Связь интратекальной продукции свободных легких цепей иммуноглобулинов с прогрессированием рассеянного склероза
Обобщен многолетний опыт авторов по оценке диагностической значимости различных показателей интратекальной продукции иммуноглобулинов и их использования в диагностике и дифференциальной диагностике воспалительных демиелинизирующих заболеваний. В диагностических критериях рассеянного склероза 2010 г. анализ цереброспинальной жидкости с оценкой интратекального иммунного ответа утратил прежнее значение, его предложено использовать для диагностики только одного варианта заболевания — первично-прогрессирующего рассеянного склероза (РС). Тем не менее клиническая востребованность и значимость соответствующих лабораторных показателей возрастает. Это связано с выявлением атипичных, стертых и субклинических форм рассеянного склероза, а также с увеличением частоты неуточненных воспалительных и демиелинизирующих заболеваний нервной системы. Учитывая то, что интратекальный гуморальный иммунный ответ может иметь патогенетическое значение при РС, о чем свидетельствуют данные иммунологических исследований и успехи анти-В-клеточной терапии, необходимо его дальнейшее изучение у разных категорий больных, в том числе в связи с иммунотропной терапией.
Тотолян Н.А., Готовчиков А.А., Лапин С.В., Максимов И.В., Кодзаева А.Ю., Прахова Л.Н., Ильвес А.Г., Скоромец А.П., Тотолян А.А., Скоромец А.А. ИНТРАТЕКАЛЬНЫЙ СИНТЕЗ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ В ДИАГНОСТИКЕ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2012. Т. 112. № 9-2. С. 73-86.
Рассеянный склероз — хроническое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы с гетерогенными проявлениями, характеризующееся аутоиммунным воспалением и прогрессированием нейродегенерации. Одной из особенностей аутоиммунного воспаления при рассеянном склерозе является полиспецифический интратекальный гуморальный иммунный ответ против нейротропных вирусов (кори, краснухи и ветряной оспы) — MRZ-реакция. В ее основе лежит поликлональная активация зрелых В-лимфоцитов в центральной нервной системе с интратекальным синтезом антител к анамнестическим антигенам, что не связано с репликацией вирусов в центральной нервной системе и синтезом антител в крови. Иммуноглобулины, продуцируемые против нейротропных вирусов, являются составной частью олигоклонального пула антител в цереброспинальной жидкости. Поскольку иммуноглобулины способны проникать через гематоэнцефалический барьер, для определения их интратекального синтеза рассчитывают индексы, учитывающие не только концентрации антител в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости, но и проницаемость гематоэнцефалического барьера для данных антител [К (альбумин), К (IgG)]. Цель исследования состояла в оценке информативности определения показателей интратекального синтеза антител против нейротропных вирусов (MRZ-реакции) при рассеянном склерозе. В исследование включены 60 пациентов: первая группа — 35 больных рассеянным склерозом, вторая — 25 пациентов с различными воспалительными и невоспалительными заболеваниями центральной нервной системы. У всех пациентов в парных образцах цереброспинальной жидкости и сыворотки определяли следующие показатели: олигоклональный IgG, свободные легкие цепи иммуноглобулинов каппа и лямбда, индекс IgG и индексы специфических антител с последующей оценкой выраженности MRZ-реакции. Результаты показали, что MRZ-реакция является наиболее специфичным тестом для диагностики рассеянного склероза. У 3 из 35 пациентов группы с рассеянным склерозом с отсутствием олигоклонального IgG был выявлен интратекальный синтез антител к нейротропным вирусам. Кроме того, у больных рассеянным склерозом выявлена взаимосвязь MRZ-реакции со степенью инвалидизации по шкале EDSS: у пациентов с наиболее высокими показателями EDSS присутствует интратекальный синтез антител к трем вирусным агентам, а наиболее низкие показатели EDSS были у MRZ-негативных пациентов. Определение MRZ-реакции представляется целесообразным для подтверждения диагноза рассеянного склероза при отрицательных результатах других лабораторных тестов (олигоклональных иммуноглобулинов и свободных легких цепей иммуноглобулинов каппа/лямбда в цереброспинальной жидкости) и позволяет повысить точность диагностики и оценки тяжести течения рассеянного склероза.
Введение. В основе аутоиммунного воспаления при рассеянном склерозе (РС) лежит поликлональная активация В-лимфоцитов в центральной нервной системе с последующей интратекальной продукцией иммуноглобулинов, которая обусловлена синтезом антител к вирусам кори, краснухи и ветряной оспы (MRZ-реакция).
Цель исследования — оценить возможность использования индекса IgG, олигоклонального синтеза иммуноглобулинов, коэффициента проницаемости гематоэнцефалического барьера, специфических индексов антител против вирусов кори, краснухи и ветряной оспы с расчётом MRZ-реакции в диагностике РС, оптиконейромиелита и острого диссеминированного энцефаломиелита.
Материалы и методы. В исследование включены 40 пациентов с диагнозами: РС (n = 19), острый диссеминированный энцефаломиелит (n = 11), оптиконейромиелит (n = 10). Показатели итратекального синтеза определяли у всех пациентов в парных образцах цереброспинальной жидкости и сыворотки крови.
Результаты исследования. В обследованной группе MRZ-реакция является высокоспецифичным тестом для диагностики РС и не встречается при оптиконейромиелите и остром диссеминированном энцефаломиелите, в то время как повышение индекса синтеза IgG отмечается только у 90,5% пациентов с РС, а олигоклональный IgG был обнаружен лишь в 71,4% случаев. При РС не характерны повышенные показатели коэффициента альбумина, который характеризует выраженность проницаемости гематоэнцефалического барьера.
Заключение. MRZ-реакция является высокоспецифичным лабораторным маркером верификации РС, а также позволяет проводить дифференциальную диагностику РС с другими демиелинизирующими заболеваниями.
Мошникова А.Н., Горбачева А.В., Лапин С.В., Назаров В.Д., Краснов В.С., Довыденко К.С., Суркова Е.А., Савостьянова В.Н. Диагностическая значимость интратекального синтеза иммуноглобулинов против вирусов кори, краснухи и ветряной оспы в дифференциальной диагностике демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2020; 14(2): 15–22.
Множественные кавернозные мальформации бывают трудны для диагностики и лечения. Зачастую до момента разрыва с последующим кровоизлиянием в ткань головного мозга кавернозные мальформации практически не проявляют себя. Сочетание кавернозных мальформаций с рассеянным склерозом встречается крайне редко. Внезапное начало очаговых неврологических симптомов может напоминать обострение рассеянного склероза. Нами представлен редкий случай сочетания кавернозных мальформаций и рассеянного склероза у одного пациента, а также обзор литературы по этой проблеме. У мужчины, 22 года, без существенных соматических заболеваний внезапно развилось системное головокружение. При МРТ головного мозга было обнаружено кровоизлияние в мозжечок из кавернозной мальформации и очаги демиелинизации. Впоследствии у пациента имел место судорожный эпизод с повторными кровоизлияниями, по данным МРТ, а также другие неврологические нарушения, которые эффективно снимались с помощью пульс-терапии кортикостероидами. При повторных МРТ головного мозга определялись признаки диссеминации очагов демиелинизации во времени по критериям МакДональд (2010), характерные для рассеянного склероза. Был выявлен олигоклональный паттерн синтеза иммуноглобулинов в цереброспинальной жидкости. Мы считаем, что МРТ и применение импульсных последовательностей SWI и Т1 с контрастом могут объективизировать и дифференцировать проявления двух патологических процессов. Отдельную сложность представляет невозможность радикального хирургического лечения при множественных кавернозных мальформациях, что обусловливает важность поиска патогенетической фармакотерапии. Лекарственная терапия может быть использована для премедикации перед оперативным удалением и в качестве самостоятельного метода лечения. В статье рассмотрены возможности применения статинов, кортикостероидов, бета-адреноблокаторов и ингибиторов фактора роста эндотелия для лечения множественных кавернозных мальформаций.
Процитировать:
Шулешова Н.В., Макшаков Г.С., Тотолян Н.А., Скоромец А.А., Евдошенко Е.П. Множественные церебральные каверномы и рассеянный склероз. Неврологический журнал 2017; 22 (5): 252–258
В.Д. Назаров, С.В. Лапин, А.В. Мазинг, Е.П. Евдошенко, А.А. Тотолян. Проблема иммуногенности генно-инженерных лекарственных препаратов интерферона-бета. БИОХИМИЯ, 2016, том 81, вып. 11, с. 1658 – 1664
Рекомбинантный человеческий интерферон-бета (ИФН-β) является наиболее часто используемым для лечения ремиттирующей-рецидивирующей формы рассеянного склероза лекарственным средством. У части пациентов отсутствует клинический ответ на проводимую терапию, что может быть обусловлено появлением антител к биопрепарату. В зависимости от возможности блокировать связывание ИФН-β со своим рецептором все антитела, образующиеся против ИФН-β, делятся на связывающие и нейтрализующие. Целью данной работы является исследование аналитических и клинико-диагностических параметров тестов, использующихся для определения различных типов антител, синтезирующихся против ИФН-β. В исследовании участвовали 33 пациента с диагнозом рассеянный склероз, ремиттирующая-рецидивирующая форма, получавших терапию ИФН-β-1а, а также 40 доноров и 15 больных рассеянным склерозом, не получавших терапию ИФН-β. Концентрация связывающих антител измерялась с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), а также методом иммуноблоттинга. Титр нейтрализующих антител был определен с помощью чувствительной к ИФН-β клеточной линии HL-116. Связывающие и нейтрализующие антитела у доноров и пациентов, не получавших ИФН-β, выявлены не были. Распространенность связывающих антител к препаратам ИФН-β-1а составила 57,6% при исследовании образцов с помощью метода иммуноблоттинга и 60,6% при использовании коммерческой тест-системы. Статистический анализ результатов показал высокую сходимость и корреляцию значений концентраций связывающих антител, полученных при использовании метода иммуноблоттинга и иммуноферментного теста (r = 0,9159, p < 0,0001). У 21,21% пациентов обнаружены клинически значимые титры нейтрализующих антител. Все пациенты с клинически значимым титром нейтрализующих антител были положительны в отношении связывающих антител, измеренных методами ИФА и иммуноблоттинга. Показана высокая корреляция значений титров нейтрализующих антител с концентрацией связывающих антител, измеренных методом иммуноблоттинга (r = 0,7909, p = 0,0055). Использование в клинической практике данных о наличии связывающих и нейтрализующих антител к ИФН-β поможет оптимизировать терапию дорогостоящими биологическими препаратами у пациентов с рассеянным склерозом и другими аутоиммунными заболеваниями.
Процитировать:
Назаров В.Д., Лапин С.В., Суркова Е.А., Макшаков Г.С., Мазинг А.В., Евдошенко Е.П., Тотолян А.А. Методы определения связывающих и нейтрализующих антител к препаратам интерферона-бета. Клиническая лабораторная диагностика. 2016; 61 (10): 710-714. DOI: 10.18821/0869-2084-2016-61-10-710-714.
Лапин С.В., Евдошенко Е.П. Лабораторные методы диагностики рассеянного склероза и других неврологических заболеваний. Справочник заведующего КДЛ 2011 № 1 С. 22-32
В статье обсуждается новая роль В-клеток в патогенезе рассеянного склероза, отношения Т-В клеток в развитии воспаления и механизмы наилучшей терапевтической интервенции для достижения В-клеточной диплеции. Приведен клинический случай резистентного течения РС и эффект после проведения курса анти В-клеточной терапии. Впервые было использовано сочетание митоксантрона и ритуксимаба для достижения максимального терапевтического эффекта. Использовались клинические, радиологические и лабораторные методы оценки эффективности терапии.
Процитировать:
Евдошенко Е.П., Маслянский А.Л., Заславский Л.Г., Скоромец А.А., Зюзгин И.С., Рябыкина О.Е., Тотолян Н.А., Зуева Е.Е., Лапин С.В., Тотолян А.А. ВОЗМОЖНОСТИ АНТИ В-КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ. Медицинская иммунология. 2009. Т. 11. № 1. С. 63-70.
