Мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера. Патогенез, клиническая картина, диагностика

Определение и эпидемиология

Мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера входят в группу дистрофинопатий и представляют собой преимущественно наследственное, Х-сцепленное рецессивное заболевание, характеризующееся прогрессирующей мышечной слабостью. В основе патогенеза лежат мутации в гене DMD, расположенном на коротком плече половой Х-хромосомы (Хр21.2) и кодирующем белок дистрофин. Обычно мутация является наследственной; в трети случаев - спонтанной (de novo).

Мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера представляют собой две формы одного заболевания, различающиеся по степени тяжести. Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) - наиболее тяжелая форма с манифестацией в возрасте 2-5 лет и прогрессирующим злокачественным течением: формированием вялых парезов, параличей и контрактур мышц, обездвиженности. Мышечная дистрофия Беккера (МДБ) – относительно доброкачественная форма заболевания с поздним дебютом в 10 - 20 лет и медленным прогрессированием симптомов мышечной слабости с сохранением способности к самостоятельной ходьбе в течение 15-20 лет от начала заболевания.

Распространенность МДД составляет 1 на 5000 мальчиков, МДБ - примерно 1 на 18,000 мальчиков. Дистрофия Дюшенна и дистрофия Беккера являются вторыми по распространенности мышечными дистрофиями (после плече-лопаточно-лицевой миопатии).

Риск передачи патогенной аллели от гетерозиготной матери потомкам составляет 50%. В ряде случаев у женщин-носителей встречается гонадный мозаицизм, при котором мутантные аллели гена дистрофина присутствуют только у части зародышевых половых клеток. Заболевание проявляется только у сыновей, унаследовавших патогенную аллель; дочери, в свою очередь, будут гетерозиготными носителями.

Рис 1. X-сцепленное рецессивное наследование. Слева - наиболее частый случай X-сцепленного рецессивного наследования от матери, которая является носителем, при здоровом отце. Справа - X-сцепленное наследование рецессивного признака от отца, который является больным. Источник: Wikipedia

Патогенез

Ген DMD является крупнейшим из известных генов человека, содержит 79 экзонов и кодирует три полноценные изоформы белка дистрофина в головном мозге, мышцах и клетках Пуркинье мозжечка, а также множество более коротких изоформ данного белка. Большинство мутаций в гене DMD нарушают экспрессию именно мышечной изоформы дистрофина, что приводит к развитию миодистрофии Дюшенна и Беккера. Наиболее распространенными мутациями в данном гене являются делеции одного или нескольких экзонов (65%). Реже причиной заболевания становятся дупликации (5-15%) или точечные мутации (10%), которые приводят к сдвигу рамки считывания или являются нонсенс-мутациями. Делеции и дупликации могут обнаруживаться практически на любом участке гена дистрофина, однако наиболее часто данные мутации локализуются либо в центральной части гена, либо на 5’-конце. Первая локализация соответствует 45-55 экзонам и является наиболее подверженным мутациям регионом, в то время как вторая включает 2-19 экзоны на 5’-конце. Интересно, что корреляции между размером делеции и тяжестью клинических проявлений не выявлено. Известно, что делеции небольших экзонов, таких как экзон 44, могут приводить к развитию типичной формы МДД; в то время как крупные делеции, включающие до 50% гена DMD, описаны у пациентов с более легкой формой заболевания – МДБ.

В основе развития различных форм мышечной дистрофии лежит наличие или отсутствие сдвига рамки считывания. При его наличии происходит преждевременная терминация трансляции, и синтез белка дистрофина прекращается, что приводит к более тяжелой форме заболевания – МДД. В случае, когда мутации не приводят к сдвигу рамки считывания, синтезируется аномально усеченный, но функциональный дистрофин, что обусловливает более легкую форму – МДБ.

Дистрофин является структурным белком, который локализуется на внутриклеточной поверхности сарколеммы вдоль всего мышечного волокна. Данный белок участвует в образовании дистрофин-гликопротеинового комплекса, важнейшая роль которого заключается в стабилизации сарколеммы и мышечных волокон во время их сокращения. Дистрофин отвечает за соединение актинового цитоскелета каждого мышечного волокна с подлежащей базальной мембраной (внеклеточный матрикс) через белковый комплекс, содержащий множество субъединиц. Дистрофин также является «амортизатором», обеспечивающим возвращение мышцы в исходное состояние после напряжения.

Рис. 2. Дисторофин обеспечивает прочную связь между цитоскелетом миоцита и экстрацеллюрным матриксом (ЭЦМ) за счёт связывания цитоскелетного F-актина своим N-концом и дистрофин-ассоциированного комплекса своим С-концом. nNOS - нейрональная синтаза оксида азота [2].

При дистрофинопатиях происходит постепенный некроз мышечных волокон и замещение их соединительной тканью, что клинически проявляется прогрессирующей тяжелой мышечной слабостью с псевдогипертрофией мышц.

Рис 3. Гистологический препарат икроножной мышцы пациента с МДД. Отмечается обширное замещение мышечных волокон жировыми клетками [3].

Клиническая картина

Первые симптомы мышечной дистрофии Дюшенна появляются у мальчиков в раннем возрасте (около 2-3 лет) и проявляются значительной проксимальной мышечной слабостью, вследствие которой возникают трудности при ходьбе и частые падения.

Для большинства больных характерна задержка темпов раннего моторного развития. Слабость затрагивает проксимальные мышцы, как правило, сперва нижних конечностей. Таким детям сложно бегать, прыгать, подниматься по ступенькам и вставать с пола. При начале самостоятельной ходьбы отмечаются частые падения, спотыкания, моторная неловкость, быстрая утомляемость. Постепенно походка становится переваливающейся, возникают затруднения при подъеме по лестнице и из положения на корточках, когда больные вынуждены использовать вспомогательные приемы Говерса («взбирание по самому себе» - ребенок упирается рукой в собственное бедро для того, чтобы встать с пола). Наблюдается стабильное прогрессирование слабости, и почти у всех детей развиваются сгибательные контрактуры конечностей и сколиоз.

На ранних стадиях заболевания обнаруживаются псевдогипертрофии мышц, возникающие за счет разрастания соединительной и жировой ткани на месте гибнущих мышечных волокон. Наиболее часто они локализуются в икроножных, дельтовидных, четырехглавых и трехглавых мышцах и создают ложное впечатление атлетического телосложения больного. По мере прогрессирования заболевания псевдогипертрофии мышц трансформируются в их гипотрофии. По мере развития патологического процесса в мышцах возникают вторичные деформации позвоночника (усиление лордоза и кифоза, сколиоз), грудной клетки (по типу седловидной и килевидной) и стоп, а также ретракции сухожилий с развитием контрактур в суставах.

Вовлечение сердечной мышцы включают в себя дилатационную кардиомиопатию, нарушения проводимости и аритмии. Такие осложнения встречаются примерно у трети пациентов к 14 годам и у всех пациентов в возрасте старше 18 лет; однако, поскольку эти пациенты не в состоянии осуществлять физическую активность, поражение сердца, как правило, протекает бессимптомно до поздней стадии заболевания. Около одной трети пациентов имеет легкое непрогрессирующее слабоумие, которое затрагивает вербальные способности сильнее, чем производительность.

Мышечная дистрофия Дюшенна является инвалидизирующим заболеванием, при котором прогрессирующая потеря мышечной ткани и функции приводит к необходимости использовать инвалидное кресло начиная с 10-12 лет и неинвазивную искусственную вентиляцию легких – в возрасте около 20 лет. Продолжительность жизни при данном заболевании снижена в связи с частыми респираторными осложнениями и прогрессирующей кардиомиопатией (большинство пациентов не доживают до 3-4 десятилетия жизни).

Рис 4. Семилетний мальчик с МДД. Наблюдается чрезмерное развитие нижних конечностей (псевдогипертрофия), худоба рук. На рисунке справа виден поясничный гиперлордоз [3]

Рис 5. Мышечные и скелетные нарушения у пациента с МДД, прогрессирующие с возрастом [4]

Рис 6. Симптом Говерса (“взбирание по самому себе”) у пациента с МДД [4]

Мышечная дистрофия Беккера является более легкой формой дистрофинопатии. Наиболее часто заболевание возникает в возрастном интервале от 10 до 20 лет с появления слабости и утомляемости мышц тазового пояса и ног. Ранними симптомами у значительного числа больных бывают болезненные мышечные крампи. Крампи - кратковременные непроизвольные болезненные сокращения мышц или мышечных групп, клинически преимущественно проявляются судорогами икроножных мышц продолжительностью от нескольких секунд до минут, возникающими в ночное время. Клинические проявления МДБ сходны с таковыми при МДД, однако имеют значительно меньшую степень выраженности. Характерной особенностью МДБ является вовлечение в патологический процесс миокарда. Гипертрофическая или дилятационная кардиомиопатия диагностируется у 50-60% больных. В 40-50% случаев выявляются гипогенитализм и атрофия яичек. Интеллект, как правило, не страдает. Заболевание прогрессирует достаточно медленно и в большинстве случаев приводит к инвалидизации больного не ранее 40-летнего возраста.

Мышечная дистрофия Дюшенна у лиц женского пола. Риск развития заболевания у женщин крайне низок (<1: 1,000,000) [5] Описаны клинические проявления МДД у лиц женского пола, которые являются носительницами мутации в гене дистрофина в гетерозиготном состоянии. Появление клинических симптомов может быть обусловлено двумя причинами: 1) наличие полной или мозаичной форм синдрома Шерешевского-Тернера; 2) лайонизация (инактивация) X–хромосомы. Клинические признаки могут появиться в различные возрастные периоды, но чаще провоцируются гормональными перестройками в организме женщины (начало менструаций, беременность, климакс). У женщин возможно бессимптомное повышение уровня КФК, гипертрофии голени, а также развитие легкой мышечной слабости во взрослом возрасте или наличие кардиомиопатии.

Лабораторная диагностика

Скрининглвым тестом, позволяющим заподозрить МДД/МДБ является определение уровня креатинфосфокиназы (КФК). При данном заболевании он будет сильно повышен – от 10000 до 30000 Ед/л. Повышение АЛТ и АСТ (зачастую в десятки раз) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (в несколько раз) имеют при МДД внепеченочное происхождение.

Для подтверждения диагноза необходимо выполнение генетического тестирования.

Анализ ДНК лейкоцитов периферической крови с использованием мультиплексной лигазно-зависимой амплификации ДНК-зондов (MLPA) является основным подтверждающим тестом.

Тест 01.02.15.1010. Генетическое обследование при мышечной дистрофии Дюшенна и Беккера

Данное исследование проводится методом количественного MLPA-анализа, а также методом ПЦР в реальном времени. Исследуемые показатели: патологические делеции и дупликации экзонов 1-10, 21-30, 41-50, 61-70 в гене DMD.

Интерпретация

• При выявленной делеции/дупликации в гене DMD диагноз мышечной дистрофии Дюшенна и Беккера является подтвержденным и интерпретируется с учетом клинической картины (возраст дебюта симптоматики и выраженность клинических проявлений).

• В случае, когда патогенной аллели не выявлено, рекомендуется качественное исследование путем секвенирования данного гена с целью выявления точечных делеций/инсерций или миссенс и нонсенс мутаций.

Если при генетическом тестировании диагноз не подтверждается, однако есть веские клинические данные в пользу данного диагноза, возможно проведение анализа дистрофина с иммунофлюоресцентным окрашиванием биоптатов мышц. Дистрофин у пациентов с МДД не обнаруживается. У пациентов с МДБ дистрофин, как правило, ненормальный (низкий молекулярный вес) или присутствует в низкой концентрации.