Болезнь Гентингтона. Патогенез, клиническая картина, диагностика

Определение и эпидемиология

Болезнь Гентингтона (БГ) – наследственное хроническое неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся поражением головного мозга и широким полиморфизмом клинических проявлений, составляющих базовую триаду симптомов: моторные нарушения, прогрессирующие когнитивные расстройства, психические нарушения (аффективные и личностные нарушения, психозы) [1].

Распространенность заболевания в европейской популяции составляет от 4 до 10 человек на 100,000 населения (приблизительно 1 на 10,000 человек). Мужчины и женщины заболевают с одинаковой частотой. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Родственникам первой линии необходимо проведение обязательного генетического консультирования. Лечение носит поддерживающий характер.

Этиология и патогенез

В норме в гене HTT количество CAG-повторов не превышает 36, хотя при умеренном увеличении CAG-повторов в пределах 27-35 существует риск до 10% развития БГ у последующих поколений. Патологическая экспансия более 36 CAG-повторов приводит к образованию аномального белка ГЕНТ с удлиненным полиглутаминовым участком на N-конце молекулы.

БГ – наследственное аутосомно-доминантное заболевание. Полная пенетрантность наблюдается только при количестве повторов более 40. В то же время при количество повторов 35-39 отмечается неполная пенетрантность. 

Рис 1. Формирование CAG-повторов при БГ [11]

Для БЭНП характерен ряд специфических признаков. Для многих из них существует прямая корреляция между количеством повторов в участке экспансии и тяжестью течения болезни, а также обратная корреляция со временем начала первых симптомов. Это связывают с более глубоким нарушением функции белка и с его повышенной нейротоксичностью при увеличении количества нуклеотидных повторов. В связи с этим для каждой формы БЭНП существуют референтные значения количества повторов:

• При нормальном количестве повторов диагноз исключен; риск развития болезни у пациента отсутствует, а риск развития болезни у последующего поколения крайне низок.

• При умеренном увеличении количества повторов диагноз исключен; риск развития болезни у пациента отсутствует, но имеется риск развития болезни у последующего поколения.

• При умеренной экспансии диагноз болезни подтвержден, но наблюдается легкая форма болезни с поздней манифестацией или классическая форма; имеется высокий риск развития заболевания в будущем у бессимптомных носителей, а также высокий риск развития болезни у последующего поколения.

• При выраженной экспансии диагноз болезни подтвержден; болезнь обязательно разовьется у бессимптомных носителей, а также имеется высокий риск развития болезни у последующего поколения.

Критерии оценки CAG-повторов при БГ приведены в Таблице 1 (см. ниже)

Количество CAG повторов мутантной аллели объясняет только 50 – 70% вариаций в возрасте манифестации и тяжести БГ. Другие генетические, а также внешне-средовые факторы могут оказывать влияние на течение БГ.

Для БЭНП характерен феномен антиципации - утяжеление клинических проявлений заболевания в последующих поколения (более ранняя манифестация, быстрое прогрессирование, появление более тяжелых симптомов). Он связан с динамическим увеличением количества повторов в последующих поколениях при наличии у предка экспансии или умеренного увеличения количества повторов.

Также для БЭНП специфичен так называемый феномен Шермана, который  подразумевает возможность увеличения количества повторов в каждом последующем поколении в зависимости от того, кто из родителей передал экспансию или аллель с умеренным увеличение количества повторов потомкам. В случае с БГ феномен Шермана выражается в утяжелении симптоматики у потомков при передаче мутантной аллели от отца.

Более подробно о других типах неврологический заболеваний данной группы и их особенностях можно узнать здесь:

Экспансионные заболевания в неврологии и экспансии нуклеотидных повторов.

Функции гентингтина в норме

1) ГЕНТ играет решающую роль в нейрогенезе. Эмбрионы мышей, нокаутированные по этому гену, погибали до начала развития нервной системы. ГЕНТ необходим для поддержания клонального потенциала нейрональных стволовых клеток во время процесса нейральной индукции. Более того, ГЕНТ играет решающую роль в нейруляции, контролируя взаимодействия между нейроэпителиальными клетками.

2) ГЕНТ участвует в формировании белкового каркаса. Он взаимодействует с b-тубулином и связывается с микротрубочками. Он также взаимодействует с комплексом динеин/динактин, регулируя процессы внутриклеточного транспорта. Недавно было показано, что ГЕНТ локализуется на полюсах веретена во время митоза, контролируя ориентацию веретена в нервных клетках мышей.

3) ГЕНТ является регулятором транскрипции. Хорошо изученной мишенью ГЕНТ является нейротропный фактора мозга (BDNF). В норме ГЕНТ секвестрирует фактор REST/NRSF и ингибирует его активность (REST/NRSF – транскрипционный фактор, негативно регулирующий BDNF).

4) ГЕНТ необходим для правильного формирования возбуждающих синапсов коры и полосатого тела.

Патогенетические механизмы, связанные с мутантным гентингтином

1) Протеолиз, формирование токсичных фрагментов ГЕНТ

2) Формирование агрегатов ГЕНТ (внутриклеточных включений).

Роль агрегатов ГЕНТ до конца не изучена. Высказываются диаметрально противоположные мнения, согласно которым агрегаты могут обладать как токсичными, так и протективными свойствами

3) Нарушение транскрипции:

Мутантный ГЕНТ ингибирует активность ацетилтрансферазы гистонов, что приводит к конденсации хроматина и подавлению транскрипции генов (в частности, CBP и REST).

Значимую роль играет нарушение транскрипции и транспорта нейротропного фактора мозга (BDNF). BDNF  относится к нейротрофинам - веществам, стимулирующим и поддерживающим развитие нейронов. При нарушении его транскрипции эти функции нарушаются.

4) Нарушение белкового гомеостаза.

Отмечаются нарушения как в убквитин-протеасомной системе (дисфункция шаперонов и протеасом) так и в системе аутофагии из-за секвестрации частиц в фагосомах или нарушения транспорта аутофагосом.

5) Митохондриальная дисфункция.

Отмечается нарушение транспорта митохондрий, кальциевого гомеостаза, импорта митохондриальных белков, избыточная продукция активных форм кислорода, сниженная продукция АТФ

6) Нарушение аксонального транспорта

Благодаря взаимодействию с HAP1, HAP40 и динеином, ГЕНТ регулирует транспорт и рециркуляцию везикул. В случае мутаций ГЕНТ эта функция нарушается. Агрегаты ГЕНТ также могут физически препятствовать внутриклеточному транспорту .

Происходит нарушение транспорта органелл: митохондрий, аутофагосом и синаптических везикул; нарушение транспорта рецепторов к нейротрансмиттерам (GABA, Amp A) и нарушение синаптической передачи; нарушение транспорта BDNF.

7) Нарушение синаптической пластичности и эксайтотоксичность.

Происходит нарушение транспортировки синаптических везикул и постсинаптических рецепторов. Развивается эксайтотоксичность из-за гиперактивации постсинаптических НМДА-рецепторов и нарушения обратного захвата глутамата. Это в конечном счёте приводит к дегенерации и гибели средних шипиковых нейронов.

8) Дисфункция нейроглии

Отмечается нарушение захвата глутамата астроцитами. Микроглия секретирует провоспалительные цитокины и хемокины

Рис 1. Нарушение межнейронных взаимодействий при болезни Гентингтона [10]

Патофизиология болезни Гентингтона

БГ поражает специфические области головного мозга. Наиболее заметные ранние изменения затрагивают область базальных ганглиев, называемую полосатым телом, которое состоит из хвостатого ядра и скорлупы.

Характерным признаком при нейровизуализации является атрофия головки хвостатого ядра. В процесс также вовлекаются: чёрная субстанция, гиппокамп, мозжечок, 3, 5 и 6 слои коры головного мозга. В меньшей степени — боковые ядра гипоталамуса и таламус

Нейроморфологическая картина характеризуется гибелью нейронов и атрофией вещества головного мозга. Гибнет до 95% ГАМКергических средних шипиковых нейронов бледного шара и чёрной субстанции, наблюдается атрофия (хотя и в меньшей степени) коры головного мозга, подкоркового белого вещества и ядер гипоталамуса.

Рис 2. Дегенеративно-дистрофические измнения структур головного мозга при БГ [12]

Базальные ганглии - часть головного мозга, наиболее заметно повреждающаяся при БГ - играют ключевую роль в контроле движений и поведения. Современные теории предполагают, что они являются частью когнитивной исполнительной системы. Базальные ганглии в норме ингибируют большое число контуров, генерирующих специфические движения. Для инициации специфических движений кора посылает сигналы базальным ганглиям для снятия ингибирования. Повреждение базальных ганглиев может привести к снятию ингибирования или его постоянным неконтролируемым изменениям, что служит причиной затруднения начала движения или к их непроизвольной инициации, или движение может быть прервано до или после достижения желаемого результата. Накапливающиеся повреждения в этой области приводят к беспорядочным движениям, характерным для болезни Гентингтона.

Клиническая картина

Симптомы болезни Гентингтона развиваются постепенно, начинаясь, в зависимости от фенотипа, как правило, в возрасте от 35 до 40 лет.

Клиническая картина складывается из двигательных нарушений (преимущественно гиперкинезов), когнитивных и психических нарушений.

В 56% случаев БГ начинается с моторных расстройств, таких как  хорея, дистония, паркинсонизм,  тремор, миоклония. На более поздних этапах развития заболевания может наблюдаться нарушение равновесия, координации и походки, а также тяжелая деменция.

В 36% случаев первыми проявлениями БГ являются когнитивные и психиатрические нарушения, однако в большинстве случаев на ранних продромальных стадиях болезни могут наблюдаться эмоциональная лабильность, депрессия, агрессивность и раздражительность.

Смешанные типы манифестации болезни составляют 10% всех случаев.

1. Двигательные нарушения

Типичное клиническое проявление болезни Гентингтона у взрослых - хореический синдром, или хорея. Он характеризующийся беспорядочными, отрывистыми, нерегулярными движениями, сходными с нормальными движениями и жестами, но имеющими большую амплитуду и интенсивность.

Хореические гиперкинезы (патологические, непроизвольные движения) лицевой мускулатуры напоминают гримасы.

Гиперкинезы рук проявляются быстрым сгибанием и разгибанием пальцев, ног — скрещиванием и разведением ног в сторону.

По мере прогрессирования заболевания гиперкинезы усиливаются, движения в дистальных отделах конечностей становятся извивающимися, червеобразными, мышечная дистония становится ярко выраженной.

При ювенильных формах болезни Гентингтона движения замедленные, а мышцы ригидные. В отличие от взрослых пациентов у детей и подростков часто наблюдаются судороги. По мере развития болезни у пациентов наблюдается расстройство речевой функции – сначала возникают сложности с произнесением звуков, потом меняется скорость речи.

Глазодвигательные нарушения обычно наблюдаются еще на ранних стадиях заболевания – снижается скорость перевода взгляда и точность слежения.

При прогрессировании болезни у большинства пациентов возникает нистагм (неконтролируемые ритмичные движения глазных яблок.).

Виды гиперкинезов:

• Хорея - проявляется неритмичным, отрывистым, кажущимся произвольным движением.
• Атетоз - гиперкинез, который проявляется замедленным и червеобразным движением.
• Баллизм - резкие, размашистые движения рукой или ногой.
• Дистония характеризуется медленным и неритмичным мышечным сокращением, которое часто приводит к формированию патологической позы.
• Миоклонус — это внезапные, быстрые и отрывистые движения, напоминающее удар электрического тока.

Другие двигательные проявления:

• Брадикинезия (медлительность).
• Мышечная ригидность (скованность).
• Окуломоторные (глазодвигательные) расстройства.
• Падения.

2. Когнитивные нарушения.

Уже на ранних этапах заболевания могут появляться трудности в общении, организации собственной деятельности, упорядочивании своих мыслей и в усвоении новой информации, а также нарушения восприятия, повышенная отвлекаемость, нарушения памяти и умственной работоспособности. Максимально страдают исполнительные функции, то есть способность планировать свои действия, а также оценивать агрессивное поведение. У большинства пациентов отмечается замедление психомоторных процессов, появляется апатия.

3. Психические и эмоциональные нарушения.

Могут отмечаться депрессия, тревога, апатия, обсессивно-компульсивные расстройства (навязчивые и бредовые идеи), раздражительность, психотические расстройства (агрессия, галлюцинации и др.), гиперсексуальность. Нередко можно отметить раздражительность, которая иногда становится причиной агрессивного поведения. Значительно реже у пациентов могут появляться психозы. Реализованные суициды и суицидальные попытки встречаются при болезни Гентингтона в 4 раза чаще, чем в общей популяции, и в 5 % случаев становятся причиной гибели при этом заболевании.

4. Прочие нарушения:

Могут наблюдаться расстройства сна, дизартрия (нарушение речи, при котором трудно произносить некоторые слова) и дисфагия (расстройство акта глотания). Больной испытывает трудности при разговоре, речь становится медленной, голос тихим и глухим, речь прерывается сопением, всхрапыванием, всхлипыванием, при осмотре выявляются элементы дизартрии. Тем не менее, даже на поздних стадиях пациенты доступны контакту. Из-за гиперкинезов языка, мягкого нёба, губ, диафрагмы и прямых мышц живота непроизвольные звуки (икота, сопение и др.) могут возникать даже когда больной молчит.

Классификация

По клиническому фенотипу на основании преобладания того или иного синдрома выделяют следующие формы БГ:

1) классическая гиперкинетическая: наиболее частая, характеризуется более поздним началом, постепенным прогрессированием хореических гиперкинезов, а также деменцией с замедлением когнитивных функций, снижением критики, депрессией, разнообразными психозами;

2) акинетико-ригидная

2а) ювенильная (вариант Вестфаля): дебют у пациента до 20 лет; наблюдается в 5-10 % случаев, характеризуется быстрым нарастанием мышечной слабости, контрактур (ограничением подвижности суставов), нарушениями поведения и психики, эпилепсией, наблюдается при передаче мутантного гена от отца;

2б) поздняя: нередко является следствием прогрессирования "классической" формы болезни Гентингтона, при этом происходит трансформация клинической картины гиперкинетического синдрома в брадикинезию (замедленность движений) с мышечной скованностью. Примерно у 10 % взрослых пациентов болезнь начинается с акинетико-ригидного синдрома (движения скованные, трудно начать действие, медлительность во всем) с минимальными проявлениями хореи

3) психическая: психические проявления преобладают над неврологическими.

Лабораторная диагностика

Основным лабораторным тестом, подтверждающим наличие болезни Гентингтона является обнаружение экспансии CAG-повторов в гене HTT при болезни Гентингтона (тест 01.02.15.750).

Наличие экспансии тринуклеотидных CAG-повторов  в гене HTT проводится с помощью методов ПЦР с праймингом тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics от 2014 года, а также European Molecular Genetics Quality Network от 2013.

Таблица 1. Критерии оценки CAG-повторов по результатам фрагментного анализа

Данный ДНК-тест абсолютно специфичен. Выполнение ДНК-диагностики в большинстве случаев достаточно для верификации диагноза БГ. Учитывая простоту и дешевизну ДНК-диагностики, рекомендуется выполнять ее во всех случаях характерной клинической картины заболевания, независимо от семейного анамнеза, а также при наличии ведущего неврологического синдрома в виде распространенного хореиформного гиперкинеза, даже без сопутствующих когнитивных и психических нарушений.

Литература

1) Клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Гентингтона. Всероссийское общество неврологов. 2013 г.

2) Болезнь Хантингтона. MSD Manual

3) Клюшников С.А. Болезнь Гентингтона. Неврологический журнал имени Л.О. Бадаляна. 2020;1(3):139-158. https://doi.org/10.46563/2686-8997-2020-1-3-139-158

4) Nance MA. Genetics of Huntington disease. Handb Clin Neurol. 2017;144:3-14. doi: 10.1016/B978-0-12-801893-4.00001-8

5) Irfan Z, Khanam S, Karmakar V, Firdous SM, El Khier BSIA, Khan I, Rehman MU, Khan A. Pathogenesis of Huntington's Disease: An Emphasis on Molecular Pathways and Prevention by Natural Remedies. Brain Sci. 2022 Oct 14;12(10):1389. doi:10.3390/brainsci12101389

6) Jimenez-Sanchez M, Licitra F, Underwood BR, Rubinsztein DC. Huntington's Disease: Mechanisms of Pathogenesis and Therapeutic Strategies. Cold Spring Harb Perspect Med. 2017 Jul 5;7(7):a024240. doi: 10.1101/cshperspect.a024240

7) Donaldson J, Powell S, Rickards N, Holmans P, Jones L. What is the Pathogenic CAG Expansion Length in Huntington's Disease? J Huntingtons Dis. 2021;10(1):175-202. doi: 10.3233/JHD-200445

8) Ghosh R, Tabrizi SJ. Clinical Features of Huntington's Disease. Adv Exp Med Biol. 2018;1049:1-28. doi: 10.1007/978-3-319-71779-1_1

9) McColgan P, Tabrizi SJ. Huntington's disease: a clinical review. Eur J Neurol. 2018 Jan;25(1):24-34. doi: 10.1111/ene.13413

10) Ross CA, Tabrizi SJ. Huntington's disease: from molecular pathogenesis to clinical treatment. Lancet Neurol. 2011 Jan;10(1):83-98. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70245-3

11) Aubeeluck A, Wilson E. Huntington's disease. Part 1: essential background and management. Br J Nurs. 2008 Feb 14-27;17(3):146-51. doi: 10.12968/bjon.2008.17.3.28402

12) Aubeeluck A, Brewer H. Huntington's disease. Part 2: treatment and management issues in juvenile HD. Br J Nurs. 2008 Feb 28-Mar 12;17(4):260-3. doi: 10.12968/bjon.2008.17.4.28715

13) Назаров В.Д., Лапин С.В., Гавриченко А.В., Хуторов Д.В., Лобачевская Т.В., Хальчицкий С.Е., Брачунов С.П., Красаков И.В., Виссарионов С.В., Баиндурашвили А.Г., Эмануэль В.Л., Тотолян А.А. Выявление экспансии тринуклеотидных повторов при болезни Гентингтона. Медицинская генетика. 2017;16(3):24-29.