- Гипохромная микроцитарная анемия: MCV < 80 фл и MCH <27 пг, (индекс Mentzer <13);
- Электрофорез гемоглобина: HbA2 =/> 3,5% и/или HbF =/> 1% и/или наличие патологических вариантов гемоглобина: HbS, HbE, HbC, HbD или других;
- Необходим учет этнического происхождения и семейного анамнеза.
Бета-талассемия и гемоглобинопатии представляют собой наследственные состояния, связанные с нарушением функции и структуры гемоглобина, которые вызываются патогенными вариантами в гене HBB. Бета-талассемия представляет собой аутосомно-рецессивно наследуемое заболевание, характеризующееся сниженной продукцией бета-цепей глобина. Гемоглобинопатии – группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся структурными изменениями бета-цепей глобина и появлением патологических форм гемоглобина, таких как HbS – серповидно-клеточная анемия (СКА), HbE, HbC, HbD и других.
Носительство патогенных вариантов в гене HBB, вызывающих различные клинические формы бета-талассемии, составляет 5% от всей мировой популяции. Каждый год рождается более 300,000 детей с заболеваниями группы наследуемых расстройств гемоглобина.
Аберрации в гене НВВ вызывают либо снижение продукции, либо структурные изменения бета-цепей глобина, входящих в состав HbA – основного гемоглобина взрослого человека (состоит из двух альфа и двух бета-цепей), и приводят к развитию бета-талассемии и гемоглобинопатий, соответственно. Для бета-талассемии в большей степени характерны точечные аберрации в некодирующих областях гена (интроны, промоутер), вызывающие нарушение сплайсинга и синтеза гемоглобина, и небольшие индели в гене HBB. В связи со сниженной продукцией бета-цепей глобина происходит компенсаторная гиперпродукция альфа-цепей глобина с образованием преципитатов, которые повреждают эритроциты, что ведет к неэффективному эритропоэзу в костном мозге и гемолизу. Для бета-талассемии характерна гипохромная микроцитарная анемия с сниженным MCH и MCV показателями, с повышенными уровнями HbA2 и/или HbF при электрофорезе гемоглобина. Клинически выделяют три формы бета-талассемии: большую, промежуточную и малую – в зависимости от количества синтезирующихся бета-цепей (гомозиготная аберрация / гетерозиготная аберрация / компаундная гетерозигота), тяжести анемии и соотношения количества HbA, HbA2, HbF.
В большинстве случаев большая форма является трансфузионно-зависимой, проявляется в течение первого года жизни. Лабораторно она характеризуется анемией с уровнем Hb < 70 г/л, уровнем MCH 12-20 пг и MCV 50-70 фл.
Промежуточная форма характеризуется следующими лабораторными показателями: Hb 70-100 г/л, MCH 16-24 пг, MCV 50-80 фл. Помимо анемии, общими клиническими проявлениями промежуточной и большой форм являются спленомегалия и желтуха как компоненты гемолиза, перегрузка железом и развитие очагов экстрамедуллярного гемопоэза.
Малой форме бета-талассемии соответствуют фенотипически гетерозиготные аберрации. Малая форма подразумевает или отсутствие симптомов, или легкую гемолитическую анемию: снижение MCV <80 фл, MCH < 27 пг с нормальным/субнормальным уровнем Hb.
При гемоглобинопатиях обнаруживаются аберрации, вызывающие аминоксилотные замены. Так, для серповидно-клеточной анемии (СКА), самой распространенной формы гемоглобинопатии, характерна замена глутаминовой кислоты в 6 положении на валин, что ведет к образованию HbS.
В основе патогенеза СКА лежит нарушение работы деоксигенированного патогенного гемоглобина HbS, что приводит к образованию полимеров, изменению целостности мемебраны эритроцитов, а также нарушению NO-гомеостаза, что приводит к гемолитическим и тромботическим осложнениям.
Клиническая и лабораторная картина гемоглобинопатий проявляется у гомозигот или компанудных гетерозигот. СКА характеризуется нормо/макроцитарная анемией (MCV 85-95 фл/или более 100 фл) с пониженным уровнем гемоглобина (Hb 70-80 г/л) и признаками гемолиза, в периферическом мазке обнаруживаются серповидные клетки – эритроциты, тельца Жолли, полихромазия. Клиника СКА включает в себя приступы острых болей (загрудинные боли, боли в костях), вазоокклюзивные состояния (инфаркты головного мозга, сердца, селезенки, сетчатки, язвы), гемолитическую анемию, легочную гипертензию, остеонекрозы и другие симптомы. Другие гемоглобинопатии характеризуются гемолитической анемией различной степени тяжести, возможным наличием желтухи и спленомегалии (в большей степени характерно для компаундных гетерозигот). Лабораторно при электрофорезе обнаруживаются патологические формы гемоглобинов в высоких концентрациях. Носители гетерзиготных аберраций, характерных для гемоглобинопатий, обычно здоровы и не имеют клинических проявлений.
Интерпретация
- Норма – не было выявлено аберраций в промоутере, 1,2,3 экзонах и 2-ух интронах гена HBB – позволяет исключить бета-талассемию и гемоглобинопатию в большинстве случаев.
- Обнаружена аберрация в гене HBB, характерная для бета-талассемии – свидетельствует о наличии у пациента бета-талассемии.
- Обнаружена гомозиготная аберрация в гене HBB, характерная для серповидно-клеточной анемии – свидетельствует о наличии у пациента серповидно-клеточной анемии.
- Обнаружена гетерозиготная аберрацияв гене HBB, характерная для серповидно-клеточной анемии – пациент является носителем заболевания, клинические проявления отсутствуют в большинстве случаев, при капиллярном электрофорезе может определяться HbS.
- Обнаружена гомозиготная аберрация в гене HBB, характерная для HbE гемоглобинопатии – свидетельствует о наличии у пациента HbE-гемоглобинопатии.
- Обнаружена гетерозиготная аберрация в гене HBB, характерная для HbE гемоглобинопатии – пациент является носителем заболевания, клинические проявления отсутствуют при изолированной аберрации, возможно определение HbE при капиллярном электрофорезе.
- Обнаружена гомозиготная аберрация в гене HBB, характерная для HbC гемоглобинопатии – свидетельствует о наличии у пациента HbC-гемоглобинопатии.
- Обнаружена гетерозиготная аберрация в гене HBB, характерная для HbС гемоглобинопатии – пациент является носителем заболевания, клинические проявления отсутствуют при изолированной аберрации, при капиллярном электрофорезе определяется HbE.
- Обнаружена аберрация в гене HBB, характерная для гемоглобинопатии – свидетельствует о наличии у пациента варианта гемоглобинопатии, не упомянутого в других рубриках, а именно: гемоглобинопатии HbD, Hb O-Arab, Hb-Lepore, с гемоглобинами с измененной (повышенной/пониженной) аффинностью к кислороду, с нестабильными гемоглобинами, HbM.
1) Viprakasit V, Ekwattanakit S. Clinical Classification, Screening and Diagnosis for Thalassemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2018 Apr;32(2):193-211. doi: 10.1016/j.hoc.2017.11.006
2) Lee JS, Cho SI, Park SS, Seong MW. Molecular basis and diagnosis of thalassemia. Blood Res. 2021 Apr 30;56(S1):S39-S43. doi: 10.5045/br.2021.2020332
3) Thein SL. Molecular basis of β thalassemia and potential therapeutic targets. Blood Cells Mol Dis. 2018 May;70:54-65. doi: 10.1016/j.bcmd.2017.06.001
4) Origa R. β-Thalassemia. Genet Med. 2017 Jun;19(6):609-619. doi: 10.1038/gim.2016.173
5) Grech L, Borg K, Borg J. Novel therapies in β-thalassaemia. Br J Clin Pharmacol. 2022 Jun;88(6):2509-2524. doi: 10.1111/bcp.14918
6) Ware RE, de Montalembert M, Tshilolo L, Abboud MR. Sickle cell disease. Lancet. 2017 Jul 15;390(10091):311-323. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30193-9
7) Piccin A, Murphy C, Eakins E, Rondinelli MB, Daves M, Vecchiato C, Wolf D, Mc Mahon C, Smith OP. Insight into the complex pathophysiology of sickle cell anaemia and possible treatment. Eur J Haematol. 2019 Apr;102(4):319-330. doi: 10.1111/ejh.13212