер-подобным фенотипом, снижением слуха (тугоухость), частыми респираторными заболеваниями, когнитивным дефицитом, атаксией, задержкой физического развития, патологией костной системы.

Бета-маннозидоз (ген MANBA) - наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, которое характеризуется задержкой умственного и двигательного развития, судорогами, психическими нарушениями, огрублением черт лица, ангиокератомами, потерей слуха.

Муколипидоз 4 типа (сиалолипидоз, ген MCOLN1) - наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, которое характеризуется задержкой психомоторного развития, мышечной гипотонией, прогрессирующим нарушением зрения и ахлоргидрией. Типичная форма манифестирует на первом году жизни, наиболее ранние симптомы заболевания – это мышечная гипотония и задержка моторного развития. Выявляется спастичность и ригидность мышц, снижается мышечная сила, нарушается процесс жевания и глотания. Интеллектуальные способности снижены. Характерны нарушения со стороны органов зрения: в детстве это двустороннее помутнение роговицы, с возрастом прогрессирует дистрофия сетчатки, что приводит к выраженному ухудшению зрения. У некоторых пациентов отмечают косоглазие, нистагм, птоз. Специфический симптом заболевания — ахлоргидрия (отсутствие выработки соляной кислоты в желудке), она проявляется болями и тяжестью в желудке, тошнотой. Из-за нарушения всасывания развивается железолефицитная анемия. На втором-третьем десятилетии жизни манифестирует почечная недостаточность, которая в дальнейшем прогрессирует. Атипичная форма муколипидоза 4 типа протекает менее тяжело или поражает только одну систему органов.

Мукополисахаридоз, тип IIIB (Санфилиппо B, ген NAGLU) – наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, которое характеризуется характеризующаяся прогрессирующей нейродегенерацией, поведенческими нарушениями, незначительные изменения скелета и сокращением продолжительности жизни. Клиническая тяжесть варьируется от легкой до тяжелой.

Болезнь накопления сиаловой кислоты (ген SLC17A5) - наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, которое может проявляться в виде тяжелой младенческой формы или в виде медленно прогрессирующей взрослой формы, (болезнь Салла, сиалурия финского типа). Основные симптомы — гипотония, мозжечковая атаксия и нарушение интеллектуального развития; при манифестации в младенческом возрасте также наблюдаются висцеромегалия и грубые черты лица.

Множественная сульфатазная недостаточность (ген SUMF1) - наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления. По тяжести симптомов и времени дебюта выделяют три формы заболевания: неонатальную, инфантильную и ювенильную. Для всех форм характерны психоневрологические, костно-мышечные и сердечные симптомы. Психоневрологические проявления включают задержку психомоторного развития, потерю социальных навыков, навыков самообслуживания, спастичность или гипотонию, эпилепсию, нарушения когнитивных функций. Костно-мышечные проявления включают низкий рост, сколиоз, нестабильность позвоночника, контрактуры суставов. Сердечные симптомы включают пороки сердца, гипертрофию миокарда, аритмии. У пациентов отмечается гепатоспленомегалия, нарушения слуха и зрения (катаракта, глаукома). Часто встречается ихтиоз, а также синдром обструктивного апноэ во сне.

Глутаровая ацидемия/ацидурия – наследственное нейродегенеративное заболевание из группы нарушений обмена веществ, при котором из-за нарушения метаболизма аминокислот и жирных кислот происходит накопление нейротоксических метаболитов. Выделяют два типа заболевания.

Глутаровая ацидурия 1 типа (ген GCDH) обычно дебютирует в раннем детском возрасте - от 3 до 36 месяцев (пик манифестации - от 6 до 18 месяцев). У 75-80% пациентов первым симптомом болезни может быть макроцефалия, которая отмечается с рождения или развивается в первые месяцы жизни. В 75% случаев наблюдается энцефалитоподобный вариант заболевания. Нередко первые проявления болезни в виде энцефалитоподобного криза возникают на фоне таких провоцирующих факторов как черепно-мозговая травма, хирургические вмешательства, длительный период голодания, кроме того, острый энцефалопатический криз может возникнуть у детей в первые 6 лет во время любого инфекционного заболевания, протекающего с повышением температуры тела, а также фебрильной реакции в поствакцинационном периоде. Через 24-72 часа от воздействия «провоцирующего» фактора остро развивается симптоматика в виде лихорадки, эпизодов срыгивания или неукротимой рвоты, кишечных расстройств, эпилептических приступов, часто происходит угнетение сознания до сопора и комы, в результате развивающегося отека и набухания мозга, что может привести к быстрому летальному исходу. Спустя несколько дней или недель после криза могут отмечаться различные типы гиперкинезов (хореиформные, хореоатетоидные, баллистические, дистонические), которые могут быть генерализованными, фокальными или распределяться по гемитипу, а также сочетаться с изменением мышечного тонуса по спастическому типу. Заболевание носит волнообразный характер: после перенесенных энцефалитоподобных кризов происходит медленное, но не полное восстановление неврологических нарушений. В последующем у пациентов с грубым дистоническим синдромом часто формируются вторичные осложнения, такие как гипотрофия, хронический аспирационный синдром, подвывихи суставов и выраженный болевой синдром. В 25% случаев заболевание имеет подострое, доброкачественное течение. На первом году жизни дети наблюдаются с задержкой психомоторного развития, а в дальнейшем происходит постепенная утрата ранее приобретенных навыков, и присоединяются различные виды гиперкинезов в сочетании со спастичностью. Дистонические гиперкинезы приводят к нарушению ходьбы, письма и речевых функций. Многие пациенты длительное время наблюдаются у неврологов со спастико-гиперкинетической формой детского церебрального паралича. Подострое течение заболевания может осложняться метаболической декомпенсацией, появлением новых неврологических симптомов или усилением имеющейся клиники. 

Глутаровая ацидурия 2 типа (гены ETFA, ETFB, ETFDH) подразделяется на два тип типа  с ранним (неонатальная) и поздним началом. В свою очередь первая подразделяется на форму с врожденными пороками и без них. Неонатальная форма с врожденными пороками манифестирует в первые 24 часа жизни младенца, сопровождается тяжелым метаболическим ацидозом, гипотонией мышц, увеличением печени и почек. Ее отличительными чертами являются врожденные пороки развития внутренних органов, лицевые аномалии, а также специфический запах «потных ног». Неонатальная форма без врожденных пороков проявляется в течение первых 48–72 часов жизни. Характерны те же симптомы, а также поражение сердца и печени, однако пороков развития других органов и лицевых аномалий нет. Поздняя форма может дебютировать как в детстве, так и во взрослом возрасте. Течение болезни носит волнообразный характер. Возможны острые приступы, сопровождающиеся рвотой, гипогликемией, метаболическим ацидозом, поражением печени, и хроническое течение, при котором наблюдаются мышечная слабость, утомляемость, боль в мышцах, снижение толерантности к физической нагрузке.

3-метилглутаконовая ацидурия, тип 1 (ген AUH) – наследственное метаболическое заболевание, которое характеризуется задержкой психомоторного развития, атаксией и спастичностью. У ряда пациентов наблюдается деменция, задержка общего и речевого развития, замедленная речь и судороги. Заболевание дебютирует либо в младенчестве, либо во взрослом возрасте.

D-2-гидроксиглутаровая ацидурия (гены D2HGDH, IDH2) – наследственное метаболическое заболевание, которое характеризуется задержкой развития, эпилепсией, мышечной гипотонией и дисморфическими чертами лица. Тяжелый фенотип характеризуется началом эпилептической энцефалопатии в младенческом возрасте и часто - кардиомиопатией. Легкий фенотип имеет более вариабельную клиническую картину.

Дефицит ГМГ-КоА-лиазы (дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиазы, ген HMGCL) - это наследственное метаболическое заболевание, которое характеризуется выраженными проявлениями метаболического ацидоза, гипогликемией и повышенным содержанием 3-гидрокси-3-метилглутаровой, 3-метилглутаровой и 3-гидроксиизовалериановой кислоты в моче при отсутствии кетонурии. Клинические проявления заболевания крайне неоднородны: от тяжелого неонатального начала с потенциально летальным исходом до манифестации во взрослом возрасте. У большинства пациентов заболевание проявляется в течение первого года жизни эпизодами метаболического ацидоза и гипогликемия, которые сопровождающиеся рвотой, обезвоживанием, гипотонией. Также могут наблюдаться дикарбоновая ацидурия, гепатомегалия и гипераммониемия. У пациентов часто наблюдаются неврологические осложнения. Половина пациентов имеет нормальное когнитивное развитие, у остальных присутствует психомоторный дефицит. Часто диагностируется задержка речевого и моторного развития. Другие проявления могут включать макроцефалию и дилатационную кардиомиопатию.

Нарушение биогенеза пероксисом, тип 11А (синдром Цельвегера) и тип 11B - наследственное заболевание из группы пероксисомных болезней, вызываются патогенными вариантами гена PEX13. При синдроме Цельвегера у детей в неонатальном периоде наблюдаются выраженная гипотония, судороги и неспособность к кормлению. Характерными признаками являются черепно-лицевые аномалии, аномалии глаз, дефекты миграции нейронов, гепатомегалия и локальная хондродисплазия. У детей отсутствует динамика развития и обычно они умирают в течение первого года жизни. Нарушение биогенеза пероксисом, тип 11B представляет собой менее тяжелую форму заболевания спектра синдрома Цельвегера. Клинические проявления вариабельны и могут включать задержку развития, гипотонию, дисфункцию печени, сенсоневральную тугоухость, дистрофию сетчатки и нарушения зрения.

Лейкоэнцефалопатия с дистонией и моторной нейропатией (ген SCP2) – наследственное нарушение обмена веществ, которое проявляется в виде прогрессирующей атаксии, спастичности, нарушений чувствительности и нейропатии.

Синдром Шегрена-Ларссона (ген ALDH3A2) – наследственное заболевание, которое характеризуется врожденным ихтиозом, умственной отсталостью, спастическим парапарезом, макулярной дистрофией, лейкоэнцефалопатией и судорогами. Заболевание дебютирует в младенчестве.

Спондилоэнхондродисплазия с нарушением иммунной регуляции (ген ACP5) – наследственное заболевание, которое характеризуется аномалиями развития скелета, включающими как аномалии позвоночника, так и строения хрящей. Наиболее выраженные изменения наблюдаются в позвоночнике, где выявляются гипоплазия и нарушения формирования межпозвоночных дисков. Основные клинические проявления заболевания включают низкий рост, укорочение конечностей, разнообразные аномалии формы позвоночника, что может приводить к функциональным ограничениям и болевому синдрому. Поражение центральной нервной системы включает спастичность, нарушение интеллектуального развития и кальцификаты головного мозга. Иммунная дисрегуляция может проявляться как аутоиммунными заболеваниями, так и иммунодефицитом.

Митохондриальные лейкодистрофии и лейкоэнцефалопатии

Митохондриальные болезни - группа редких наследственных заболеваний, вызванных генетическими дефектами, нарушающими работу митохондрий, что приводит к нарушению производства энергии (АТФ), особенно в органах с высокими энергетическими потребностями, таких как мозг, мышцы, сердце, и проявляется полиорганным поражением, включая мышечную слабость, неврологические расстройства, лактоацидоз, задержку развития и др. Возможно развитие нейродегенерации, лейкодистрофии, лейкоэнцефалопатии.

Дефицит митохондриального комплекса (ДМК) – это группа наследственных заболеваний, вызванных генетическими дефектами компонентов одного из комплексов дыхательной цепи митохондрий, приводящих к нарушению нормальной работы митохондрий. Заболевания имеют полиморфную клиническую картину с полиорганным поражением, включая задержку роста и развитие, регресс ранее приобретенных навыков, двигательный и когнитивный дефицит, умственную отсталость, нарушения речи, нейропатию, энцефаломиопатию, судороги, мышечную гипотонию, лицевой дисморфизм, скелетные аномалии, патологию глаз, печени и эндокринных органов, микроцефалию, кардиомиопатию, лактоацидоз. Данная панель включает гены: NDUFAF5 (ДМК I, ядерный тип 16), FOXRED1 (ДМК I, ядерный тип 19), NUBPL (ДМК I, ядерный тип 21), SDHAF1 (ДМК II, ядерный тип 2), LYRM7 (ДМК III, ядерный тип 8), SCO1 (ДМК IV, ядерный тип 4), COX15 (ДМК IV, ядерный тип 6), COX6B1 (ДМК IV, ядерный тип 7), COA8 (ДМК IV, ядерный тип 17).

• Дефицит митохондриального комплекса I, ядерный тип 16 (ген NDUFAF5) характеризуется полиморфной клинической картиной с полиорганным поражением. Описаны внутриутробная задержка роста, лицевой дисморфизм, аномалии развития пальцев, надпочечниковая недостаточность, экстрапирамидное хореодистоническое двигательное расстройство, задержка умственного развития, мышечная гипотония, судороги, офтальмологическая патология.

• Дефицит митохондриального комплекса I, ядерный тип 19 (ген FOXRED1) характеризуется лактоацидозом, атетоидными движениями конечностей в раннем детстве, гипотонией и атрофией мозжечка, утратой двигательных навыков к подростковому возрасту, судорогами, микроцефалией, корковой слепотой, гипертрофической кардиомиопатией.

• Дефицит митохондриального комплекса I, ядерный тип 21 (ген NUBPL) характеризуется задержкой развития, преимущественно двигательных навыков, миопатией, нистагмом, атаксией, симптомами поражения верхних мотонейронов.

• Дефицит митохондриального комплекса II, ядерный тип 2 (ген SDHAF1). У большинства пациентов неврологическое ухудшение наблюдается в младенческом или раннем детском возрасте после нормального раннего развития. К характерным признакам относятся потеря двигательных навыков, спастический парез, дистония и потеря речи, связанные с повышением уровня лактата в сыворотке и спинномозговой жидкости. У некоторых пациентов может наблюдаться снижение умственных способностей или потеря зрения.

• Дефицит митохондриального комплекса III, ядерный тип 8 (ген LYRM7) характеризуется прогрессирующей нейродегенерацией с манифестацией в детском возрасте. У пациентов может наблюдаться нормальное или замедленное раннее развитие, а острая неврологическая декомпенсация и регресс приобретенных навыков на фоне инфекций и лихорадки. Регресс развития приводит к различной степени умственной отсталости и двигательным нарушениям, таким как мышечная гипотония, гипертония и спастичность; некоторые пациенты утрачивают способность самостоятельно ходить.

• Дефицит митохондриального комплекса IV, ядерный тип 4 (ген SCO1) манифестирует в младенческом возрасте, характерны гипотония, задержка роста и неврологические нарушения. Дополнительные признаки включают гепатомегалию, стеатоз печени, повышение уровня лактата в сыворотке крови и метаболический ацидоз. У некоторых пациентов может развиться гипертрофическая кардиомиопатия. Смерть обычно наступает в младенческом возрасте.

• Дефицит митохондриального комплекса IV, ядерный тип 6 (ген COX15) представляет собой полиорганное метаболическое заболевание с крайне вариабельным фенотипом. У некоторых пациентов симптомы проявляются в неонатальном периоде в виде энцефаломиопатии, тогда как у других — позже, в течение первого года жизни, с регрессией ранее приобретенных навыков. Проявления заболевания включают мышечную гипотонию, трудности с кормлением и общую задержку развития. У некоторых пациентов развивается гипертрофическая кардиомиопатия, которая может привести к ранней смерти. Дополнительные признаки могут включать замедление роста, микроцефалию, судороги, нейродегенерацию, спастичность, нарушения зрения, ретинопатию и стеатоз печени.

• Дефицит митохондриального комплекса IV, ядерный тип 7 (ген COX6B1) - метаболическая энцефаломиопатия с крайне вариабельными проявлениями. У некоторых пациентов раннее развитие происходит нормально, затем в среднем и позднем детстве наблюдается быстрая нейродегенерация с прогрессирующей мышечной слабостью, нарушениями походки и снижением когнитивных функций. Другие признаки могут включать судороги, нарушение зрения и гипертрофическую кардиомиопатию.

• Дефицит митохондриального комплекса IV, ядерный тип 17 (ген COA8) характеризуется вариабельными клиническими проявлениями и тяжестью. У большинства больных симптомы проявляются в раннем детстве в виде двигательных нарушений и проблем с походкой после периода нормального раннего развития. Эти двигательные нарушения прогрессируют до спастического тетрапареза, иногда приводящего к потере способности к передвижению. У многих пациентов также наблюдается регрессия развития, у некоторых отмечаются нарушения когнитивных функций и дизартрия. К более вариабельным признакам относятся судороги и сенсомоторная полинейропатия.

Комбинированный дефицит окислительного фосфорилирования (КДОФ) – это группа редких генетических митохондриальных заболеваний, вызванных патогенными вариантами в генах, влияющих на синтез митохондриальных белков и функцию окислительного фосфорилирования, что приводит к нарушению производства энергии АТФ и полиорганным поражениям, чаще всего мозга, печени, сердца глаз и мышц, проявляясь неврологическими нарушениями, задержкой развития, лактацидозом и другими симптомами. В данную панель входят гены: GFM1 (КДОФ-1), EARS2 (КДОФ-12), MTFMT (КДОФ-15), MRPL44 (КДОФ-15).

• Комбинированный дефицит окислительного фосфорилирования, тип 1 (ген GFM1) манифестирует в период новорожденности или вскоре после него, и может включать задержку роста, микроцефалию, гипертонус, осевую гипотонию, энцефалопатию, кардиомиопатию и дисфункцию печени. Смерть обычно наступает в первые недели или годы жизни.

• Комбинированный дефицит окислительного фосфорилирования, тип 12 (ген EARS2) характеризуется началом в младенческом возрасте в виде гипотонии и задержки психомоторного развития или ранней регрессии ранее приобретенных навыков. Существуют два основные фенотипические группы: с более легким течением заболевания и некоторым восстановлением навыков после 2 лет, и с тяжелым течением заболевания, приводящим к выраженной инвалидизации.

• Комбинированный дефицит окислительного фосфорилирования, тип 15 и дефицит митохондриального комплекса I, ядерный тип 27 вызваны патогенными вариантами в гене MTFMT. КДОФ-15 характеризуется задержкой развития с нарушением речи и координации, атрофией зрительного нерва, нарушением зрения, поражением пирамидного тракта, некоординированностью движений, судорогами. Дефицит митохондриального комплекса I, ядерный тип 27 характеризуется нарушениями интеллектуального развития, задержкой развития, мышечной гипотонией или спастичностью, а также офтальмологической патологией.

• Комбинированный дефицит окислительного фосфорилирования, тип 16 (ген MRPL44) характеризуется полиорганным поражением с гипертрофической кардиомиопатией и стеатозом печени.

Синдром множественной митохондриальной дисфункции (СММД) - это тяжелое системное нарушение энергетического обмена, приводящее к мышечной слабости, дыхательной недостаточности, задержке неврологического развития, лактацидозу и ранней смерти. В данную панель включены гены NFU1 (СММД-1) и IBA57 (СММД-3).

• Синдром множественной митохондриальной дисфункции, тип 1 (ген NFU1) характеризуется слабостью, дыхательной недостаточностью, задержкой неврологического развития, лактоацидозом и преждевременной смертью.

• Синдром множественной митохондриальной дисфункции, тип 3 (ген IBA57) характеризуется потерей ранее приобретенных навыков в первые месяцы или годы жизни. У некоторых пациентов наблюдается нормальное развитие в раннем младенчестве, тогда как у других отмечается задержка развития с рождения. К основным признакам относятся потеря двигательной функции, спастичность, пирамидные симптомы, потеря речи и когнитивные нарушения. Другие вариабельные признаки включают зрительную патологию и судороги. Течение заболевания крайне вариабельно: некоторые пациенты умирают от дыхательной недостаточности в раннем детстве, тогда как другие выживают, но инвалидизированы.

Прогрессирующая лейкоэнцефалопатия с недостаточностью яичников (ген AARS2) – это нейродегенеративное заболевание, характеризующееся потерей двигательных и когнитивных навыков, обычно с манифестацией в молодом возрасте. У некоторых пациентов может наблюдаться задержка моторного развития или трудности в обучении в раннем детстве. Неврологический дефицит выражен значительно и обычно приводит к нарушению походки, атаксии, спастичности, когнитивным нарушениям и деменции. Большинство пациентов утрачивают речь и способность самостоятельно передвигаться. У женщин развивается преждевременная недостаточность яичников.

Х-сцепленная спондилоэпиметафизарная дисплазия с гипомиелинизирующей лейкодистрофией (ген AIFM1) – это заболевание из группы нарушений развития, характеризующееся медленно прогрессирующими скелетными и неврологическими нарушениями, включая низкий рост, деформацию суставов, двигательные и когнитивные нарушения, нарушение зрения. У пациентов обычно наблюдается нормальное развитие в течение первого года жизни, за которым следует регрессия развития и появление симптомов.

Аутосомно-рецессивная спиноцеребеллярная атаксия с аксональной нейропатией, тип 3 (ген COA7) – это нейромышечное заболевание, характеризующееся дебютом в первое десятилетие жизни в виде медленно прогрессирующей дистальной мышечной слабости и атрофии, а также дистальных сенсорных нарушений вследствие аксональной периферической нейропатии. У пораженных лиц наблюдаются нарушения походки и иногда трудности с мелкой моторикой, а также мозжечковая атаксия, связанная с атрофией мозжечка. Дополнительные признаки обычно включают дизартрию и гипорефлексию, у некоторых пациентов может наблюдаться нарушение интеллектуального развития.

Дефицит 3-гидроксиизобутирил-КоА-гидролазы (ген HIBCH) – это врожденное нарушение метаболизма, характеризующееся множественными физическими пороками развития (дисморфические черты лица, множественные аномалии позвонков, тетрада Фалло), выраженной задержкой психомоторного развития, нейродегенерацией, поражениями базальных ядер головного мозг и лактоацидозом.

Синдром Перро 1 типа (ген HSD17B4) – это нарушение развития, характеризующееся нейросенсорной тугоухостью как у мужчин, так и у женщин и дисгенезией яичников у женщин. У некоторых пациентов также наблюдаются неврологические проявления, лёгкое нарушение интеллектуального развития, поражение мозжечка и периферической нервной системы. Аллельные варианты гена HSD17B4 вызывают дефицит D-бифункционального белка (клинические проявления схожи с проявлениями нарушений биогенеза пероксисом, включая Х-сцепленную адренолейкодистрофию, цереброгепаторенальный синдром Цельвегера и неонатальную адренолейкодистрофию).

3-метилглутаконовая ацидурия с глухотой, энцефалопатией и синдромом, подобным синдрому Лея (ген SERAC1) – это наследственное метаболическое заболевание, которое характеризуется задержкой психомоторного развития или регрессом приобретенных психомоторных навыков в детском возрасте, сенсоневральной тугоухостью, спастичностью или дистонией, тяжелой печеночной недостаточностью, а также повышенным выделением 3-метилглутаконовой кислоты. МРТ головного мозга выявляет атрофию мозжечка, а также поражения базальных ганглиев, напоминающие синдром Лея. Примерно у 50% пациентов в неонатальном периоде или в течение первого года жизни развивается тяжелая, но преходящая дисфункция печени и/или признаки печеночной недостаточности. У некоторых пациентов может наблюдаться более легкое течение заболевания с ювенильной спастичностью и легкими когнитивными нарушениями.

Другие лейкодистрофии и лейкоэнцефалопатии

Наследственная диффузная лейкоэнцефалопатия со сфероидами, тип 1 (ген CSF1R) – это быстро прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с началом во взрослом возрасте, характеризующееся вариабельными поведенческими, когнитивными и двигательными изменениями и прогрессией в деменцию. Одним из симптомов заболевания может быть паркинсонизм.

Наследственная диффузная лейкоэнцефалопатия со сфероидами, тип 2 (ген AARS1) – это нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей когнитивной дисфункцией, психическими расстройствами и неврологическими симптомами (нарушения походки, парез, судороги и ригидность). Симптомы обычно проявляются во взрослом возрасте, хотя сообщалось и о более ранних случаях. У некоторых пациентов наблюдается острое энцефалопатическое течение с тяжелым неврологическим ухудшением, приводящим к ранней смерти, тогда как у других пациентов заболевание протекает хронически. Нейропатологическое исследование выявляет лейкоэнцефалопатию с аксональными сфероидами и дефектами миелинизации.

Цереброретинальная микроангиопатия с кальцификатами и кистами (ген CTC1) – это наследственное плейоморфное заболевание, характеризующееся внутричерепными кальцификатами, лейкодистрофией и кистами головного мозга, приводящими к спастичности, атаксии, дистонии, судорогам и когнитивным нарушениям. У пациентов также наблюдаются ретинальные телеангиэктазии и экссудаты (болезнь Коутса), а также экстраневральные проявления, включая остеопению с плохим заживлением костей и высокий риск желудочно-кишечного кровотечения и портальной гипертензии, вызванный сосудистыми эктазиями в желудке, тонком кишечнике и печени.

Лейкоэнцефалопатия с исчезновением белого вещества, с недостаточностью яичников или без нее, типы 1-5 (гены EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4, EIF2B5) – это нейродегенеративное заболевание, характеризующееся вариабельными неврологическими проявлениями, включая прогрессирующую мозжечковую атаксию, спастичность и когнитивные нарушения, связанные с поражениями белого вещества головного мозга. Возраст начала заболевания варьирует от раннего младенчества до взрослого. У женщин может развиться недостаточность яичников, проявляющаяся в виде аменореи в возрасте до 40 лет.

Синдром де Санктиса-Каккьоне (ген ERCC6) – наследственное заболевание, характеризующееся сочетанием пигментной ксеродермы с тяжелым неврологическим поражением и умственной отсталостью (идиотия). Неврологические симптомы включают снижение или отсутствие глубоких сухожильных рефлексов, первичную нейрональную дегенерацию, серьезное нарушение интеллектуального развития и диффузную лейкодистрофию с оливопонтоцеребеллярной атрофией и генерализованной атрофией головного мозга по данным нейровизуализации. Кожные симптомы выражены слабее, чем при пигментной ксеродерме, и не отмечается повышенной частоты онкологических заболеваний.

Церебральная фолатная недостаточность (ген FOLR1) - нейродегенеративное заболевание, вызванное нарушением транспорта фолиевой кислоты в центральную нервную систему. Заболевание манифестирует в раннем детстве и сопровождается выраженной задержкой развития, двигательными расстройствами, эпилепсией и лейкодистрофией. Терапия фолиевой кислотой может обратить вспять клинические симптомы и улучшить функции головного мозга.

Гигантская аксональная нейропатия (ген GAN и DCAF8) - хроническая полинейропатия детского возраста, поражающая как периферическую, так и центральную нервную систему (включая мозжечковые и пирамидные симптомы) с характерными курчавыми волосами, мышечной слабостью, атрофией мышц ног, деформацией стоп.

Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена) и нейропатия с полиглюкозановыми тельцами у взрослых вызываются патогенными вариантами гена GBE1. Классическая форма гликогеноза IV типа характеризуется гепатоспленомегалией в детском возрасте, прогрессирующей до летального цирроза. Нервно-мышечные проявления гликогеноза IV типа различаются по возрасту манифестации и делятся на четыре группы: 1) перинатальные, проявляющиеся как синдром акинезии плода и перинатальная смерть; 2) врожденные, с гипотонией, поражением нейронов и смертью в раннем младенчестве; 3) детские, с миопатией или кардиомиопатией; 4) взрослые, с изолированной миопатией или болезнью полиглюкозановых телец у взрослых. Нейропатия с полиглюкозановыми тельцами у взрослых — это медленно прогрессирующее заболевание с поздним началом, поражающее центральную и периферическую нервную систему. Как правило, симптомы проявляются после 40 лет и включают в себя сочетание когнитивных нарушений, пирамидного тетрапареза, периферической нейропатии и нейрогенной дисфункции мочевого пузыря. Другие проявления включают дисфункцию мозжечка и экстрапирамидные симптомы. Патологическим признаком заболевания является широко распространенное накопление круглых внутриклеточных полиглюкозановых телец по всей нервной системе, которые локализуются в нейрональных и астроцитарных отростках.

Болезнь Александера (ген GFAP) - нейродегенеративное заболевание, поражающее центральную нервную систему, вызывающее нарушения развития мозга (лейкодистрофию), мышечную слабость, судороги, гидроцефалию и проблемы с глотанием. Описаны три формы заболевания: младенческая, ювенильная и взрослая. У молодых пациентов обычно наблюдаются судороги, мегалоцефалия, задержка развития и спастичность. У пациентов старшего возраста преобладают бульбарные или псевдобульбарные симптомы, часто сопровождающиеся спастичностью. Заболевание прогрессирует, большинство пациентов умирают в течение 10 лет после дебюта заболевания. Нейровизуализация выявляет аномалии белого вещества головного мозга, преимущественно поражающие лобную область.

Лейкоэнцефалопатия с макроцефалией с подкорковыми кистами (мегалэнцефалическая лейкоэнцефалопатия с субкортикальными кистам) - это наследственное заболевание из группы лейкодистрофий, которое вызывается патогенными вариантами в гене MLC1 (тип 1) или HEPACAM (тип 2А/B). Тип 1 характеризуется ранней манифестацией макроцефалии и отсроченным неврологическим ухудшением, включая мозжечковую атаксию, спастичность, эпилепсию и незначительное снижение когнитивных функций. Тип 2A характеризуется макроцефалией с ранним началом и последующим ухудшением двигательных функций, атаксией и спастичностью, судорогами и когнитивными нарушениями различной степени тяжести. Тип 2В характеризуется макроцефалией и умеренная задержка моторного развития, сопровождающейся изменениями белого вещества головного мозга на МРТ. В детском возрасте у некоторых пациентов наблюдается легкая остаточная мышечная гипотония или неуклюжесть, но в остальном отсутствуют двигательные нарушения. Примерно у 40% пациентов отмечается нарушение интеллектуального развития.

Первичная микроцефалия, тип 26, аутосомно-доминантная (ген LMNB1) – это нарушение развития, которое характеризуется прогрессирующей микроцефалией с рождения с задержкой общего развития, различной степенью умственной отсталости и дисморфическими чертами лица. У некоторых пациентов могут наблюдаться лишь легкие трудности в обучении или задержка речевого развития, в то время как другие страдают от более тяжелых неврологических нарушений, проявляющихся в неспособности ходить или говорить. Дополнительные признаки могут включать низкий рост, спастичность, трудности с кормлением, требующие зондового питания, и неспецифические дисморфические черты лица.

Гомоцистинурия (гены CBS, MTHFR) - это нарушение метаболизма аминокислот, приводящее к накоплению гомоцистеина в крови и вызывающее поражение нервной системы (задержка развития, судороги, умственная отсталость, психиатрические нарушения), опорно-двигательного аппарата (скелетные деформации), сердечно-сосудистой системы (тромбозы), глаз (миопия, подвывих хрусталика). Возраст проявления и клиническая картина дефицита MTHFR коррелируют с остаточной активностью фермента. При тяжелом дефиците заболевание манифестирует в неонатальном периоде   неврологическими нарушениями, сходными с органическими ацидуриями - угнетение сознания вплоть до сомноленции и комы, генерализованной мышечной гипотонией, приступами апноэ. Также отмечают проблемы со вскармливанием, плохую прибавку веса и микроцефалию. Тяжелый дефицит MTHFR биохимически характеризуется гипергомоцистеинемией, гомоцистинурией, повышенным содержанием цистатионина и низким или низко-нормальным уровнем метионина в крови. Описана более поздняя форма заболевания, манифестирующая в детском и взрослом возрасте. Ее клиническая картина более вариабельна и представлена задержкой и регрессом психического развития, нарушениями поведения, психиатрическими симптомами, атаксией, полиневропатией, спастичностью. Из экстраневральных нарушений частыми являются тромбозы. Мегалобластная и/или макроцитарная анемия обычно отсутствует.

Протеасомно-ассоциированный аутовоспалительный синдром, тип 1 (PRAАS1, ген PSMB8) – это наследственное заболевание, характеризующееся манифестацией в детском возрасте в виде кольцевидных эритематозных бляшек на лице и конечностях с последующим развитием частичной липодистрофии. Более вариабельные признаки включают рецидивирующую лихорадку, тяжелые контрактуры суставов, мышечную слабость и атрофию, гепатоспленомегалию, кальцификацию базальных ганглиев и микроцитарную анемию. Данное заболевание включает синдром Накадзё-Нишимура (NKJO), синдром JMP (контрактуры суставов, мышечная атрофия, микроцитарная анемия и липодистрофия, вызванная панникулитом) и хронический атипичный нейтрофильный дерматоз с липодистрофией и лихорадкой (CANDLE).

Кистозная лейкоэнцефалопатия без мегалоцефалии (ген RNASET2) – это нейродегенеративное заболевание, характеризующееся непрогрессирующей энцефалопатией, тяжелой умственной отсталостью, задержкой моторного развития, спастичностью, микроцефалией, судорогами, атетоидными движениями рук, дистонией, нистагмом и сенсоневральной тугоухостью.

Спастическая тетраплегия, истончение мозолистого тела и прогрессирующая микроцефалия (ген SLC1A4) – это наследственное нарушение развития, характеризующееся появлением указанных симптомов и тяжелым нарушением общего развития в раннем младенчестве. Большинство пациентов не способны самостоятельно ходить и говорить; у некоторых пациентов наблюдаются судороги.

Лейкоэнцефалопатия с кальцификатами и кистами головного мозга (синдром Лабруна, ген SNORD118) – это нейродегенеративное заболевание, характеризующееся спастичностью, дистонией, судорогами и снижением когнитивных функций.

Синдром PCWH (ген SOX10) – это наследственная нейрокристопатия, включающая в себя признаки 4 различных синдромов: периферической демиелинизирующей нейропатии, центральной демиелинизации, синдрома Ваарденбурга и болезни Гиршпрунга.

Поликистозная липомембранозная остеодисплазия со склерозирующей лейкоэнцефалопатией (болезнь Насу-Хакола, гены TREM2 и TYROBP) - это наследственная пресенильная лобная деменция с лейкоэнцефалопатией и кальцификацией базальных ганглиев. В большинстве случаев заболевание впервые проявляется в раннем взрослом возрасте в виде боли и отека лодыжек и стоп, за которыми следуют переломы костей. Неврологические симптомы проявляются на четвертом десятилетии жизни в виде лобной симптомтики с потерей способности к суждению, эйфорией и расторможенностью. Примерно в это же время начинает развиваться прогрессирующее снижение других когнитивных функций. Заболевание завершается глубокой деменцией и смертью к 50 годам.

Лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола головного мозга и спинного мозга и повышенным уровнем лактата при МР-спектроскопии (ген DARS2) – это редкое наследственное заболевание нервной системы с прогрессирующим течением, которое проявляется развитием нижнего спастического парапареза, пирамидными и мозжечковыми нарушениями в сочетании с признаками поражения задних столбов спинного мозга и в некоторых случаях - с аксональной нейропатией. В большинстве случаев заболевание дебютирует в детском или подростковом возрасте с нарушения походки, появляется спастичность в ногах, атаксия. При осмотре выявляется мозжечковая и сенситивная атаксия, преобладание спастичности над парезом. У большинства пациентов имеются нарушения глубокой чувствительности, что усугубляет степень выраженности атаксии. Как правило, на ранней стадии заболевания когнитивные функции не страдают, однако при прогрессировании возможно развитие выраженного психоорганического синдрома. У ряда пациентов появляются эпилептические приступы, хорошо поддающиеся терапии противосудорожными препаратами. Эпизоды декомпенсации заболевания могут быть взаимосвязаны с черепно-мозговой травмой, инфекционными и соматическими заболеваниями. По мере прогрессирования заболевания происходит нарастание мышечного тонуса в руках, что приводит к развитию моторной неловкости. На поздних стадиях болезни практически у всех пациентов выявляют когнитивный дефицит различной степени выраженности. МРТ выявляет диффузное поражение белого вещества больших полушарий, ствола головного мозга, спинного мозга. При МР-спектроскопии выявляется снижение пика N-ацетиласпартата и повышение пиков лактата и миоинозитола в измененном белом веществе.

Лейкоэнцефалопатия с атаксией (ген CLCN2) – это наследственное неврологическое заболевание, клинические проявления которого включают атаксию и неустойчивую походку; более вариабельные симптомы могут включать дефекты полей зрения, головные боли и трудности в обучении.

Синдром лейкоэнцефалопатии, задержки развития и эпизодической неврологической регрессии (ген EIF2AK2) – это наследственное неврологическое заболевание, характеризующееся общей задержкой развития, проявляющейся в раннем детстве, за которой следует эпизодическая неврологическая регрессия или декомпенсация, как правило связанная с инфекцией и лихорадкой. У пациентов наблюдаются мышечная гипотония, нарушения походки или атаксия, неразвитая или отсутствующая речь, различные двигательные нарушения, включая спастичность, дистонию, экстрапирамидные симптомы и тремор. Аллельные варианты гена EIF2AK2 могут вызывать дистонию 33 типа.

Мозжечковые атаксии (спиноцеребеллярные атаксии, периодические атаксии и другие)           

Наследственные атаксии – клинически и генетически гетерогенная группа заболеваний нервной системы с прогрессирующим течением, основной клинической характеристикой которых является расстройство координации движений, обусловленное дегенерацией соответствующих афферентных и эфферентных нейрональных систем. В клинической неврологии под атаксией понимается частичная или полная утрата возможности поддерживать нормальную позу и совершать плавные движения (нарушение статики и локомоции). Клинические фенотипы наследственных атаксий варьируют от изолированных церебеллярных дисфункций до тяжелых мультисистемных синдромов с вовлечением не только мозжечковых систем, но и экстрапирамидных структур, ствола и коры головного мозга.

Атаксии с когнитивными нарушениями

Атаксии с когнитивными нарушениями представляют собой сочетание мозжечковой атаксии (доминирующее проявление) с когнитивными нарушениями и другими симптомами.

Атаксия-телеангиэктазия (ген ATM) характеризуется атаксией вследствие мозжечковой дегенерации, телеангиэктазиями на бульбарной конъюнктиве и на коже, тяжелым иммунодефицитом и предрасположенностью к онкологическим заболеваниям (лимфомы, лейкозы, солидные опухоли). Дизартрия встречается в 9% случаев. У пациентов, как правило, нет тяжелых когнитивных нарушений в детстве, однако при прогрессировании нейродегенерации отмечается ухудшение когнитивных функций.

Мозжечковая атаксия, глухота и нарколепсия (ген DNMT1) характеризуется мозжечковой атаксией, нарколепсией/катаплексией, сенсоневральной глухотой и деменцией; прочие симптомы могут включать атрофию зрительного нерва, сенсорную нейропатию, психоз и депрессию.

Дентаторубро-паллидолюисова атрофия (ген ATN1) - прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся атаксией, хореоатетозом, миоклонусом, судорогами, деменцией и психическими отклонениями.

Лейкоэнцефалопатия с атаксией (ген CLCN2). Клинические проявления заболевания включают атаксию и неустойчивую походку; более вариабельные симптомы могут включать дефекты поля зрения, головные боли и трудности в обучении.

Мозжечковая атаксия и гипогонадотропный гипогонадизм (ген RNF216) характеризуется прогрессирующим снижением когнитивных функций, деменцией и различными двигательными расстройствами, такими как атаксия и хорея; а также гипогонадотропным гипогонадизмом.

Спиноцеребеллярные атаксии тип 1 (ген ATXN1), тип 7 (ген ATXN7), тип 12 (ген PPP2R2B), тип 13 (ген GRM1), тип 14 (ген SPTBN2) тип 16 (ген STUB1), тип 17 (ген TBP), тип 19 (ген KCND3), тип 29 (ген ITPR1), тип 48 (ген STUB1) могут характеризоваться сочетанием атаксии и когнитивных нарушений, однако могут иметь и другие неврологические проявления.

Атаксии со спастичностью и пирамидными знаками

Атаксии со спастичностью и пирамидными знаками характеризуются сочетанием атаксии с признаками поражения пирамидного тракта, ответственного за произвольные движения, что проявляется мышечной слабостью (парезы, параличи), спастичностью, патологическими рефлексами, нарушениями координации и равновесия.

Наследственная спастическая параплегия – группа нейродегенеративных заболеваний с преимущественным поражением кортикоспинального тракта, которые проявляются выраженной спастичностью и снижением силы в мышцах нижних конечностей. По клиническим проявлениям выделяют неосложненные формы с исключительным поражением пирамидной системы и осложненные формы – с дополнительными неврологическими и экстраневральными проявлениями. В данную панель включены: спастическая параплегия, тип 5А (ген CYP7B1), тип 7 (ген SPG7), тип 76 (ген CAPN1).

• Спастическая параплегия, тип 5А (CYP7B1) характеризуется значительной фенотипической гетерогенностью: у некоторых пациентов наблюдается чистая спастическая параплегия, затрагивающая только походку, в то время как у других может быть сложный фенотип с дополнительными проявлениями, включая атрофию зрительного нерва или мозжечковую атаксию.

• Спастическая параплегия, тип 7 с мозжечковой атаксией или без нее (ген SPG7) характеризуется значительной фенотипической гетерогенностью: у некоторых пациентов наблюдается чистая спастическая параплегия, включая нарушения походки, гиперрефлексию и разгибательные подошвенные рефлексы, тогда как у других может наблюдаться фенотип, более соответствующий мозжечковой атаксии с нистагмом, мозжечковой дизартрией и атрофией мозжечка. Дополнительные признаки могут включать офтальмологическую патологию, сенсомоторную аксональную нейропатию и дисфункцию сфинктеров.

• Спастическая параплегия, тип 76 (ген CAPN1) характеризующееся медленно прогрессирующей спастичностью нижних конечностей, приводящей к затруднениям при ходьбе; у большинства пациентов также наблюдается поражение верхних конечностей, а также деформации стоп и дизартрия.

Спастическая атаксия представляет комбинацию мозжечковой атаксии и спастической параплегии (последняя выражена спастичностью и другими пирамидными симптомами). В данную панель включены: спастическая атаксия, тип 1 (ген VAMP1), тип 2 (ген KIF1C), тип 3 (ген MARS2), тип 4 (ген MTPAP), тип 5 (ген AFG3L2), тип 6 (ген SACS), тип 8 (ген NKX6-2), тип 9 (ген CHP1), тип 10 (ген COQ4), тип 11 (ген TUBA4A).

Спиноцеребеллярная атаксия тип 7 (ген ATXN7), тип 8 (ген SYNE1), тип 49 (ген SAMD9L) могут характеризоваться сочетанием атаксии и пирамидных симптомов, однако могут иметь и другие неврологические проявления.

Атаксии с экстрапирамидными расстройствами

Атаксии с экстрапирамидными расстройствами            характеризуются сочетанием атаксии и признаками поражения экстрапирамидного тракта, отвечающего за координацию, мышечный тонус и автоматические движения. Экстрапирамидные расстройства проявляются избыточными движениями (гиперкинезы: тремор, хорея, дистония) или недостаточными движениями (гипокинезы, брадикинезия) и изменением мышечного тонуса.

Спиноцеребеллярные атаксии тип 2 (ген ATXN2), тип 3 (болезнь Мачадо-Джозефа, ген ATXN3), тип 4 (ген VPS13D), тип 7 (ген ATXN7), тип 14 (ген PRKCG) могут характеризоваться сочетанием атаксии и экстрапирамидных симптомов, однако могут иметь и другие неврологические проявления.

Атаксии с нейропатиями 

Атаксии с нейропатиями характеризуются сочетанием атаксии и признаками периферической нейропатии.

Атаксия Фридрейха (ген FXN) – это нейродегенеративное заболевание, характеризующееся сочетанием неврологических и экстраневральных проявлений. Неврологические проявлениявключают атаксию, нарушение координации, саккады, мышечную слабость, дизартрию, дисфагию, нарушение вибрационной и проприоцептивной чувствительности, нарушение слуха, парезы и амиотрофии, полное исчезновение сухожильных рефлексов. Экстраневральные проявления включают гипертрофическую кардиомиопатию, кифосколиоз, деформацию стоп («стопа Фридрейха»), сахарный диабет, низкий рост, гипогонадизм, атрофию зрительного нерва и снижение остроты зрения. Атаксия Фридрейха в 95-98% случаев вызывается гомозиготной экспансией кодона GAA в 1 интроне гена FXN (не выявляется данной методикой). В остальных случаях больные являются компаунд-гетерозиготами: на одной аллели отмечается экспансия (не выявляется данной методикой), другая же несет точечную аберрацию или делецию.

Синдром CANVAS (синдром мозжечковой атаксии, нейропатии и вестибулярной арефлексии, ген RFC1) - нейродегенеративное заболевание с медленно прогрессирующим течением, поздним дебютом (50–60 лет), обусловленное носительством биаллельной экспансии (AAGGG)n во 2-м интроне гена RFC1 (не выявляется данной методикой), также возможны иные патогенные варианты в данном гене (выявляются данной методикой). Для развернутых стадий заболевания характерна атаксия смешанного характера (сенситивная и мозжечковая) с мозжечковой дизартрией, дисфагией и глазодвигательными нарушениями; проявления сенсорной полиневропатии отмечаются у 94 % пациентов, у 64 % пациентов отмечается хронический сухой кашель, не связанный с бронхолегочной патологией.

Синдром Лоуренса-Муна (ген PNPLA6) – это наследственное заболевание, характеризующееся дебютом в детском возрасте атаксии, периферической нейропатии и спастической параплегии. Имеет клиническую картину, сходную с синдромом Оливера-Макфарлейна, включая хориоретинопатию и дисфункцию гипофиза, но без трихомегалии. Аллельные варианты гена PNPLA6 могут вызывать синдром Оливера-Макфарлейна, синдром Буше-Нойхаузера и спастическую параплегию, тип 39.

Атаксия с ранним началом, сопровождающаяся глазодвигательной апраксией и гипоальбуминемией (ген APTX) – это мозжечковая атаксия с периферической аксональной нейропатией, глазодвигательной апраксией и гипоальбуминемией.

Спиноцеребеллярная атаксия, аутосомно-рецессивная, с аксональной нейропатией (гены TDP1, SETX, COA7) характеризуется прогрессирующей мозжечковой атаксией с ювенильным началом и аксональной сенсомоторной периферической нейропатией.

Спиноцеребеллярные атаксии тип 4 (ген ZFHX3), тип 23 (ген PDYN), тип 25 (ген PNPT1), тип 43 (ген MME), тип 46 (ген PLD3), тип 49 (ген SAMD9L) могут характеризоваться сочетанием атаксии и нейропатии, однако могут иметь и другие неврологические проявления.

Атаксия-окуломоторная апраксия тип 3 (ген PIK3R5) и тип 4 (ген PNKP) характеризуется мозжечковой атаксией, периферической аксональной нейропатией, глазодвигательной апраксией.

Нейропатия Фискерстранда (полинейропатия, потеря слуха, атаксия, пигментный ретинит и катаракта, ген ABHD12) – это редкое наследственное заболевание, которое в течении первых двух десятилетий жизни заболевание протекает бессимптомно, затем происходит развитие ночной слепоты с последующей потерей центрального поля зрения и снижением остроты зрения, развитие задней субкапсулярной катаракты. Характерны потеря периферической чувствительности в нижних конечностях и снижение сухожильных рефлексов, развитие признаки атаксии.

Атаксии вследствие метаболических нарушений

Атаксии вследствие метаболических нарушений – группа заболеваний, при которой вследствие генетически-обусловленных метаболических нарушений происходит развитие нейродегенерации с атаксией.

Церебротендинозный ксантоматоз (ген CYP27A1) – болезнь накопления липидов, характеризующаяся прогрессирующей неврологической дисфункцией (мозжечковая атаксия, начинающаяся после полового созревания, с вовлечением систем спинного мозга и псевдобульбарной стадией, приводящей к смерти), преждевременным атеросклерозом и катарактой. Отложения холестерина и холестанола обнаруживаются практически во всех тканях, особенно в ахилловых сухожилиях, головном мозге и легких.

L-2-гидроксиглутаровая ацидурия (ген L2HGDH) – это наследственное метаболическое заболевание, характеризующееся прогрессирующим поражением мозга с симптомами задержки развития, эпилепсии, нарушением координации (атаксия) и речи, часто с тяжелой инвалидизацией в раннем взрослом возрасте.

Альфа-маннозидоз, типы I и II (ген MARS2) - лизосомальная болезнь накопления, характеризующаяся нарушением интеллектуального развития, грубыми чертами лица, аномалиями скелета, нарушениями слуха, неврологической и двигательной патологией (мозжечковая атаксия), а также иммунодефицитом.

Абеталипопротеинемия (синдром Бессена-Корнцвейга, ген MTTP) - разновидность семейной гипохолестеринемии, характеризуется нарушением синтеза аполипопротеинов В-100 и В-48. В крови наблюдается полное отсутствие ХМ, ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП, уменьшение количества ХС. Неврологическая симптоматика заболевания во многом напоминает болезнь Фридрейха. Могут быть скелетные аномалии, кардиомегалопатия с нарастающей сердечной недостаточностью, стеаторея. Часто встречается стеатоз печени. Семейная гипобеталипопротеинемия, тип 1 (ген APOB) и тип 2 (ген ANGPTL3) – разновидность семейной гипохолестеринемии, характеризующиеся гипохолестеринемией и нарушением всасывания жирорастворимых витаминов, приводящими к дегенерации сетчатки, нейропатии, атаксии и коагулопатии. Также часто встречается стеатоз печени.

Сиалидоз, тип I и II (ген NEU1) – это наследственная лизосомная болезнь накопления. СиалидозI типа (нормоморфический) характеризуется развитием миоклонуса, мозжечковой атаксии, тремора ног, судороги. Возраст начала сиалидоза I типа (нормоморфического) варьирует от подросткового до 30-летнего. Первые симптомы включают проблемы с ходьбой и/или снижение остроты зрения. Появляются миоклонус, мозжечковая атаксия, а также тремор ног и судороги. Со временем болезнь может прогрессировать, из-за миоклонуса пациенты не могут стоять или ходить, нарушение зрения прогрессирует вплоть до слепоты. Интеллектуальные способности при этом не страдают. Сиалидоз II тип (дисморфический) подразделяется на три формы — врожденную, инфантильную и ювенильную. При врожденной форме пренатально обнаруживается водянка плода, асцит, после рождения — отеки, увеличение печени и селезенки, грыжи. Отмечают грубые черты лица (гаргоилизм). Инфантильная форма манифестирует в возрасте до года. Симптомы включают гаргоилизм, низкий рост, гепатоспленомегалию, задержку интеллектуального развития, а также поражение костей в виде множественного дизостоза. Ювенильная форма характеризуется началом в позднем детстве и теми же симптомами, что и инфантильная, но в более легкой форме

Болезнь Ниманна-Пика, типы С1 и D (ген NPC1), тип С2 (ген NPC2) – это наследственная лизосомная болезнь накопления, имеет крайне вариабельный клинический фенотип. У пациентов с классической формой болезни симптомы появляются в возрасте от 2 до 4 лет. Постепенно у них развиваются неврологические нарушения, которые первоначально проявляются атаксией, генерализованными судорожными припадками и потерей ранее усвоенной речи. Отмечается также выраженная спастичность, дистония, вертикальный супрануклеарный паралич взора, деменция и психиатрические проявления. Гепатоспленомегалия выражена менее значительно, чем при типах А и В, хотя в некоторых случаях может быть смертельной. У некоторых пациентов наблюдается холестатическая желтуха. Болезнь Ниманна-Пика, тип D клинически неотличим от типа С.

Нарушение биогенеза пероксисом, тип 9B (ген PEX7) – это наследственное заболевание, которое имеет гетерогенные проявления и может включать катаркту, ретинопатию, пигментный ретинит, атаксию, полинейропатию, ихтиоз, тугоухость, аносмию, умственную отсталость, кардиомиопатию, костные дисплазии.

Болезнь Рефсума (наследственная моторно-сенсорная нейропатия 4-го типа, ген PHYH) характеризуется неврологическими нарушениями (моторно-сенсорная нейропатия, мышечная слабость, атаксия), ухудшением зрения (пигментный ретинит, катаракта), нарушением слуха и обоняния, нарушением процесса ороговения кожи, поражением сердца (нарушения ритма и сердечная недостаточность), скелетными аномалиями.

Митохондриальный рецессивный атаксический синдром (включая синдромы SANDO и SCAE) вызваны патогенными вариантами в гене POLG. Синдром SANDO включает сенсорную атаксическую нейропатию, дизартрию и офтальмопарез; фенотип значительно варьирует даже в пределах одной семьи и может включать миопатию, судороги и потерю слуха, но общим клиническим признаком является атаксия. Синдром SCAE включает спиноцеребеллярную атаксию с эпилепсией, это аналогичное заболевание с более высокой частотой мигренозных головных болей и судорог.

Цероидный нейрональный липофусциноз, тип 2 (поздний инфантильный тип, ген TPP1) дебютирует чаще на третьем году жизни и характеризуется развитием прогрессирующей фармакорезистентной миоклонус-эпилепсии, также характерно развитие атаксии, миоклонуса, квадрипареза с потерей двигательных навыков и нарушением когнитивных функций, утратой зрения и ранней смертью (средняя продолжительность жизни 10–15 лет).

Дефицит митохондриального комплекса III, ядерный тип 2 (ген TTC19) – это наследственное заболевание, которое характеризуется атаксией, апраксией, дистонией и дизартрией. У большинства пациентов также наблюдаются когнитивные нарушения и аксональная нейропатия.

Атаксия с дефицитом витамина E (ген TTPA) - это прогрессирующее неврологическое расстройство, включающее атаксию, арефлексию и выраженную потерю проприоцепции. Отмечается повышение концентрации сывороточного холестерина, триглицеридов и бета-липопротеина, обнаруживаются ксантелазмы и ксантомы ахиллова сухожилия. Может иметь клинические проявления, очень похожие на атаксию Фридрейха (но без кардиомиопатии). На фоне введения витамина E наблюдалось улучшение неврологического статуса.

Синдром истощения митохондриальной ДНК, тип 7 (гепатоцеребральный тип, ген TWNK) – это наследственное заболевание, которое характеризуется мышечной гипотонией, атаксией, офтальмоплегией, потерей слуха, судорогами и сенсорной аксональной нейропатией.

Синдром Перро, тип 5 (ген TWNK) – это наследственное заболевание, которое характеризуется прогрессирующей атаксией, аксональной нейропатией, гипорефлексией, аномальными движениями глаз, прогрессирующей потерей слуха и дисгенезией яичников.

Эпизодические атаксии

Эпизодические атаксии относятся к группе пароксизмальных двигательных расстройств и характеризуются внезапными эпизодами нарушений координации движений (шаткость, неуклюжесть), часто с другими симптомами, такими как нечеткая речь, головокружение, тремор, которые проходят сами, но могут повторяться; заболевание часто сопровождается прогрессирующей атаксией.

Эпизодическая атаксия, тип 1 (ген KCNA1) начинается в позднем детстве или в раннем подростковом возрасте, у больных отмечаются кратковременные эпизоды мозжечковой атаксии, сопровождающиеся тошнотой, рвотой, головокружением, диплопией, дизартрией, иногда - зрительными нарушениями. Эпизоды могут возникать как спонтанно, так и провоцироваться физическими нагрузками, испугом, эмоциями и интеркуррентными заболеваниями. Приступы длятся от нескольких секунд до нескольких часов. Частота приступов достаточно высокая и иногда может достигать 10-15 в сутки. В межприступном и приступном периоде примерно у половины больных могут отмечаться миокимии в лицевой мускулатуре и мышцах дистальных отделов конечностей. Описано сочетание с парциальной эпилепсией.

Эпизодическая атаксия, тип 2 (ген CACNA1A) характеризуется манифестацией в детстве или подростковом возрасте, но описано начало заболевания в очень широких возрастных пределах - от 2 до 32 лет. Приступы провоцируются стрессом, физической нагрузкой, приемом кофеина и алкоголя. Характерны приступы атаксии, головокружения, тошноты и рвоты. У 50% пациентов отмечаются приступы мигрени во время атаки. Также возможны дизартрия, нистагм, двоение в глазах, дистония и транзиторная гемиплегия. У большинства пациентов в период атаки возникает диффузная мышечная слабость. Продолжительность атаки от нескольких часов до нескольких дней. Частота атак различна у отдельных пациентов и может колебаться от одного-двух раз в год до трех-четырех раз в неделю. Между приступами пациенты чувствуют себя здоровыми, но постепенно развивается и межприступная симптоматика в виде нистагма и координационных нарушений различной степени выраженности.

Эпизодическая атаксия, тип 5 (ген CACNB4) характеризуется эпизодами головокружения и атаксии, продолжающимися несколько часов. В межприступный период обследование выявляется спонтанный нистагм, легкая дизартрия и атаксия туловища.

Эпизодическая атаксия, тип 6 (ген SLC1A3) характеризуется повторяющимися эпизодами мозжечковой атаксии от легкой до тяжелой степени, сопровождающимися дополнительными вариабельными неврологическими симптомами. Эпизоды атаксии могут возникать раз в месяц и длиться несколько часов, сопровождаясь головокружением, тошнотой, рвотой и свето- или звукобоязнью; у некоторых пациентов также наблюдаются мигрень, судороги или альтернирующая гемиплегия. К провоцирующим факторам относятся стресс, усталость, употребление алкоголя или кофе. Начало заболевания приходится на детство или подростковый возраст.

Эпизодическая атаксия, тип 8 (ген UBR4) недостаточно хорошо изучена, описано несколько случаев заболевания.

Эпизодическая атаксия, тип 9 (ген SCN2A) характеризуется началом атаксических эпизодов в первые годы жизни. К симптомам могут относиться затруднения при ходьбе, головокружение, невнятная речь, головная боль, рвот. Атаксические эпизоды различаются по частоте и продолжительности; как правило, они возникают каждые несколько недель или месяцев и длятся от нескольких минут до нескольких часов. У некоторых пациентов наблюдается легкая задержка развития с задержкой речи и/или аутистическими чертами или легким нарушением интеллектуального развития, однако у других отмечается нормальное психомоторное развитие.

Спиноцеребеллярные атаксии (СЦА) представляют собой гетерогенную группу нейродегенеративных заболеваний. Характеризуются прогрессирующей мозжечковой дисфункцией, проявляющейся в виде атаксии, дизартрии, глазодвигательных нарушений, а также различной комбинацией пирамидных и экстрапирамидных симптомов, бульбарных и спинальных неврологических нарушений, нейропатий, когнитивных нарушений, деменции, психиатрических отклонений. Также возможны экстраневральные проявления. В основе патогенеза многих спиноцеребеллярных атаксий (СЦА-1, 2, 3, 6, 7, 8, 10, 12, 17, 31, 36, 37) лежит патологическая экспансия CAG-триплетов (не выявляются данной методикой). Также причиной могут быть патогенные варианты в одном из нижеперечисленных генов: ABCB7, AFG3L2, ANO10, ATG7, ATP2B3, ATXN1, ATXN2, ATXN3, ATXN7, ATXN8, ATXN8OS, ATXN10, BEAN1, CA8, CACNA1A, CACNA1G, CCDC88C, COA7, CWF19L1, DAB1, EEF2, ELOVL4, ELOVL5, FAT2, FGF14, GDAP2, GRID2, GRM1, ITPR1, KCNC3, MME, NOP56, NPTX1, PDYN, PITRM1, PLD3, PNPT1, PPP2R2B, PRDX3, PRKCG, RNU12, RUBCN, SAMD9L, SCYL1, SETX, SNX14, SPTBN2, STUB1, SYNE1, SYT14, TBP, TDP1, TDP2, TGM6, THAP11, THG1L, TMEM240, TRPC3, TTBK2, UBA5, VPS13D, VPS41, VWA3B, WWOX, XRCC1, ZFHX3.

Другие атаксии

Синдром атаксии-панцитопении (ген SAMD9L) характеризуется мозжечковой атаксией, панцитопенией и предрасположенностью к развитию костномозговой недостаточности и миелоидному лейкозу.

Неврологическое расстройство развития с двигательными нарушениями и лицевым дисморфизмом (ген PUM1) характеризуется общей задержкой роста и развития, ранним началом судорог, серьезным нарушением моторного развития с гипотонией и/или атаксией, а также дисморфическими чертами лица.

Врожденные контрактуры конечностей и лица, гипотония и задержка развития (ген NALCN) характеризуется типичными дисформиями, часто наблюдается дыхательная недостаточность, описана атаксия.

Двигательные расстройства с нейродегенерацией (болезнь Паркинсона, первичные дистонии, болезнь Фара, нейродегенерация с накоплением железа в мозге и др.)  

Моногенные формы болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона – мультисистемное нейродегенеративное заболевание, проявляющейся сочетанием гипокинезии с мышечной ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью, обычно связанный с поражением базальных ганглиев и их связей. Согласно современным представлениям, около 5-7% случаев болезни Паркинсона представлены наследственными моногенными формами (вызываются патогенными вариантами в одном из генов: ATP13A2, CHCHD2, DJ1, DNAJC13, DNAJC6, EIF4G1, FBXO7, GIGYF2, HTRA2, LRP10, LRRK2, PINK1, PLA2G6, PODXL, PRKN, PSAP, PTPA, RAB32, SNCA, SYNJ1, UCHL1, VPS13C, VPS35), тогда как большинство случаев являются спорадическими и имеют мультифакториальную природу. У большинства пациентов заболевание проявляется в возрасте от 50 до 70 лет. Случаи дебюта заболевания до 40 лет относят к раннему началу, до 20 лет – к ювенильным формам. Ядро клинической картины заболевания составляет триада симптомов – гипокинезия, тремор, мышечная ригидность. Четвертый важнейший признак заболевания - постуральная неустойчивость - обычно присоединяется на более поздней стадии. Вегетативная дисфункция определяется у 70 - 100% пациентов. Часто выявляется гипосмия или аносмия. Болезнь Паркинсона сопровождается целым спектром психических нарушений, которые включают в себя когнитивные (у 95% пациентов), аффективные, психотические, личностные и поведенческие расстройства. На терминальной стадии заболевания у 80% пациентов развивается деменция.

Другие наследственные причины паркинсонизма

Паркинсонизм - синдром проявляющейся сочетанием гипокинезии с мышечной ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью, обычно связанный с поражением базальных ганглиев и их нейрональных связей. Паркинсонизм может встречаться при широком спектре неврологических расстройств и наследственных заболеваний.

Синдром Вайсмана (паркинсонизм с ранним началом и умственной отсталостью, ген RAB39B) характеризуется задержкой психомоторного развития, нарушением интеллектуального развития и ранним началом болезни Паркинсона.

Паркинсонизм-дистония с началом в младенческом возрасте (гены SLC6A3, SLC18A2, WARS2) характеризуется гиперкинезией с дискинезией конечностной, дистонией и хореей, или гипокинезией с признаками паркинсонизма (брадикинезия, ригидность и тремор). Другие признаки могут включать осевую гипотонию, симптомы поражения пирамидного тракта, нарушения движений глаз, вегетативную дисфункцию. У некоторых пациентов наблюдается различная степень задержки развития.

Деменция с тельцами Леви (гены GBA1, SNCA, SNCB) - нейродегенеративное заболевание, характеризующееся накоплением аномальных белков (телец Леви) в нервных клетках, клинически характеризующееся деменцией и паркинсонизмом, часто сопровождающееся флуктуацией когнитивных функций, зрительными галлюцинациями, обморочными эпизодами.

Паркинсонизм со спастичностью, Х-сцепленный (ген ATP6AP2) характеризуется манифестацией в возрасте от 14 до 50 лет. Может наблюдаться изолированный паркинсонизм или его сочетание со спастичностью и гиперрефлексией. Заболевание медленно прогрессирует.

Синдром Перри (паркинсонизм с депрессией и альвеолярной гиповентиляцией, ген DCTN1) характеризуется развитием во взрослом возрасте паркинсонизма и депрессивного расстройства, за которыми следуют потеря веса и респираторная гиповентиляция.

Синдром Чедиака-Хигаси (ген LYST) – наследственное заболевание, которое характеризующееся гипопигментацией или альбинизмом, снижением зрения, нистагмом и светобоязнью, а также тяжелым иммунодефицитом с нейтропенией и отсутствием NK-клеток. У большинства пациентов с данным синдромом в конечном итоге развивается лимфопролиферативный синдром, с генерализованной лимфогистиоцитарной инфильтрацией, лихорадкой, желтухой, гепатоспленомегалией, лимфаденопатией, панцитопенией и кровотечениями. Гематологическая форма составляет 85-90% случаев синдрома Чедиака-Хигаси, также описана редкая взрослая неврологическая форма (10-15%) с минимальными гематологическими проявлениями; она характеризуется медленно прогрессирующей неродегенерацией с нейропатией, паркинсонизмом, мозжечковой атакисей, пирамидным синдромом, деменцией, дистонией, эпилепсией.

Дефицит фосфоглицерат киназы 1 (ген PGK1) – наследственное заболевание с крайне вариабельным клиническим фенотипом, включающим гемолитическую анемию, миопатию и неврологические нарушения (паркинсонизм с чувствительностью к леводопа, эпилепсия, умственная отсталость).

Гиперфенилаланинемия с дефицитом BH4, тип А (ген PTS), тип С (ген QDPR) характеризуется гиперфенилаланинемией и прогрессирующими когнитивными и двигательными нарушениями, также описан паркинсоноподобный синдром.

Гиперфенилаланинемия без дефицита BH4, легкая форма (ген DNAJC12) – это наследственное заболевание с гетерогенными неврологическими проявлениями, включающими двигательные нарушения, дистонию, различную степень умственной отсталости; у ряда пациентов описан паркинсонизм с началом в раннем возрасте.

Гипермарганецемия с дистонией, тип 1 (SLC30A10) – наследственное метаболическое заболевание, характеризующееся повышением уровня марганца в сыворотке крови (токсичен для нейронов), нейродегенеративным поражением двигательного типа с экстрапирамидными проявлениями, полицитемией и дисфункцией печени, которая в некоторых случаях приводит к циррозу. Интеллектуальное развитие не нарушено.

Гипермарганецемия с дистонией, тип 2 (ген SLC39A14) – наследственное метаболическое заболевание, характеризующееся потерей двигательных навыков в первые годы жизни. В дальнейшем у пациентов быстро развиваются прогрессирующие аномальные движения, включая дистонию, спастичность, бульбарную дисфункцию и различные признаки паркинсонизма, могут быть когнитивные нарушения.

Задержка развития с судорогами и двигательными нарушениями (или без них) (ген DHDDS) – это наследственное заболевание, характеризующееся общей задержкой развития, различной степенью умственной отсталости, судорогами, миоклонусом, атаксией, дистонией, паркинсонизмом.

Спинальная мышечная атрофия с паркинсонизмом и дистальная наследственная моторная аутосомно-рецессивная нейропатия 5 типа (без паркинсонизма) могут быть вызваны патогенными вариантами в гене DNAJB2.

Болезнь с внутриядерными включениями в нейронах (ген NOTCH2NLC) - это медленно прогрессирующее наследственное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся широким спектром клинических проявлений, включая пирамидные и экстрапирамидные симптомы, мозжечковую атаксию, снижение когнитивных функций и деменцию, периферическую нейропатию и вегетативную дисфункцию. Возраст начала заболевания варьирует от 30 до 70 лет.

Синдром Драве, эволюционная и эпилептическая энцефалопатия, семейные фебрильные судороги, семейная гемиплегическая мигрень, генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами могут быть ассоциированы с геном SCN1A. Патогенные варианты гена SCN1A в редких случаях также могут вызывать паркинсонизм изолированный или ассоциированный с синдромом Драве (миоклоническая эпилепсия младенчества).

Дефицит митохондриального комплекса I и ювенильный паркинсонизм с поздним началом могут быть ассоциированы с патогенным вариантом вариант (c.416C>T, p.(Pro139Leu) гена STXBP1. Аллельные варианты гена STXBP1 могут вызывать эволюционную и эпилептическую энцефалопатию.

Ген CLTC ассоциирован с 1) аутосомно-доминантным нарушением интеллектуального развития, тип 56; 2) паркинсонизмом с задержкой развития.

Ген TBC1D24 ассоциирован с: 1) энцефалопатией развития и эпилептической энцефалопатией 16-го типа; 2) DOORS-синдромом (синдром глухоты, ониходистрофии, остеодистрофии, нарушения интеллектуального развития и эпилепсии); 3) роландической эпилепсией с пароксизмальной дистонией, вызванной физической нагрузкой, и писчим спазмом; 4) младенческой семейной миоклонической эпилеписей; 5) двумя формами наследственной тугоухости; 6) другие проявления могут включать: паркинсонизм, атаксию, дизартрию, осевую мышечную гипотонию, нарушение зрения, легкие лицевой дисморфизм, задержку развития или умственную отсталость, микроцефалию.

Первичные дистонии

Дистония – двигательное расстройство, характеризующееся стойкими или нерегулярными мышечными сокращениями, обусловливающими появление патологических, как правило, повторяющихся, движений и/или патологических поз, нарушающих определенные действия в вовлеченных областях тела. Дистонические движения, как правило, однотипны и имеют вращательный характер, а также могут проявляться тремором. Дистония обычно проявляется или усиливается при произвольных движениях. Наряду с дистонической позой и дистоническими движениями могут быть характерны корригирующие жесты, зеркальные дистонии и двигательная избыточность. По анатомическому распределению различают фокальную, сегментарную, мультифокальную, генерализованную (с вовлечением ног/без вовлечения ног) и гемидистонию. Выделяют изолированные дистонии (дистония является единственным моторным нарушением, но может включать тремор) и комбинированные дистонии (сочетается с другими двигательными нарушениями, такими как миоклонус, паркинсонизм, и т.д.). Описаны следующие клинико-генетические корреляции: изолированные дистонии (гены ANO3, AOPEP, COL6A3, GNAL, HPCA, TOR1A, VPS11), дистонии с паркинсонизмом (ATP1A3, PRKRA, SLC6A3, SLC18A2, TAF1), миоклонические дистонии (гены KCNN2, KCTD17, SGCE), дистонии с когнитивными нарушениями (гены KMT2B, TSPOAP1, VPS16), дистонии с прогрессирующей ларингеальной дисфонией (гены TUBB4A, THAP1), дистония с началом в детском возрасте, атрофией зрительного нерва и аномалиями базальных ганглиев (ген MECR), дистония с ранним началом и поражением полосатого тела (ген NUP54), дистония с комбинированными неврологическими проявлениями (ген EIF2AK2), дистонии, чувствительные к леводопа (гены GCH1, SHQ1, SPR), пароксизмальная некинезигенная дискинезия 1 типа (ген PNKD), эпизодическая кинезигенная дискинезия (гены PRRT2 и TMEM151A), пароксизмальная дискинезия, вызванная физической нагрузкой (ген SLC2A1), дистония с пароксизмальным хореоатетозом и прогрессирующей спастической параплегией (ген SLC2A1).

• Дистония, тип 1, торсионная (ген TOR1A) обычно начинается в детстве или подростковом возрасте с непроизвольных поз туловища, шеи или конечностей.

• Дистония, тип 2, торсионная (ген HPCA) обычно начинается в детском или подростковом возрасте и характеризуется непроизвольными, устойчивыми мышечными сокращениями, затрагивающими один или несколько участков тела; сначала поражает дистальные отделы конечностей, а затем шею, лицевую и шейную области; прогрессирует медленно, и в целом протекает в легкой форме.

• Дистония, тип 3 (дистония-паркинсонизм, Х-сцепленная) (ген TAF1) дебютирует на четвертом десятилетии жизни; у части пациентов помимо дистонии отмечаются симптомы паркинсонизма.

• Дистония, тип 4, торсионная (ген TUBB4A), также известная как «шепотная дисфония», характеризуется началом в 20-30 лет в виде прогрессирующей ларингеальной дисфонии с последующим поражением мышц шеи или конечностей. У некоторых пациентов развивается атаксическая походка.

• Дистония, тип 5 чувствительная к леводопа (ген GCH1, АД) характеризуется генерализованной дистонией, суточной флуктуацией симптомов и выраженным терапевтическим ответом на леводопу. Клинический спектр может варьировать от едва заметных неврологических признаков и симптомов (например, отклонения в результатах письменных тестов) до ортопедических признаков (например, косолапость), паркинсонизма и даже психиатрических проявлений.

• Дистония, тип 6, торсионная (ген THAP1) характеризуется ранним поражением лицевых мышц с последующим генерализованным поражением, часто затрагивающим руки, и ларингеальной дистонией, вызывающей затруднения речи.

• Дистония, тип 8 (пароксизмальная некинезигенная дискинезия, тип 1) (ген PNKD) характеризуется приступами дистонии, хореи и атетоза. Приступы могут быть спровоцированы стрессом, усталостью, кофеином, алкоголем, овуляцией или менструацией и могут длиться от нескольких минут до нескольких часов.

• Дистония, тип 9 (ген SLC2A1) характеризуется началом в детском возрасте пароксизмального хореоатетоза и прогрессирующей спастической параплеги. У большинства пациентов наблюдается некоторая степень когнитивных нарушений. Другие вариабельные симптомы могут включать судороги, мигрень и атаксию.

• Дистония, тип 10 (эпизодическая кинезигенная дискинезия 1 или пароксизмальный кинезиогенный хореоатетоз) (ген PRRT2) характеризуется повторяющимися и кратковременными приступами непроизвольных движений, провоцируемыми внезапными произвольными движениями. Эти приступы обычно начинаются в детстве или раннем взрослом возрасте и могут сопровождаться дистоническими позами, хореей или атетозом. С возрастом симптомы становятся менее выраженными и хорошо поддаются лечению противосудорожными препаратами. Заболевание часто ошибочно диагностируется как эпилепсия.

• Дистония, тип 11, миоклоническая (ген SGCE) характеризуется миоклоническими подергиваниями, поражающими преимущественно проксимальные мышцы. Дистония (обычно кривошея или писчий спазм), наблюдается у большинства пациентов, иногда может быть единственным симптомом заболевания. Начало заболевания обычно приходится на первое или второе десятилетие жизни. У пациентов также могут наблюдаться психические отклонения.

• Дистония, тип 12 (ген ATP1A3) характеризуется внезапным началом асимметричной дистонии и паркинсонизма в молодом возрасте, часто после воздействия таких факторов, как перенапряжение, травма, жара или лихорадка. У пораженных лиц также наблюдается медленно прогрессирующее непароксизмальное неврологическое ухудшение в рострокаудальном направлении с выраженной бульбарной дисфункцией.

• Дистония, тип 16 (ген PRKRA) – дистония и паркинсонизм с началом в детском возрасте.

• Дистония, тип 18 (дефицита GLUT1, тип 2 с началом в детском возрасте) (ген SLC2A1) характеризуется началом в детском возрасте в виде пароксизмальной дискинезии, вызванной физической нагрузкой. Дискинезия включает преходящие аномальные непроизвольные движения, такие как дистония и хореоатетоз, вызываемые физической нагрузкой или напряжением и поражающие конечности, подвергавшиеся нагрузке. У некоторых пациентов также может наблюдаться эпилепсия, чаще всего детская абсансная эпилепсия, с началом в возрасте около 2-3 лет.

• Дистония, тип 22 (ген TSPOAP1) имеет две формы: 1) с началом в подростковом возрасте (прогрессирующая генерализованная дистония, сопровождающаяся снижением когнитивных функций и атрофией мозжечка) и 2) с началом во взрослом возрасте (очаговая дистония или тремор и легкие когнитивные нарушения).

• Дистония, тип 24 (ген ANO3) - фокальная дистония, поражающая мышцы шеи, гортани и верхних конечностей.

• Дистония, тип 25 (ген GNAL) характеризуется появлением фокальной дистонии с поражением шеи во взрослом возрасте. Чаще всего дистония прогрессирует, поражая другие области, в частности лицо и мышцы гортани, реже - туловище и конечности.

• Дистония, тип 26, миоклоническая (ген KCTD17) характеризуется появлением миоклонических подергиваний, поражающих верхние конечности, в первом или втором десятилетии жизни. Заболевание прогрессирует, и у пациентов впоследствии развивается дистония с преимущественным поражением краниоцервикальной области, а иногда и туловища и/или нижних конечностей. В клинической картине преобладает дистония.

• Дистония, тип 27 (ген COL6A3) характеризуется началом сегментарной изолированной дистонии, преимущественно поражающей краниоцервикальную область и верхние конечности, в первые 20 лет жизни.

• Дистония, тип 28 с началом в детском возрасте (ген KMT2B) характеризуется началом в первом десятилетие жизни. Дистония обычно фокальная и локализована в нижних конечностях, вызывая затруднения при ходьбе, с последующим распространением на другие области тела, включая верхние конечности, шею и лицо. У многих пациентов отмечается лицевые дисморфии и аномальные движения глаз. Примерно у половины пациентов отмечается задержка моторного и/или когнитивного развития с легкой умственной отсталостью.

• Дистония, тип 29 (ген MECR) - дистония с началом в детском возрасте, атрофией зрительного нерва и аномалиями базальных ганглиев. Характеризуется появлением непроизвольных движений в первое десятилетие жизни. Атрофия зрительного нерва развивается примерно в то же время или несколько позже. Тяжесть заболевания вариабельна, и некоторые пациенты теряют способность к самостоятельному передвижению. МРТ головного мозга выявляет аномалии в базальных ганглиях. Когнитивные функции чаще всего не нарушены.

• Дистония, тип 30 (ген VPS16) характеризуется дебютом в первые десятилетия жизни. У пациентов наблюдается оромандибулярная, шейная, бульбарная дистония или дистония верхних конечностей, и обычно отмечается медленное прогрессирование до генерализованной дистонии. У части пациентов также могут наблюдаться нейрокогнитивные нарушения, включая легкую умственную отсталость или психиатрические проявления.

• Дистония, тип 31 (ген AOPEP) характеризуется непроизвольными скручивающими движениями мышц, затрагивающими верхние и нижние конечности, шею, лицо и туловище, а также нарушением осанки. У некоторых пациентов может наблюдаться орофациальная дискинезия, приводящая к затруднениям артикуляции и глотания. Возраст начала заболевания варьируется от детского до молодого взрослого. Обычно дополнительных неврологических симптомов нет, хотя в одной семье был зарегистрирован случай паркинсонизма с поздним началом.

• Дистония, тип 32 (ген VPS11) характеризуется длительными или прерывистыми мышечными сокращениями, вызывающими аномальные движения и/или позы. Симптомы проявляются во взрослом возрасте, и заболевание медленно прогрессирует, в конечном итоге приводя к генерализованному поражению конечностей, туловища, шеи и гортани, вызывая дизартрию и дисфагию. При нейровизуализации могут быть выявлены аномалии в базальных ганглиях. Дополнительных неврологических признаков или симптомов не описано.

• Дистония, тип 33 (ген EIF2AK2) характеризуется началом очаговой или генерализованной дистонии в первые десятилетия жизни (от раннего детства до подросткового возраста). Заболевание медленно прогрессирует и может приводить к трудностям при ходьбе, дизартрии или дисфагии. У некоторых пациентов может наблюдаться более сложное неврологическое расстройство с задержкой моторного развития, спастичностью нижних конечностей, когнитивными нарушениями. Возможно обострение симптомов, совпадающее с вирусной инфекцией или стрессом.

• Дистония, тип 34, миоклоническая (ген KCNN2) характеризуется дистонией с началом в детском возрасте, преимущественно поражающей руки и шею, с быстрым тремором и сочетанным миоклонусом.

• Дистония, тип 35, с началом в детском возрасте (ген SHQ1) характеризующееся появлением дистонического двигательного расстройства в первый год жизни. Симптомы могут частично поддаваться лечению леводопа. В остальном нейропсихическое развитие нормальное. Аллельные варианты гена SHQ1 могут вызывать нарушение неврологического развития с дистонией и судорогами.

• Дистония, тип 36 (эпизодическая кинезигенная дискинезия 3) (ген TMEM151A) – это эпизодическое непроизвольное двигательное расстройство, характеризующееся дистонией, хореей, атетозом и другими гиперкинетическими движениями. Начало заболевания приходится на возраст от 9 до 12 лет, симптомы обычно провоцируются внезапными движениями или стрессом. У большинства пациентов эпизоды спонтанно проходят в возрасте от 20 до 30 лет и старше. Результаты нейровизуализации в норме.

• Дистония, тип 37, с ранним началом и поражением полосатого тела (ген NUP54) характеризуется прогрессирующей дистонией, дисфагией и хореоатетозом в первые месяцы или годы жизни. У пациентов наблюдается задержка моторного развития и могут быть нарушения интеллектуального развития. Расстройство является тяжелым и приводит к инвалидности; пациенты теряют способность к передвижению и нуждаются в зондовом питании. МРТ головного мозга выявляет гипертенсивные очаги, поражающие базальные ганглии и полосатое тело.

Паркинсонизм-дистония, детская

• Тип 1 (ген SLC6A3) манифестирует в младенческом возрасте, наблюдается гиперкинезия с дискинезией конечностей и оролингвальной дискинезией, дистонией и хореей, или гипокинезия с паркинсоническими признаками, такими как брадикинезия, ригидность и тремор. Другие признаки могут включать осевую гипотонию, симптомы поражения пирамидного тракта и нарушения движений глаз. Когнитивные функции, по-видимому, страдают менее тяжело, но большинство пациентов умирают в подростковом возрасте. 

• Тип 2 (ген SLC18A2) манифестирует в младенческом или раннем детском возрасте и характеризуется аномальными движениями, включая паркинсонизм, дистонию и нарушенную мелкую моторику, а также вегетативной дисфункцией, в том числе нарушениями потоотделения, холодными конечностями и нарушениями сна. У некоторых пациентов наблюдается различная степень задержки развития. 

• Тип 3 (ген WARS2) манифестирует в младенческом или раннем детском возрасте и характеризуется прогрессирующими двигательными нарушениями, включая паркинсонизм с тремором, дистонию, миоклоническую атаксию и гиперкинетические движения, такие как баллизм. Паркинсонизм может поддаваться лечению леводопой, хотя у многих пациентов развивается дискинезия, вызванная леводопой. У некоторых пациентов могут наблюдаться легкие когнитивные нарушения или психические расстройства.

Дистония, чувствительная к леводопа, обусловленная дефицитом сепиаптеринредуктазы (ген SPR) характеризуется двигательным расстройством, чувствительным к леводопа, с суточной флуктуацией симптомов, расстройство обычно ассоциировано с задержкой когнитивного развития и тяжелой неврологической дисфункцией.

Синдромальные формы дистонии

Нарушение интеллектуального развития, аутосомно-доминантное, тип 26 (ген AUTS2) характеризуется умственной отсталостью, микроцефалией и широким спектром неврологических нарушений.

Нарушение интеллектуального развития, аутосомно-доминантное, тип 30 (ген ZMYND11) характеризуется задержкой развития, проявляющейся с раннего младенчества, когнитивные нарушения вариабельны; часто наблюдаются поведенческие отклонения, включая СДВГ, аутистические черты и агрессию. Дополнительные симптомы могут включать различные виды судорог, мышечную гипотонию, дистонию, скелетные аномалии и дисморфические черты лица.

Нарушение интеллектуального развития с аутизмом и макроцефалией (ген CHD8) характеризуется умственной отсталостью, микроцефалией, аутизмом и широким спектром неврологических нарушений.

Десмостеролиз (ген DHCR24) характеризуется множественными врожденными аномалиями развития, микроцефалией, широким спектром неврологических нарушений и повышенным уровнем предшественника холестерина десмостерола в плазме и тканях.

Дефицит митохондриальной короткоцепочечной эноил-КоА-гидратазы 1 (ген ECHS1) характеризуется выраженной задержкой психомоторного развития, нейродегенерацией, повышенным содержанием молочной кислоты и поражениями базальных ганглиев головного мозга. Варианты c.232G>T (p.Glu78Ter) и c.518C>T (p.Ala173Val) ассоциированы с дистонией (у разных пациентов описаны генерализованная форма, пароксизмальная и непараксиальная формы)

Задержка развития, замедление роста, дисморфические черты лица и аксональная нейропатия (ген MORC2) характеризуется нарушением двигательного и интеллектуального развития, мышечной гипотонией, низким ростом, микроцефалией, лицевым дисморфизмом. У пациентов наблюдается дистальная мышечная слабость и атрофия мышц, что приводит к задержке в освоении двигательных навыков и стойким нарушениям походки. Дополнительные признаки могут включать потерю слуха, пигментную ретинопатию и аномалии на МРТ головного мозга, включая атрофию головного или мозжечка, гипомиелинизацию и поражения базальных ганглиев или ствола головного мозга.

Синдром Базиликаты-Ахтара (ген MSL3) характеризуется общей задержкой развития, с младенчества, трудностями с кормлением, мышечной гипотонией и неразвитой или отсутствующей речью. Большинство пациентов способны ходить, хотя у них может наблюдаться неустойчивая походка или спастичность. Дополнительные признаки включают дисморфические черты лица, легкие дистальные скелетные аномалии, дистонию.

Синдром Хоуга-Янссена, тип 1 (ген PPP2R5D) характеризуется общей задержкой развития, гипотонией, различной степенью нарушения интеллектуального развития, неразвитой речью и дисморфическими чертами лица. К дополнительным, более вариабельным признакам могут относиться макроцефалия, судороги, дистония.

Синдром Сегавы, рецессивный (ген TH) характеризуется началом в младенческом возрасте в виде дистонии, чувствительной к леводопа. Существует 2 основных фенотипа: один представляет собой тяжелую энцефалопатию, проявляющуюся в перинатальном периоде, с суточными колебаниями и вегетативными нарушениями, другой имеет менее тяжелое течение с началом в первый год жизни в виде прогрессирующего гипокинетико-ригидного синдрома и генерализованной дистонии.

Синдром Мовата-Вильсона (ген ZEB2) относится к нейрокристопатиям и характеризуется умственной отсталостью, задержкой моторного развития, эпилепсией и широким спектром прочих клинически гетерогенных признаков. Дистония описана в качестве одного из дополнительных симптомов.

Синдром Мора-Транеберга (ген TIMM8A) характеризуется ранним началом в детском возрасте с прогрессирующей постлингвальной сенсоневральной глухотой, за которой следуют прогрессирующая дистония, умственная отсталость, корковая слепота, спастичность и психиатрические проявления.

Ген PAK1 ассоциирован с нарушением неврологического развития, одним из симптомов может быть дистония.

Наследственные спастические параплегии с нейродегенерацией. 

Наследственная спастическая параплегия характеризуется поражением кортикоспинального тракта, проявляющимся выраженной спастичностью и снижением силы в мышцах нижних конечностей. В клинической картине доминируют моторные нарушения в виде медленно прогрессирующего нижнего спастического парапареза с характерным нарушением походки. Могут присутствовать другие неврологические проявления (в т.ч. симптомы нейродегенерации) и экстраневральные проявления. В данную группу отнесены спастические параплегии 11, 15 и 49 типов.

• Спастическая параплегия, тип 11 (ген SPG11) характеризуется прогрессирующей слабостью и спастичностью нижних конечностей вследствие дегенерации кортикоспинальных аксонов.

• Спастическая параплегия, тип 15 (ген ZFYVE26) характеризуется прогрессирующей спастичностью, поражающей преимущественно нижние конечности, а также другими неврологическими нарушениями, включая различную степень умственной отсталости, нарушения слуха и зрения, а также истончение мозолистого тела.

• Спастическая параплегия, тип 49 (нейропатия, наследственная сенсорная и вегетативная, IX типа, с задержкой развития) (ген TECPR2) характеризуется общей задержкой развития, умственной отсталостью, гипотонией, дизартрией, атаксической походкой. Другие признаки могут включать периферическую нейропатию, гипорефлексию и вегетативную дисфункцию.

Нейродегенерация с накоплением железа в головном мозге

Нейродегенерация с накоплением железа в головном мозге – это генетически гетерогенное заболевание, характеризующееся прогрессирующим накоплением железа в базальных ганглиях и других областях головного мозга, приводящее к экстрапирамидным расстройствам, таким как паркинсонизм и дистония. Возраст начала заболевания, тяжесть и когнитивные нарушения варьируют в широких пределах. Выделяют следующие типы заболевания:

• Тип 1 (ген PANK2). подразделяется на «классическую», «атипичную» и «промежуточную» формы. При классической форме заболевание проявляется в течение первого десятилетия жизни и быстро прогрессирует, при атипичной форме заболевание начинается во втором десятилетии жизни и характеризуется медленным прогрессированием, при промежуточной форме клинические проявления варьируют. 

• Тип 2A/B (ген PLA2G6). Тип 2A характеризуется началом заболевания в первые 2 года жизни; также называется инфантильной нейроаксональной дистрофией. Тип 2В – атипичная нейроаксональная дистрофия с более ранним началом. 

• Тип 3 (ген FTL) характеризуется манифестацией в возрасте 44-50 лет с экстрапирамидной симптоматикой, сходной с болезнью Гентингтона или болезнью Паркинсона. 

• Тип 4 (ген C19orf12) характеризуется прогрессирующей спастической параплегией, паркинсонизмом, не поддающимся лечению леводопа, и психиатрическими или поведенческими симптомами. Могут встречаться другие неврологические проявления, включая атрофию зрительного нерва, нарушения движений глаз, дистонию, дисфагию, дизартрию и моторную аксональную нейропатию. 

• Тип 5 (ген WDR45) характеризуется общей задержкой развития в раннем детстве с медленным развитием двигательных и когнитивных функций. В молодом взрослом возрасте у пациентов развивается прогрессирующая дистония, паркинсонизм, экстрапирамидные симптомы и деменция, приводящие к тяжелой инвалидности. 

• Тип 6 (ген COASY) характеризуется прогрессирующими двигательными и когнитивными нарушениями, начинающейся в детстве или молодом возрасте; наблюдаются экстрапирамидные двигательные симптомы, такие как спастичность, дистония и паркинсонизм. 

• Тип 7 (ген REPS1) и тип 8 (ген CRAT) характеризуются прогрессирующим экстрапирамидным синдром с дистонией, ригидностью и хореоатетозом. 

• Тип 9 (ген FTH1) характеризуется общей задержкой развития, проявляющаяся с младенчества, с прогрессирующей утратой двигательных и когнитивных навыков; отмечается неспособность ходить, спастичность с гиперрефлексией, атаксия, дистония, речь неразвита или отсутсвует. К дополнительным признакам относятся дисфагия, задержка роста, микроцефалия, гипотония, нарушение зрения и судороги. 

• Тип 10 или ацерулоплазминемия (ген CP) характеризуется легкой анемией (часто микроцитарной), сахарным диабетом, ретинопатией, поражением печени, прогрессирующим неврологическим дефицитом, высоким уровнем ферритина, низким уровень железа в сыворотке крови и низким или неопределяемым уровнем церулоплазмина. 

Также к нейродегенеративным заболеваниям с накоплением железа в головном мозге могут быть отнесены:

• Синдром Вудхауса-Сакати (ген DCAF17) характеризуется гипогонадизмом, тугоухостью, алопецией, нарушением. интеллектуального развития, сахарным диабетом и прогрессирующими экстрапирамидными нарушениями. 

• Спастическая параплегия, тип 35 (ген FA2H) характеризующаяся появлением в детском возрасте трудностей с походкой из-за прогрессирующего спастического парапареза, дизартрии и легкого когнитивного снижения, связанного с лейкодистрофией, выявляемой при нейровизуализации. Могут также наблюдаться другие вариабельные неврологические проявления, такие как дистония, атрофия зрительного нерва и судороги. У некоторых пациентов при нейровизуализации обнаруживаются признаки отложения железа в головном мозге. 

• Синдром Куфора-Ракеба (ген ATP13A2) - редкая форма ювенильной атипичной болезни Паркинсона, ассоциированная с супрануклеарным параличом взора, спастичностью и деменцией. У некоторых пациентов при нейровизуализации обнаруживаются признаки отложения железа в базальных ганглиях.

Болезнь Фара

Болезнь Фара (идиопатическая кальцификация базальных ганглиев головного мозга) – это наследственное нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется симметричной кальцификацией базальных ганглиев и других областей головного мозга. Характерен широкий спектр нейропсихиатрических симптомов, включая паркинсонизм, дистонию, тремор, атаксию, деменцию, психоз, судороги и хроническую головную боль. Уровни кальция, фосфата, щелочной фосфатазы и паратгормона в сыворотке крови находятся в пределах нормы. Типичный возраст начала заболевания составляет от 30 до 50 лет. Выделяют несколько вариантов заболевания: тип 1 (ген SLC20A2), тип 4 (ген PDGFRB), тип 5 (ген PDGFB), тип 6 (ген XPR1), тип 7 (ген MYORG), тип 8 (ген JAM2), тип 9 (ген NAA60), тип 10 (ген CMPK2), тип 11 (ген RRP12).

Пароксизмальные дискинезии

Пароксизмальные дискинезии относятся к группе пароксизмальных двигательных расстройств и характеризуются периодическими эпизодами непроизвольных движений, включающие хорею, дистонию, атетоз и баллизм, как по отдельности, так и в сочетании. Во время гиперкинетичекого приступа не происходит потери сознания. В промежутках между эпизодами симптомы отсутствуют. Выделяют несколько основных форм заболевания: пароксизмальные кинезиогенные дискинезии; пароксизмальные некинезигенные дискинезии;   пароксизмальные дискинезии/дистонии, вызванные физическим напряжением.

Пароксизмальная некинезигенная дискинезия, тип 1 (ген PNKD) характеризуется приступами дистонии, хореи и атетоза. Приступы могут длиться от нескольких минут до нескольких часов.

Пароксизмальная некинезигенная дискинезия, тип 3, с генерализованной эпилепсией или без неё (ген KCNMA1) характеризуется внезапными изнуряющими приступами непроизвольных движений, при этом у некоторых пациентов также наблюдается генерализованная эпилепсия.

Эпизодическая кинезигенная дискинезия, тип 1 (ген PRRT2) или пароксизмальный кинезигенный хореоатетоз: приступы обычно начинаются в детстве или раннем взрослом возрасте и могут сопровождаться дистоническими позами, хореей или атетозом. С возрастом симптомы становятся менее выраженными и хорошо поддаются лечению противосудорожными препаратами.

Дефицита GLUT1, тип 2 с началом в детском возрасте (дистония 18 типа; пароксизмальная дискинезия, вызванная физической нагрузкой, с эпилепсией и/или гемолитической анемией или без них; ген SLC2A1) характеризуется началом в детском возрасте и включает дистонию и хореоатетоз, вызываемые физической нагрузкой или напряжением и поражающие конечности, подвергавшиеся нагрузке. У некоторых пациентов также может наблюдаться эпилепсия, чаще всего по типу абсансов, с началом в возрасте около 2-3 лет. Также может присутствовать умеренное нарушение интеллектуального развития. Описаны случаи гемолитической анемии.

Нарушение интеллектуального развития с пароксизмальной дискинезией или судорогами (ген PDE2A) характеризуется общей задержкой развития с нарушением интеллектуального и речевого развития. У большинства пациентов в первые месяцы или годы жизни развивается пароксизмальное гиперкинетическое двигательное расстройство, проявляющееся внезапными падениями или движением назад, отклонением глаз или головы, дистонической позой конечностей, за которой следуют хорея и дискинетические движения. Пароксизмы фармакорезистентны к противосудорожным препаратам. У некоторых пациентов могут также развиваться эпилептические приступы.

Доброкачественные семейные младенческие судороги, тип 5 (ген SCN8A) характеризуются началом афебрильных судорог в младенческом возрасте, в большинстве случаев судороги проходят к 2 годам; у некоторых пациентов в период полового созревания может развиться пароксизмальная кинезигенная дискинезия.

Дискинезия с поражением лицевого нерва (семейная дискинезия с лицевой миокимией, ген ADCY5) и характеризуется появлением в первое десятилетие жизни непроизвольных хореиформных, миоклонических и дистонических движений; расстройство также может включать эпизодическую слабость и спастичность, приводящие к затруднениям при ходьбе и разговоре. Как правило, заболевание не прогрессирует, деменции не наблюдается. Аллельные варианты гена ADCY5 могут вызывать нарушение неврологического развития с развития с гиперкинетическими движениями и дискинезией (наиболее тяжелая форма в спектре ADCY5-ассоциированных заболеваний), данное состояние характеризуется тяжелой общей задержкой развития с аксиальной мышечной гипотонией, нарушением интеллектуального развития, замедленным ростом и гиперкинезом, включая дистонию, миоклонус, спастичность и орофациальную дискинезию.

Стриатонигральные дегенерации

Стриатонигральные дегенерации - это тяжелое нейродегенеративное заболевание, являющееся вариантом с преимущественным поражением полосатого тела (стриатума) и черной субстанции. Проявляется прогрессирующим паркинсонизмом (ригидность, брадикинезия), а также вегетативными нарушениями и атаксией, слабо отвечают на лечение леводопой.

Стриатонигральная дегенерация младенческая (двусторонний младенческий некроз полосатого тела, ген NUP62) – это наследственное нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется постепенной потерей двигательных и вербальных навыков с генерализованными судорогами, миоклонусом, хореатетозом, что в итоге приводит к полной потере речи и квадрипарезу.

Стриатонигральная дегенерация с началом в детском возрасте (ген VAC14) характеризуется внезапным началом нейродегенеративного заболевания с регрессией ранее приобретенных навыков в первые годы жизни. У пациентов развиваются двигательные нарушения, сопровождающиеся дистонией, пациенты перестают говорить и ходить.

Стриатальная дегенерация, аутосомно-доминантная, тип 1 (ген PDE8B) характеризуется вариабельными нарушениями движений, обусловленными дегенерацией полосатого тела, входящего в состав базальных ганглиев. Дебютирует во взрослом возрасте.

Стриатальная дегенерация, аутосомно-доминантная, тип 2 (ген PDE10A) характеризуется гиперкинетическими движениями, главным образом хореей, что являются следствием дегенерации базальных ганглиев. Симптомы появляются в первое десятилетие жизни, но в дальнейшем расстройство не прогрессирует.

Множественная системная атрофия (мультисистемная атрофия, ген COQ2) объединяет три неврологических расстройства: оливопонтоцеребеллярную атрофию, синдром Шая-Дрейджера и стриатонигральную дегенерацию. Данное заболевание определяется как медленно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся сочетанием вегетативной недостаточности и различных двигательных нарушений, включая паркинсонизм и/или мозжечковую атаксию в качестве ключевых признаков, а также дистонические и пирамидные симптомы.

Другие формы нейродегенеративных двигательных расстройств

Синдром Маклеода (ген XK) характеризуется отсутствием на эритроцитах антигена Kx, и слабой экспрессией антигенов Kell, акантоцитозом и компенсированным гемолизом. Пациенты склонны к развитию тяжелого нейродегенеративного заболевания. Начало неврологических симптомов колеблется от 25 до 60 лет (средний возраст - 30-40 лет). Дополнительные симптомы включают генерализованные судороги, мышечная слабость и атрофии, дилатационную кардиомиопатию с фибрилляцией предсердий и злокачественными аритмиями.

Нейродегенерация с началом в детском возрасте и прогрессирующей микроцефалией (ген DTYMK) – это заболевание из группы нарушений неврологического развития. Фенотип заболевания крайне вариабелен: у наиболее тяжело пораженных лиц наблюдается прогрессирующая микроцефалия, ранние судороги, и практически полное отсутствие развития, что приводит к ранней смерти. У менее тяжело пораженных лиц отмечается микроцефалия и тяжелая умственная отсталость с неразвитой речью и задержкой моторного развития. Дополнительные признаки могут включать в себя замедленный рост, осевую мышечную гипотонию, гипертонус конечностей со спастичностью, крипторхизм и атрофию головного мозга.

Церебральная болезнь мелких сосудов (ЦАДАСИЛ, ЦАРАСИЛ и другие)        

ЦАДАСИЛ (CADASIL) - церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией;
ЦАРАСИЛ (CARASIL) - церебральная аутосомно-рецессивная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией.
ЦАДАСИЛ 1 типа и ЦАРАСИЛ 1 типа вызваны патогенными вариантами гена NOTCH3. ЦАДАСИЛ 2 типа и ЦАРАСИЛ 2 типа вызваны патогенными вариантами гена HTRA1.

ЦАДАСИЛ 1 (ген NOTCH3) - это прогрессирующее заболевание мелких артерий головного мозга с началом во взрослом возрасте, проявляющееся мигренью с аурой, лакунарными ишемическими инсультами, когнитивными нарушениями и психическими расстройствами. Данное заболевание считается одной из самых распространенных наследственных причин раннего инсульта. Заболевание характеризуется неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. ЦАДАСИЛ 2 (ген HTRA1) отличается от ЦАДАСИЛ 1 более поздним началом.

ЦАРАСИЛ 1 (ген NOTCH3) - это прогрессирующее заболевание мелких артерий головного мозга с началом в младенческом или раннем детском возрасте. У пациентов наблюдаются различные неврологические нарушения, включая мышечную гипотонию, задержку развития, различную степень умственной отсталости, спастичность, гиперрефлексию, инсульты, гемипарез, судороги, грубые черты лица и косоглазие. Часто наблюдается сетчатая ливедо. ЦАРАСИЛ 2 (ген HTRA1) характеризуется алопецией, спондилезом, прогрессирующей двигательной дисфункцией и деменцией. Начало заболевания обычно приходится на второе или третье десятилетие жизни.

ЦАРАСАЛ (CARASAL; артериопатия, связанная с катепсином А, с инсультами и лейкоэнцефалопатией; болезнь мелких сосудов головного мозга 6-го типа с лейкоэнцефалопатией, ген CTSA) — это аутосомно-доминантное заболевание, поражающее мелкие церебральные артерии и артериолы головного мозга. Симптомы обычно проявляются во взрослом возрасте и могут включать мигрень, инсульт, преходящие двигательные расстройства, нарушения походки, прогрессирующее снижение когнитивных функций, гипертонию, головокружение, сенсоневральную тугоухость, паралич лицевого нерва, дисфагию и депрессию. МРТ головного мозга выявляет диффузную лейкоэнцефалопатию, могут наблюдаться микрокровоизлияния и лакунарные инфаркты.

Церебральная амилоидная ангиопатия:

• Наследственная форма болезни Альцгеймера 1 типа и церебральная амилоидная ангиопатия (ген APP) - заболевание, при котором амилоид откладывается в стенках кровеносных сосудов головного мозга, что может приводить к геморрагическому или ишемическому инсульту и прогрессирующей деменции, возраст дебюта – 43–58 лет;

• Церебральная амилоидная ангиопатия, ассоциированная с ITM2B. Тип 1 (семейная британская деменция) – это нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется прогрессирующей деменцией, спастичностью и мозжечковой атаксией, с началом примерно на пятом десятилетии жизни. Преобладающими патологическими изменениями являются церебральная амилоидная ангиопатия, периваскулярные бляшки, а также нейрофибриллярные клубки. Тип 2 (семейная датская деменция) характеризуется прогрессирующим развитием катаракты и других офтальмологических заболеваний, включая внутриглазные кровоизлияния, нарушениями слуха, различными неврологическими симптомами и деменцией, обычно сопровождающейся параноидными симптомами и временными нарушениями сознания. Большинство пациентов умирают в возрасте от 50 до 60 лет.

• Церебральная амилоидная ангиопатия, ассоциированная с CST3 характеризуется поражением сосудов коры головного мозга и мягкой мозговой оболочки и является частой причиной внутримозгового кровоизлияния у пожилых людей. Аллельные варианты гена CST3 вызывают аутосомно-доминантную лейкодистрофию с началом во взрослом возрасте без амилоидной ангиопатии.

Болезнь Фабри (ген GLA) – это лизосомальная болезнь накопления, которая характеризуется гетерогенными клиническими проявлениями, которые могут включать ангиокератомы, акропарестезии, нейропатические боли и болевые кризы, нарушение потоотделения (гипогидроз, ангидроз), развитие транзиторных ишемических атак и инсультов уже в молодом возрасте, гипертрофическую кардиомиопатию, расширение корня аорты с формированием аневризмы, поражение почек вплоть до развития почечной недостаточности, помутнение роговицы, катаракту, нарушения слуха. У пациентов с болезнью Фабри высок риск развития транзиторных ишемических атак, ишемических и геморрагических инсультов уже в молодом возрасте. Кроме того, вследствие хронической ишемии головного мозга может развиваться сосудистая деменция, для которой характерно снижение памяти и поведенческие нарушения

Другие сосудистые заболевания мозга и ангиопатии

Заболевания мелких сосудов головного мозга, тип 1, с наличием или отсутствием глазных аномалий (ген COL4A1) – это сосудистое заболевание, для которого характерна повышенная хрупкость мозговых сосудов, что предрасполагает к внутричерепным кровоизлияниям, как внутриутробно, так и в родах, хотя риск сохраняется на протяжении всей жизни, и у некоторых пациентов симптомы могут проявляться во взрослом возрасте. Также наблюдаются дефекты сосудов сетчатки и почек. Патология сосудов приводит к дегенерации головного мозга, при МРТ выявляется поренцефалия, отложения гемосидерина, кальцификаты, лакунарные инфаркты, расширенные желудочки и лейкоэнцефалопатия; у некоторых пациентов выявляется шизенцефалия.

Заболевание мелких сосудов головного мозга, тип 2А, аутосомно-доминантное (ген COL4A2) характеризуется вариабельными неврологическими нарушениями, возникающими в результате нарушения кровоснабжения головного мозга, что приводит к его дегенерации. У пациентов обычно наблюдаются гемиплегия, судороги и умственная отсталость. При нейровизуализации выявляется поренцефалиея.

Заболевание мелких сосудов головного мозга, тип 2B, аутосомно-рецессивное (ген COL4A2) характеризуется появлением неврологических нарушений в младенческом возрасте или в первые годы жизни, включая глобальную задержку развития, умственную отсталость с плохо развитой речью или её отсутствием, судороги и спастическую квадриплегию.

Заболевание мелких сосудов головного мозга, тип 3 (ген COLGALT1) характеризуется вариабельностью фенотипа в зависимости от времени и места внутричерепного кровоизлияния. У некоторых пациентов заболевание может начаться внутриутробно или в раннем младенчестве, с последующей общей задержкой развития, спастичностью и порэнцефалией, выявляемой при нейровизуализации. У других пациентов может наблюдаться нормальное развитие или его незначительное замедление с внезапным внутричерепным кровоизлиянием, вызывающим острое неврологическое ухудшение.

Заболевание мелких сосудов головного мозга, тип 5 (ген ARHGEF15) характеризуется появлением неврологических симптомов во взрослом возрасте, к ним относятся снижение когнитивных функций, психические расстройства, остеопороз с частыми переломами и инсульты, включая лакунарные, микрокровоизлияния, расширенные периваскулярные пространства, аномалии белого вещества и атрофию головного мозга.

Генерализованная артериальная кальцификация у младенцев, тип 1 (ген ENPP1) и тип 2 (ген ABCC6) – это наследственное заболевание, которое характеризуется кальцификацией внутренней эластической пластинки артерий и стенозом артерий. Заболевание часто приводит к летальному исходу в течение первых 6 месяцев жизни из-за ишемии миокарда, вызывающей рефрактерную сердечную недостаточность.

Синдром Снеддона (ген ADA2) — это редкое, прогрессирующее заболевание из группы невоспалительных артериопатий, поражающее относительно молодых людей, преимущественно женского пола и проявляющееся двумя основными симптомами: сетчатое ливедо и повторные инфаркты головного мозга с развитием прогрессирующей деменции.

Ретинальная васкулопатия с церебральной лейкоэнцефалопатией и системными проявлениями (ген TREX1) – нейродегенеративное заболевание с началом во взрослом возрасте, поражающее микрососуды головного мозга с прогрессирующей потерей зрения, инсультом, двигательными нарушениями и снижением когнитивных функций. У части пациентов наблюдается системное поражение сосудов, проявляющееся феноменом Рейно, микронодулярным циррозом и гломерулярной дисфункцией. Смерть наступает через 5-10 лет после начала заболевания. Аллельные варианты гена TREX1 вызывают синдром Айкарди-Гутьера, который характеризуется прогрессирующей энцефалопатией, мышечной дистонией, гепатоспленомегалией, тромбоцитопенией, микроцефалией, судорогами, задержкой психомоторного развития, лихорадкой, лимфоцитозом и повышением уровня интерферона-альфа в спинномозговой жидкости при отсутствии вирусной инфекции, кальцификатами в различных областях мозга, преимущественно в базальных ганглиях. В 75 % случаев у пациентов наблюдается эпилепсия, которая в половине случаев резистентна к терапии. В 43 % случаев отмечается поражение кожи с типичной локализацией в области ушных раковин и дистальных отделов конечностей в виде отека и эритемы, что напоминает обморожение.

Гены FOXC1 и FOXF2 ассоциированы с врожденными цереброваскулярными аномалиями и повышенным риском инсульта.

Синдромальные заболевания с нейродегенерацией (болезнь Вильсона-Коновалова, синдром Ретта и другие)

Синдром Ретта и Ретт-подобный синдром

• Синдром Ретта (ген MECP2) - это наследственное психоневрологическое заболевание, встречающееся почти исключительно у девочек и характеризующееся задержкой развития с регрессом приобретенных навыков, утратой речи, стереотипными движениями рук (утрата целенаправленных движений рук), микроцефалией, судорогами, умственной отсталостью, аутизмом. Аллельные варианты гена MECP2 могут вызывать атипичный синдром Ретта или синдром Ретта с сохранной речью (вариант Заппеллы).

• Синдром Ретта, врожденный вариант (ген FOXG1) аналогичен синдрому Ретта, но с более ранним началом в первые месяцы жизни.

• Эволюционная и эпилептическая энцефалопатия 2 типа (ген CDKL5) имеет некоторое фенотипическое сходство с синдромом Ретта и характеризуется началом судорог в первые месяцы жизни и выраженной общей задержкой развития. Другие признаки включают отсутствие развития речи, лицевые дисморфии, стереотипные движения рук.

Синдром Экарди-Гутьер (синдром Айкарди-Гутьер) (гены ADAR, IFIH1, LSM11, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, RNU7-1, SAMHD1, TREX1) – это наследственное заболевание, которое характеризуется прогрессирующей энцефалопатией, мышечной дистонией, гепатоспленомегалией, тромбоцитопенией, микроцефалией, судорогами, задержкой психомоторного развития, лихорадкой, лимфоцитозом и повышением уровня интерферона-альфа в спинномозговой жидкости при отсутствии вирусной инфекции, кальцификатами в различных областях мозга, преимущественно в базальных ганглиях. В 75 % случаев у пациентов наблюдается эпилепсия, которая в половине случаев резистентна к терапии. В 43 % случаев отмечается поражение кожи с типичной локализацией в области ушных раковин и дистальных отделов конечностей в виде отека и эритемы, что напоминает обморожение. Выделяют две формы синдрома — с ранним началом (около 20 % случаев, дети рождаются с неврологической симптоматикой, увеличением печени и селезенки, повышенным уровнем печеночных ферментов в крови и пониженным уровнем тромбоцитов) и поздним началом (развивается через несколько недель или месяцев после рождения и нормального периода физического и психомоторного развития ребенка). Возраст дебюта заболевания определяет тяжесть неврологических нарушений и прогноз течения заболевания.

Синдром Лёша-Нихена (ген HPRT1) – это наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение метаболизма пуринов; характеризуется двигательными нарушениями, напоминающими церебральный паралич, в сочетании с когнитивными и поведенческими расстройствами и повышенным содержанием мочевой кислоты в крови с развитием уратной нефропатии. Наследуется Х-сцепленно, болеют в основном мальчики. На первом году жизни у больных выявляют задержку психомоторного развития, в дальнейшем присоединяются спастичность и хореоатетоз. В течение первых нескольких лет жизни двигательные расстройства могут медленно прогрессировать. У всех детей с синдромом Леша – Нихена имеются когнитивные нарушения. Характерный признак синдрома - аутоагрессивное поведение, которые появляются, как правило, вскоре после прорезывания зубов. Больные самопроизвольно наносят себе травматические повреждения путем прикусывания губ, ногтей, пальцев, предплечий (вплоть до самоампутации), при этом болевая чувствительность сохранена. Уратная нефропатия обычно выявляется в первые годы жизни, часто бывают эпизоды микро- и макрогематурии, у взрослых пациентов может развиваться подагрический артрит.

Метилмалоновая ацидемия/ацидурия (ММА) — это генетически гетерогенная группа наследственных органических ацидурий, связанных с нарушением обмена метилмалоновой кислоты и кобаламина (витамина В12), сопровождающихся нарушением метаболизма ряда аминокислот (изолейцин, валин, треонин, метионин), жирных кислот и холестерина. Генетические формы заболевания. Классическая форма заболевания обусловлена дефицитом метималонил-КоА мутазы, вследствие патогенных вариантов в гене MMUT. Заболевание характеризуется полным (mut0) или частичным (mut-) отсутствием активности фермента. Данная форма, как правило, является резистентной к терапии витамином В12. Описаны формы ММА, сопровождающиеся нарушением метаболизма витамина В12: метилмалоновая ацидемия, обусловленная нарушением обмена аденозинкобаламина cblA вследствие вариантов в гене MMAA, метилмалоновая ацидемия, обусловленная нарушением обмена аденозинкобаламина cblВ вследствие патогенных вариантов в гене MMAB — указанные формы являются чувствительными к терапии витамином В12, и метилмалоновая ацидемия, обусловленная дефицитом метилмалонил-КоА эпимеразы, вследствие патогенных вариантов в гене MCEE, при которой концентрация витамина В12 в плазме находится в пределах нормальных величин. Крайне редко встречается форма метилмалоновой ацидурии, связанная с недостаточностью рецептора транскобаламина и патогенными вариантами гена CD320. Метилмалоновая ацидурия с гомоцистинурией включает четыре формы заболевания: cblC (ген MMACHC), cblD (ген MMADHC), cblF, (ген LMBRD), cblJ (ген ABCD4); симптомы заболевания обычно проявляются в младенческом или раннем детском возрасте и включают различные неврологические отклонения, в том числе задержку развития, энцефалопатию, судороги, нарушение интеллектуального развития и нистагм; у большинства пациентов также наблюдается мегалобластная анемия; лабораторные исследования выявляют метилмалоновую ацидурию и гомоцистинурию. Также метилмалоновая ацидурия описана при синдром истощения митохондриальной ДНК 9 типа (энцефаломиопатический тип с метилмалоновой ацидурией, ген SUCLG1). Клинические формы заболевания. Классическая неонатальная форма ММА обычно начинается на первой неделе жизни с возникновения острой метаболической декомпенсации в виде появления неукротимой рвоты, обезвоживания, отрицательной весовой кривой, колебаний температуры, неврологических нарушений — мышечной гипотонии/гипертонии, повышенной возбудимости, эпилептических приступов, прогрессирующей сонливости вплоть до комы. Иногда в неонатальном периоде у пациентов с частичным дефицитом cblA, или cblB клинические симптомы манифестируют изолированным почечно-тубулярным ацидозом или развитием хронической почечной недостаточности. При лабораторном исследовании выявляется выраженный метаболический ацидоз, гиперкетонемия, гипераммониемия, иногда транзиторные нарушения в виде тромбоцитопении, нейтропении, анемии. При младенческой форме заболевание проявляется метаболическими кризами, которые провоцируются приемом большого количества белковой пищи, ОРВИ, кишечными инфекциями и другими факторами, активирующими процессы катаболизма. Ранними признаками метаболического криза являются вялость, сонливость или раздражительность, отказ от еды, рвота. Неврологические расстройства прогрессируют вплоть до сопора или комы, которые могут привести к летальному исходу. Тяжесть состояния, главным образом, определяется выраженным метаболическим кетоацидозом, гипераммониемией, в ряде случаев — гипогликемией. У большинства пациентов с ММА выявляется задержка физического и психомоторного развития, частыми проявлениями ММА являются экстрапирамидная симптоматика (хорея, тремор, тики, баллизм и др.), инсультоподобные эпизоды. Интеллектуальные нарушения, в большинстве случаев, наблюдаются при тяжелых формах ММА. У 50% детей развивается эпилептический синдром: тонико-клонические судороги, абсансы, миоклонии. У 20-30% пациентов наблюдается дилатационная или гипертрофическая кардиомиопатия, нарушения ритма сердца — удлиненный интервал QT. Также описан острый панкреатит, атрофия зрительных нервов, эритематозный дерматит. Поздняя (подростковая и взрослая) форма. У пациентов старшего возраста развивается микроцефалия, умственная отсталость, симптоматическая эпилепсия, резистентная к проводимой фармакотерапии, спастический тетрапарез, экстрапирамидные нарушения. Возможно развитие внутричерепных кровоизлияний. У ряда пациентов отмечается прогрессирующее снижение зрения вплоть до слепоты. У некоторых пациентов отмечается гепатомегалия при нормальном уровне печеночных ферментов, возможно развитие острого геморрагического панкреатита у взрослых, особенно при В12-резистентной форме. Имеются сообщения о нарушении функций почек по типу почечного тубулярного ацидоза с повышением уровня мочевой кислоты, что нередко приводит к развитию уратной дисметаболической нефропатии и почечной недостаточности.

Фенилкетонурия (ген PAH) – наследственное заболевание, обусловленное нарушением обмена незаменимой аминокислоты фенилаланин, поступающей в организм человека с белковой пищей, и накоплением токсичных продуктов метаболизма. При рождении у ребёнка нет никаких явных признаков заболевания, однако поступление фенилаланина с пищей (в т.ч. с материнским молоком) вызывает манифестацию заболевания уже в первом полугодии жизни, а в дальнейшем приводит к тяжелым нарушениям умственного и физического развития. Ранними проявлениями болезни (2-6 месяцев) могут быть вялость ребенка и отсутствие интереса к окружающему, иногда – гиперактивность и беспокойство, тошнота и рвота, запах плесени от мочи и кожи («мышиный» запах), нарушение мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония), высыпания, экзема, сухость и шелушение кожи. Типичные поздние признаки (после 6 месяцев) включают отставание в умственном и физическом развитии, судороги, экзематозные изменения кожи и др. Развивается фенилпировиноградная олигофрения. Для детей с фенилкетонурией характерны голубые глаза, светлая кожа и волосы. Проявления заболевания можно полностью устранить путём своевременной диагностики и диетотерапии.

Болезнь Хартнупа (ген SLC6A19) – наследственное заболевание, обусловленное нарушением транспорта нейтральных аминокислот и характеризующееся преходящими проявлениями пеллагры, мозжечковой атаксии и психоза. Симптомы заболевания появляются в возрасте 3–9 лет (реже - в первые две недели после рождения или в раннем взрослом возрасте). Клинические проявления включают периодические и обратимые эпизоды кожных высыпаний, напоминающих пеллагру. Как правило, они располагаются на открытых участках тела и провоцируются солнечным светом, а также жаркой погодой. Неврологические симптомы могут включать тремор, мозжечковую атаксию, судороги, диплопию, постоянную головную боль. Возможны психические расстройства, депрессия, психозы. В целом, дети с болезнью Хартнупа в развитии не отстают от сверстников, однако могут быть ниже ростом, также возможна слабая успеваемость в школе. По мере взросления клинические симптомы могут спонтанно регрессировать, т. к. потребность в белке снижается. Замечено, что при достаточном питании с содержанием витамина B3 заболевание может протекать бессимптомно.

Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса (гены DLAT, DLD, PDHA1, PDHB, PDHX, PDP1, PDK3) – митохондриальное заболевание, связанное с нарушением метаболизма пирувата и приводящее к снижению выработки АТФ, имеет широкий спектр неврологических и метаболических нарушений. Симптомы заболевания могут проявляться с рождения. Один из частых признаков - лактатацидоз, который вызывает тошноту, рвоту, ребенок при этом становится вялым, плохо прибавляет в весе. У большинства пациентов наблюдается задержка умственного и моторного развития, трачиваются ранее приобретенные навыки. Другие неврологические симптомы включают судороги, мышечную гипотонию, плохую координацию движения. Возможен лицевой дисморфизм. В некоторых случаях болезнь манифестирует в подростковом возрасте. Первые симптомы возникают во время стресса или вирусной инфекции. Наблюдается шаткость походки, мышечная слабость, эпизоды повышенного или пониженного тонуса мышц. Симптомы усиливаются при физической нагрузке.

Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия, ген ATP7B) - редкое тяжёлое наследственное мультисистемное заболевание, проявляющееся преимущественно печёночными, неврологическими и психиатрическими нарушениями вследствие нарушения обмена меди и ее отложения в органах и тканях. Заболевание может клинически манифестировать как в детском и подростковом, так и в более старшем возрасте. У большинства детей наблюдается поражение печени, хотя могут присутствовать и скрытые неврологические проявления. У пациентов старшего возраста (подростков и взрослых) часто наблюдаются нервно-психические проявления с поражением печени или без него. Заболевание печени выявляется у 60% пациентов с болезнью Вильсона во всех возрастных группах. Печеночные проявления при болезни Вильсона весьма разнообразны и могут варьировать от бессимптомных биохимических изменений, осложнений хронических заболеваний и стеатоза до острого гепатита, острой печеночной недостаточности, хронического гепатита и цирроза печени. Общие признаки и симптомы могут включать повышение печеночных ферментов, боль в животе, анорексию, судороги, желтуху, гепатоспленомегалию, асцит, сосудистый рисунок по типу головы медузы, кровотечение из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Неврологическая симптоматика включает в себя дистонию (до 69%), атаксию (до 30%), постурально-кинетический и интенционный тремор (до 90%), паркинсонизм (до 62%), сопровождающиеся на более поздних стадиях слюнотечением, дизартрией и дисфагией; реже наблюдаются хорея (16%), атетоз (14%), эпилепсия (6%) и др. Другие распространенные неврологические проявления включают брадикинезию, гримасничание, дистонию, тремор, ригидность, тремор, недержание мочи, гиперрефлексию и когнитивные нарушения. Психиатрические проявления включают расторможенное поведение, депрессию, тревожность, психотические симптомы. У детей снижается успеваемость в школе, появляется лабильное настроение, неадекватное, агрессивное поведение. Патогномоничным симптомом болезни Вильсона являются кольца Кайзера-Флейшера — отложение меди в десцеметовой мембране роговицы. Также могут наблюдаться гиперпигментация кожи, поражение почек, преждевременный остеопороз, артропатия, хондрокальциноз, кардиомиопатия, панкреатит, желчнокаменная болезнь, миопатия, гипопаратиреоз, дисменорея, бесплодие или невынашивание беременности. При отсутствии медь-элиминирующей терапии болезнь Вильсона-Коновалова является фатальной.

Болезни метаболизма тиамина

• Синдром нарушения метаболизма тиамина 2 типа (биотин-тиамин-чувствительное заболевание базальных ганглиев или энцефалопатия, реагирующая на тиамин, ген SLC19A3) – это наследственное метаболическое заболевание, характеризующееся эпизодической энцефалопатией, часто провоцируемой лихорадкой, проявляющееся спутанностью сознания, судорогами, наружной офтальмоплегией, дисфагией, а иногда - комой и смертью. Введение высоких доз биотина, а иногда и тиамина, во время этих кризов приводит к частичному или полному улучшению в течение нескольких дней. Без лечения энцефалопатии могут привести к необратимой дистонии. При нейровизуализации могут быть обнаружены характерные двусторонние поражения базальных ганглиев.

• Микроцефалия типа Амиш (ген SLC25A19) — это тяжелое метаболическое расстройство, характеризующееся выраженной микроцефалией, проявляющейся при рождении, значительной задержкой психомоторного развития, пороками развития головного мозга и эпизодической энцефалопатией, связанной с лактоацидозом и альфа-кетоглутаровой ацидурией.

• Синдром нарушения метаболизма тиамина 4 типа (с прогрессирующей полинейропатией) (ген SLC25A19) характеризуется эпизодической энцефалопатией с началом в детском возрасте, часто сопровождающейся лихорадкой и вызывают преходящую неврологическую дисфункцию. Большинство пациентов полностью выздоравливают, но у некоторых может наблюдаться легкая остаточная слабость. У пациентов также развивается медленно прогрессирующая аксональная полинейропатия, начинающаяся в детстве. МРТ головного мозга во время острых эпизодов показывает поражения, соответствующие двусторонней дегенерации или некрозу полосатого тела.

• Синдром нарушения метаболизма тиамина 5 типа (с эпизодической энцефалопатией) (ген TPK1). Фенотип заболевания весьма вариабелен, но в целом у пораженных лиц в раннем детстве наблюдаются острые энцефалопатические эпизоды, сопровождающиеся повышением уровня лактата в сыворотке крови и спинномозговой жидкости. Эти эпизоды приводят к прогрессирующей неврологической дисфункции, проявляющейся нарушениями походки, атаксией, дистонией и спастичностью, что в некоторых случаях может привести к потере способности ходить. Когнитивные функции обычно сохраняются, хотя сообщалось о незначительной задержке развития. Эпизоды обычно связаны с инфекцией и метаболической декомпенсацией. У некоторых пациентов может наблюдаться регресс некоторых неврологических нарушений.

Недостаточность биотинидазы (ген BTD) – это наследственное заболевание обмена веществ из группы органических ацидурий, связанное с недостаточностью фермента биотинидазы. Заболевание дебютирует, как правило, в возрасте от 1 до 6 месяцев. В редких случаях болезнь развивается в первые недели жизни или в подростковом возрасте. Для заболевания характерны разнообразные клинические проявления, включая эпилептические судороги, мышечную гипотонию, нарушения зрения и прогрессирующую задержку психомоторного развития, одышку и апноэ, разнообразные кожные высыпания и алопецию (облысение). Возможно развитие нарушений сознания, летаргии или комы на фоне метаболического ацидоза и гипераммониемии. Минимизировать проявления болезни помогает применение биотина.

Галактоземии – группа наследственных нарушений обмена углеводов, при котором в организме накапливается избыток галактозы и ее метаболитов, что обусловливает клиническую картину заболевания и формирование отсроченных осложнений. Галактоземия объединяет несколько генетических форм заболеваний: тип I (ген GALT), тип II (ген GALK1) тип III (тип GALE). 

• Галактоземия I типа проявляется в неонатальном периоде. На фоне вскармливания молоком или молочной смесью, содержащей лактозу и галактозу у новорожденного появляется рвота, диарея, мышечная гипотония, сонливость, вялость. Отсутствует прибавка в массе тела, наблюдаются вялое сосание, отказ от груди матери, появляются и нарастают признаки поражения печени, часто сопровождающиеся гепатомегалией/ гепатоспленомегалией, желтухой, гипогликемией, нередко отмечается кровоточивость из мест инъекций. С первых месяцев жизни у многих детей формируется двояковыпуклая катаракта. Наиболее тяжелым проявлением галактоземиии I типа у новорожденных является сепсис, возможно развитие менингита, остеомиелита. 

• Галактоземия II типа: клиническая симптоматика у многих больных может быть ограничена только формированием катаракты. Такие симптомы заболевания как отставание роста и массы тела, диспептические расстройства и др., незначительно выражены, хотя и могут наблюдаться у детей грудного возраста. Существует предрасположенность к пресенильной катаракте, развивающейся в возрасте 20-50 лет. 

• Галактоземия III типа встречается редко и подразделяется на две клинические формы: доброкачественную (изолированную) и тяжелую (генерализованную). Клинические проявления при доброкачественной форме могут отсутствовать, и заболевание выявляется случайно при обнаружении повышенного уровня галактозы в крови (при проведении скрининга новорожденных, биохимическом анализе крови и др.). Однако катамнестические наблюдения показывают, что у части детей в последующем имеются нарушения моторных функций и речевого развития. При тяжелой форме заболевания начальные симптомы имеют сходство с классической галактоземией, включая желтуху, гепатомегалию, рвоту, мышечную гипотонию, задержку физического/психомоторного развития. В последующем наблюдается спленомегалия. Несмотря на раннее распознавание заболевания и включения диетического лечения, через 2-3 года нередко обнаруживаются отчетливая задержка психомоторного развития и нейросенсорная тугоухость. Некоторые пациенты составляют группу риска по развитию катаракты. Дети с изолированной формой обычно остаются клинически здоровыми даже на обычной молочной диете и могут быть выявлены только при массовом скрининге новорожденных.

Синдром Джабери-Элахи (ген GTPBP2) – нейродегенеративное заболевание, характеризующееся задержкой развития и умственной отсталостью. Симптомы у пациентов проявляются в младенческом возрасте, но их тяжесть сильно варьирует. Некоторые пациенты способны к социальному взаимодействию и учатся ходить, но имеют атаксическую походку и аномальные движения, такие как тремор или дистония, в то время как другие не достигают никакого двигательного контроля и не могут говорить. Дополнительные признаки могут включать аномалии сетчатки, нарушения зрения, микроцефалию, аномальную позу стоп или кистей рук и кифосколиоз; у некоторых пациентов наблюдаются дисморфические черты лица или судороги. При нейровизуализации обычно выявляется атрофия мозжечка и гипоплазия мозолистого тела.

Болезнь Тея Сакса и её генокопии

• Болезнь Тея-Сакса (GM2-ганглиозидоз, тип I, ген HEXA) – это наследственное метаболическое заболевание, которое характеризуется прогрессирующим регрессом моторных и психоречевых навыков, макроцефалией, диффузной мышечной гипотонией, судорожным синдромом, симптом «вишневой косточки» на глазном дне. В зависимости от возраста начала и тяжести течения различают 3 клинические формы выделяют раннюю инфантильную, позднюю инфантильную/ювенильную и взрослую/хроническую формы заболевания.

• Болезнь Сандхоффа, младенческая, ювенильная и взрослая формы (ген HEXB) прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся накоплением ганглиозидов GM2, особенно в нейронах, и клинически неотличимое от болезни Тея-Сакса.

• GM2-ганглиозидоз, вариант AB (ген GM2A): клинический и биохимический фенотип заболевания аналогичен классической болезни Тея-Сакса.

Полноэкзомное секвенирование: краткое описание возможностей методики и её технических ограничений

Данное исследование выполняется методом полноэкзомного секвенирования. Полноэкзомное секвенирование — это высокотехнологичный метод анализа ДНК, прочитывающий все белок-кодирующие участки генома (экзом), содержащие ~85% известных мутаций (патогенных вариантов). Полноэкзомное секвенирование выявляет однонуклеотидные замены (SNV), малые инсерции/делеции (in/del) до 50 п.н., некоторые вариации числа копий (CNV). Выявление некоторых типов вариантов методом экзомного секвенирования затруднено или невозможно. К таким вариантам относятся: структурные изменения хромосом (инверсии, транслокации, делеции, амплификации); полиплоидии; анеуплоидии; варианты, ассоциированные с протяженными участками триплетных и других повторов; варианты в генах с наличием в геноме близкого по последовательности псевдогена или паралога; варианты в GC-богатых участках; варианты в интронах за пределами канонических сайтов сплайсинга; эпигенетические варианты. Метод имеет ограниченную чувствительность в отношении вариантов в состоянии мозаицизма. Выполнение полноэкзомного секвенирования показано, когда клиническая картина заболевания гетерогенна и предполагает дифференциальный диагноз в рамках широкого спектра генетически-детерминированных заболеваний; когда заболевание является наследственным, но количество потенциальных генов-кандидатов велико; когда  другими базовыми методами (кариотипирование, «точечное» генетическое обследование) не удалось установить причину заболевания, но есть высокая вероятность его генетической природы.