Синдром Луиса-Дитца и его генокопии

Определение и этиология

Синдром Луиса-Дитца (синдром Лойса-Дитца, синдром Лоеса-Дитца, синдром Лоэса-Дитца, Loeys–Dietz syndrome) ─ это редкая аутосомно-доминантная наследственная дисплазия соединительной ткани, вызываемая наличием патогенных вариантов в одном из генов, отвечающем за передачу сигналов трансформирующего фактора роста β: TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2, TGFB3, SMAD2.

Тип синдрома Луиса-Дитца	Ген	Частота встречаемости среди всех типов
тип 1	TGFBR1	20-25%
тип 2	TGFBR2	55-60%
тип 3	SMAD3	5-10%
тип 4	TGFB2	5-10%
тип 5	TGFB3	1-5%
тип 6	SMAD2	1-5%

Впервые данное заболевание было описано бельгийским врачом Bart L. Loeys и американским врачом Harry S. Dietz в 2005 г. По мнению авторов, четких клинических критериев данного синдрома не существует, и клинический диагноз обязательно должен быть подтвержден молекулярно-генетическим исследованием. Заболеване может дебютировать как в детском, так и во взрослом возрасте. Достоверно оценить частоту встречаемости синдрома Лойса-Дитца в популяции в настоящее время не представляется возможным ввиду отсутствия масштабных эпидемиологических исследований.

Клинические проявления синдрома Лойса-Дитца отличаются высокой вариабельностью. Синдром характеризуется рядом сердечно-сосудистых, скелетных, черепно-лицевых, глазных, а также кожных и аллергических проявлений.

Рис. 1. Фенотип пациентов с синдромом Лойса-Дитца [1]. Следует обратить внимание на фенотипическую гетерогенность.

Клинические проявления синдрома Луиса-Дитца

Рис. 2. Клинические проявления синдрома Лойса-Дитца: аневризма аорты, расслоение или разрыв аневризмы аорты, извитость артерий, арахнодактилия, остеоартрит, гипермобильность суставов, сколиоз, косолапость, гипертелоризм, голубые склеры, дуральная эктазия, аллергические проявления, «готическое» или расщепленное нёбо, раздвоенный небный язычок, аллергические проявления, экзема, стрии, атрофические рубцы.

Основные симптомы синдрома Лойса-Дитца

Локализация	Симптомы
Сердечно-сосудистая система	Врожденные пороки сердца: открытый артериальный проток, дефект межпредсердной или межжелудочковой перегородки, двустворчатый аортальный клапан
Орган зрения	Миопия (близорукость) Патология глазных мышц Отслоение сетчатки
Черепно-лицевая область	Плоские скулы Краниосиностоз Расщелина нёба Голубые склеры Микрогнатия и/или ретрогнатия
Опорно-двигательный аппарат	Длинные пальцы кистей и стоп Контрактуры пальцев Косолапость Сколиоз Нестабильность шейного отдела позвоночника Гипермобильность суставов Воронкообразная деформация грудной клетки/килевидная деформация грудной клетки Остеоартрит Нормальный рост
Кожа	Полупрозрачная Мягкая или бархатистая Легко травмируется Атрофические рубцы Грыжи передней брюшной стенки
Прочее	Пищевая аллергия Эозинофильная болезнь желудочно-кишечного тракта Полые органы (кишечник, матка) и селезенка склонны к разрыву

Сердечно-сосудистая патология

Сердечно-сосудистые симптомы включают аневризму аорты и других артерий, предрасположенность к расслоению и разрыву аорты, также распространена извитость сосудов (чаще головы и шеи), однако извитость сосудов может быть и генерализованной. Часто наблюдается пролапс митрального клапана.

Рис. 3. Синдром Лойса-Дитца. Гигантская аневризма аорты на ЭХОКГ [1].

У пациентов с синдромом Лойса-Дитца 1-го или 2-го типа с тяжелым черепно-лицевым диморфизмом особенно высок риск разрыва аневризм в раннем возрасте и при меньших размерах, чем у пациентов с изолированными аневризмами сосудов или с другими синдромами, в клинической картине которых присутствует патологическое расширение артерий. В литературе есть сообщения о диагностированных расслоениях аорты у лиц в возрасте 3 месяцев и о церебральном кровоизлиянии в возрасте до 3 лет.

У больных с синдромом Лойса-Дитца 1-го и 2-го типов чаще чем в общей популяции встречаются врожденные пороки сердца, такие как двустворчатый аортальный клапан, дефект межпредсердной перегородки или открытый артериальный проток. Пролапс и/или недостаточность митрального клапана от легкой до тяжелой степени можно наблюдать при всех типах синдрома. Мерцательную аритмию и гипертрофию левого желудочка наиболее часто регистрируют у лиц с синдромом Лойса-Дитца 3-го типа (в 24 % случаев), однако они могут наблюдаться у пациентов и с другими типами данного синдрома.

По мнению M. Arslan-Kirchner et al, всем пациентам с синдромом Лойса-Дитца необходимо проводить эхокардиографическое исследование как минимум 1 раз в год для наблюдения за состоянием корня аорты, восходящей аорты и клапанов сердца.

Решение о проведении операции на аорте обычно основывается на анализе комплекса данных: динамическом определении анатомических показателей аорты, функции клапанов, выраженности некардиальных особенностей, семейном анамнезе и информации о генотипе. Пациентам с данной патологией запрещены занятия спортом.

Патологическая извитость артерий может быть генерализованной, но чаще всего наблюдается извитость сосудов шеи и головы (при всех типах синдрома Лойса-Дитца). Полную визуализацию сосудов у детей необходимо осуществлять при первоначальной диагностике и затем с интервалом около 2 лет, если не обнаружены аневризмы и диссекции.

Рис. 4. Клинические и рентгенологические особенности пробанда с синдромом Лойса-Дитца 4 типа и ее дочери с тем же заболеванием [4]. (A) Клинический фенотип пробанда, включающий микроретрогнатию и удлиненный фильтрум (a, b), умеренную генерализованную гиперэластичность кожи (c), гипермобильность суставов (d, e). (B) Поясничная дуральная эктазия на МРТ (a),  извитость и эктазия сонных, позвоночных и мозговых артерий на МР-ангиографии (b, c)  выраженная извитость обеих сегментарных легочных артерий (d). (C) Клиническая картина 34-летней дочери пробанда: гипотелоризм, удлиненный фильтрум и гипоплазия скул (a, b), умеренная гиперэластичность кожи в области шеи (c), атрофический послеоперационный рубец и экхимоз (d), арахнодактилия с положительными признаками запястья и большого пальца (e, f).

Ортопедическая патология 

Аномалии скелета при синдроме Лойса-Дитца включают деформацию грудной клетки (чаще ─ воронкообразная, реже ─ килевидная), позвоночника (сколиоз), конечностей (врожденная косолапость, арахнодактилия, камптодактилия, вывихи в пястно-фаланговых суставах, вывихи костей предплечья, разгибательные контрактуры суставов), а также аномалии черепа. Зарегистрированы случаи гипермобильности суставов, множественные подвывихи суставов, врожденные вывихи бедра. В целом, нередко при синдроме Лойса-Дитца наблюдается морфано-подобный фенотип.

На первом году жизни у детей с синдромом Лойса-Дитца обычно наблюдается сниженный мышечный тонус. При этом важно помнить, что при выполнении упражнений для стимуляции тонуса мышц необходимо исключать приемы с гиперэкстензией.

Патология шейного отдела позвоночника является характерным признаком синдрома Лойса-Дитца 1-го и 2-го типов и встречается в 51 % случаев. Наиболее часто выявляют дефекты дуг шейных позвонков, подвывихи позвонков С1 и С2, приводящие к нестабильности шейного отдела позвоночника. Из патологии позвоночника наиболее часто развиваются прогрессирующие сколиотические и кифотические деформации, а также спондилолистез. В этом случае необходимо динамическое наблюдение не реже одного раза в год до наступления зрелости скелета.

Остеоартрит и остеоартроз являются характерной особенностью пациентов с синдромом Лойса-Дитца 3-го типа. Обычно артроз поражает коленные, тазобедренные суставы, мелкие суставы рук и ног, суставы позвоночника уже в подростковом возрасте.

Черепно-лицевые аномалии 

Черепно-лицевые аномалии при синдроме Лойса-Дитца включают широко расставленные глаза (гипертелоризм), расщепление небного язычка, нёба, а также краниосиностоз (раннее закрытие черепных швов). Считается, что гипертелоризм и аномалии небного язычка (двудольный, широкий или длинный язычок) являются характерными признаками, однако у многих пациентов с данным синдромом эти симптомы отсутствуют. Расщелина нёба и краниосиностоз наблюдаются у пациентов с первыми двумя типами синдрома. Чаще всего отмечается преждевременное закрытие сагиттального шва с формированием долихоцефалии, но могут быть задействованы и другие швы черепа. Другие черепно-лицевые особенности синдрома Лойса-Дитца представлены микро- или ретрогнатией, уплощением скул, высоким и широким лбом с высокой передней линией роста волос.

Рис. 5. Синдром Лойса-Дитца [2]. а. Внешний вид пациента (гипертелоризм, скафоцефалия, выраженные лобные бугры, микрогнатия, ретрогения, короткая спинка носа, голубые склеры, низкое расположение ушных раковин, грудная клетка узкая, отмечается ее килевидная деформация);

б. Рентгенограммы позвоночника (резкое выпрямление физиологических изгибов в сагиттальной плоскости; умеренное лордозирование на уровне Th6–Th9; перекос таза вправо, вертикальное положение крестца и др. признаки синдрома Лойса-Дитца);

в. Внешний вид кистей и рентгенограммы кистей (умеренное уменьшение размеров костей левой кисти, приведение I пальцев кистей (S > D), выраженная ульнарная девиация в пястно-фаланговых суставах V пальцев обеих кистей, сгибательные контрактуры и ульнарная девиация в проксимальных межфаланговых суставах III и IV пальцев обеих кистей);

г. Внешний вид и рентгенограммы стоп (многоплоскостная деформация обоих стоп; правая стопа — передний отдел приведен, признаки супинации, ладьевидная кость в положении выраженной наружной тыльной децентрации, деформация продольного свода с локацией вершины каудально, признаки экскавации продольного свода, умеренный остеопороз; левая стопа — приведена, продольный свод значительно уплощен, выраженная тыльно-варусная децентрация ладьевидной кости (на границе с подвывихом), умеренное укорочение I плюсневой кости, умеренный остеопороз).

Офтальмологические проявления 

Офтальмологические проявления при синдроме Лойса-Дитца включают косоглазие (чаще экзотропия), амблиопию, катаракту. У лиц с этим синдромом нередко наблюдаются голубые склеры. Близорукость встречается редко.

Кожные проявления 

У пациентов кожа бархатистая, тонкая, полупрозрачная, с видимыми венами на груди и животе, из-за ранимости легко образуются синяки. Заживление ран обычно происходит длительно, обычно формируются атрофические рубцы. Часто отмечается гиперрастяжимость кожи.

Аллергические и иммуновоспалительные проявления

Больные синдромом Лойса-Дитца подвержены высокому риску развития аллергических реакций, включая бронхиальную астму, пищевую аллергию, аллергический ринит, атопический дерматит, экзему, эозинофильным заболеваниям ЖКТ. У пациентов с данным синдромом в 31 % случаев наблюдается пищевая аллергия (по сравнению с 6–8 % среди населения в целом).

Синдром Лойса-Дитца ассоциирован с высокой распространенностью эозинофильной болезни желудочно-кишечного тракта (EGID — eosinophil associated gastrointestinal disoders). У пациентов с данной патологией развиваются эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастрит и/или эозинофильный колит.

Другие проявления синдрома Лойса-Дитца

Отмечается более частая встречаемость паховых, пупочных грыж у детей с синдромом Лойса-Дитца, чем в популяции в целом.

У лиц женского пола, страдающих синдромом Лойса-Дитца, нередки осложнения во время беременности, включая расслоение аорты и разрыв матки. В литературе также представлены сообщения о спонтанном разрыве кишечника и селезенки у пациентов с этим синдромом.

Часто у пациентов обнаруживают дуральную эктазию.

Дети с синдромом Лойса-Дитца часто плохо прибавляют в весе.

Как правило, интеллектуальное развитие у пациентов с синдромом Лойса-Дитца нормальное. Умственная отсталость, неспособность к обучению — редкое явление, которое может быть связано с краниосиностозом или гидроцефалией.

Наиболее частые осложнения синдрома Лойса-Дитца

• разрыв аневризмы аорты;

• инсульт вследствие внутричерепного кровоизлияния или разрыва аневризмы артерий шеи;

• спонтанный пневмоторакс;

• разрыв полых органов (кишечника, матки), селезенки;

• гемоптизис (кровохарканье);

• отслойка сетчатки;

Летальный исход при синдроме Лойса-Дитца без лечения обычно наступает из-за расслоения или разрыва аневризмы аорты, других артерий крупного калибра и внутричерепных кровоизлияний в возрасте от 26 до 37 лет.

Молекулярно-генетическая диагностика синдром Лойса-Дитца

Диагностика синдрома Лойса-Дитца входит в тест Исследование панели генов наследственной дисплазии соединительной ткани по результатам полноэкзомного секвенирования. Диагностика синдрома Лойса-Дитца только по фенотипу невозможна, для подтверждения диагноза обязательна молекулярно-генетическая диагностика. Данная панель позволяет не только выполнять диагностику синдрома Лойса-Дитца, но и проводить дифференциальную диагностику данного синдрома с другими наследственными дисплазиями соединительной ткани.

Следует учитывать, что аллельные варианты в гене TGFB3 могут вызывать аритмогенную дисплазию правого желудочка 1 типа. Аллельные варианты в гене SMAD2 могут вызывать множественные варианты врожденных пороков сердца, тип 8, с гетеротаксией или без неё (Congenital heart defects, multiple types, 8, with or without heterotaxy).