Наследственные тубулопатии

Тубулопатии ─ это канальцевые болезни почек, характеризуемые различными нарушениями тубулярного транспорта электролитов, минералов, воды и органических субстанций, наследственного (первичные тубулопатии) или приобретенного (вторичные тубулопатии) характера. По локализации транспортного дефекта различают проксимальные, петлевые и дистальные тубулопатии.

Синдром Барттера

Гены: BSND, CLCNKA, CLCNKB, KCNJ1, MAGED2, SLC12A1

Синдром Барттера ─ это наследственная тубулопатия, обусловленная дефектом реабсорбции натрия и хлоридов в толстом восходящем колене петли Генле, для которого характерно развитие гипокалиемии, гипохлоремии, гипонатриемии, метаболического алкалоза, и гиперренинемического гиперальдостеронизма. Для младенцев с внутриутробными (антенатальными) формами синдрома Барттера характерны преждевременные роды, сопровождающиеся многоводием и низкой массой тела при рождении, а также может развиться опасное для жизни обезвоживание в неонатальном периоде. При неонатальном варианте синдрома Барттера развиваются гиперкальциурия и нефрокальциноз. Классический синдром Барттера: заболевание проявляется в раннем детском возрасте в виде задержки роста и развития. Отмечается полиурия, полидипсия, рвота, запоры, тенденция к дегидратации. Как и при антенатальном синдроме Барттера характерный признак – гипокалиемический метаболический алкалоз. Содержание кальция обычно в пределах нормы или слегка повышено, нефрокальциноз, как правило не развивается. Способность концентрировать мочу не нарушена. Антенатальный / неонатальный синдром Барттера вызывается патогенными вариантами в генах SLC12A1 (тип 1), KCNJ1 (тип 2), BSND (тип 4A, c нейросенсорной тугоухостью); одновременным наличием патогенных вариантов в генах CLCNKA и CLCNKB (тип 4B, c нейросенсорной тугоухостью); MAGED2 (тип 5, антенатальный транзиторный). Классический синдром Барттера вызывается патогенными вариантами в гене CLCNKB (тип 3).

Синдром Гительмана

Синдром Гительмана ─ это наследственная тубулопатия, вызываемая патогенными вариантами в гене SLC12A3 и характеризующееся гипокалиемическим метаболическим алкалозом с гипомагниемией, гипокальциурией и и вторичным альдостеронизмом. Это наиболее распространенная тубулопатия в европейской популяции (распространенность 1:40 000). У большинства пациентов симптомы проявляются во взрослом возрасте, но у некоторых — в детстве (приблизительно с 6-летнего возраста или гораздо позднее). Клинические проявления включают преходящие периоды мышечной слабости и тетании, боли в животе и хондрокальциноз. Синдром Гительмана иногда рассматривают как легкий вариант классического синдрома Барттера, однако между двумя этими синдромами имеются и существенные различия.

Нефрогенный и центральный несахарный диабет

Несахарный диабет ─ это редкое заболевание, клинически проявляющееся выраженной жаждой и экскрецией большого количества разведенной мочи. Нефрогенный несахарный диабет (ННД) характеризуется резистентностью к действию антидиуретического гормона. Наследственный ННД в 90% случаев связан с патогенными вариантами в гене рецептора вазопрессина, который экспрессируется в почках на собирательных трубочках (AVPR2); реже (в 10%) встречается дефект гена аквапорина 2 (AQP2).

Дистальный и проксимальный тубулярный ацидоз       

Гены: ATP6V0A4, ATP6V1B1, SLC4A1, SLC4A4

Дистальный тубулярный ацидоз 1 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене SLC4A1 и характеризуется сниженной способностью к подкислению мочи, гиперхлоремическим гипокалиемическим метаболическим ацидозом, нефрокальцинозом, нефролитиазом и метаболическим заболеванием костей.

Дистальный тубулярный ацидоз 2 типа с прогрессирующей сенсоневральной тугоухостью – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене ATP6V1B1.

Дистальный тубулярный ацидоз 3 типа с сенсоневральной тугоухостью или без нее – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене ATP6V0A4.

Дистальный тубулярный ацидоз 4 типа с гемолитической анемией – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене SLC4A1.

Проксимальный тубулярный ацидоз с патологией глаз (PRTAO) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене SLC4A4. Заболевание развивается в результате изолированного нарушения реабсорбции бикарбоната (HCO3-) в проксимальных почечных канальцах. У пациентов наблюдается задержка роста и патология глаз, включая ленточную кератопатию, катаракту и глаукому. Также могут наблюдаться нарушения интеллектуального развития и дефекты зубов.

Ренотубулярный синдром Фанкони

Гены: EHHADH, GATM, HNF4A, NDUFAF6, SLC34A1

Ренотубулярный синдром Фанкони (болезнь де Тони–Дебре–Фанкони) ─ это первичная наследственная тубулопатия, характеризующаяся триадой синдромов: глюкозурией, генерализованной гипераминоацидурией и гиперфосфатурией. Заболевание вызывается патогенными вариантами в одном из генов: GATM (тип 1), SLC34A1 (тип 2), EHHADH (тип 3), HNF4A (тип 4 с диабетом MODY), NDUFAF6 (тип 5). Как правило, первые проявления болезни де Тони–Дебре–Фанкони манифестируют на первом году жизни ребенка, но могут проявляться и позднее, в любом возрасте. Обращают на себя внимание полиурия и полидипсия, субфебрилитет, рвота, упорные запоры. Ребенок начинает отставать в физическом развитии, появляются костные деформации, преимущественно нижних конечностей (вальгусного или варусного типа). Развивается мышечная гипотония, и в 5–6 лет дети не могут самостоятельно ходить. При прогрессировании тубулярных расстройств к 10–12 годам жизни возможно развитие хронической почечной недостаточности. Кроме вышеперечисленных симптомов выявляются патологические изменения и со стороны других органов (глаз, центральной нервной и сердечно-сосудистой систем). Возможно обнаружение анатомических аномалий органов мочевыводящей системы. Характерным биохимическим признаком являются снижение сывороточной концентрации кальция, фосфора, повышение активности щелочной фосфатазы, метаболический ацидоз. Кроме того, выявляются глюкозурия, фосфатурия, генерализованная гипераминоацидурия: при этом отмечаются потери глицина, аланина, пролина, глютаминовой кислоты, отражающие генерализованные нарушения систем мембранного транспорта в почечных канальцах. Характерна протеинурия тубулярного типа. Отмечается снижение уровня натрия и калия в крови, повышение клиренса мочевой кислоты с уменьшением ее содержания в крови. Чрезмерная потеря бикарбонатов с мочой ведет к выраженному матаболическому ацидозу. На поздних стадиях болезни выявляется остеопороз, возможны переломы трубчатых костей.

Аллельные варианты гена SLC34A1 могут вызывать инфантильную гиперкальциемию 2 типа и гипофосфатемический нефролитиаз/остеопороз 1 типа. Аллельные варианты гена HNF4A могу вызывать MODY, тип 1.

Синдром Фанкони-Биккеля

Синдром Фанкони-Биккеля – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена SLC2A2 и характеризуется накоплением гликогена в печени и почках, дисфункцией проксимальных канальцев почек и нарушением утилизации глюкозы и галактозы. Синдром может первоначально манифестировать как рахитоподобное заболевание или тяжелый рахит, однако по мере прогрессирования появляются симптомы, не свойственные этим заболеваниям, — выраженная гепатоспленомегалия, гипогликемия, резкая задержка роста и др. Начальные симптомы заболевания обычно появляются у детей на первом году жизни, в возрасте от 3 до 10 мес в виде периодической гипертермии, плохого аппетита, рвоты, задержки роста и статикомоторного развития, рахитических изменений скелета. Позже отставание в росте становится все более значительным, определяется гепатомегалия, наблюдается полиурия. Характерны остеопороз, нередко сопровождающийся переломами трубчатых костей, рахитические изменения костей, задержка прорезывания зубов, отставание полового развития. Иногда наиболее яркими признаками заболевания служат симптомы мальабсорбции. Печень и почки увеличены в размерах в связи с накоплением гликогена. Лабораторные исследования выявляют гипогликемию, кетонурию и низкий уровень лактата натощак, тогда как после еды происходит выраженное повышение уровня глюкозы, галактозы и лактата. В сыворотке крови у больных снижен уровень неорганического фосфора, умеренно повышено содержание холестерина, общих липидов, активности щелочной фосфатазы; выявляется умеренный метаболический ацидоз. Исследование мочи выявляет признаки дисфункции проксимальных канальцев почек — глюкозурию, галактозурию и генерализованную гипераминоацидурию, повышение экскреции неорганических фосфатов, кальция, мочевой кислоты; непостоянно может определяться легкая протеинурия. Скорость клубочковой фильтрации остается нормальной или может быть слегка сниженной. Прогноз для жизни относительно благоприятный. С возрастом состояние может стабилизироваться, размеры печени несколько уменьшаются.

Другие тубулопатии     

Гены: SLC7A7, VIPAS39, VPS33B, CLCN5, CLDN10, LRP2, OCRL , BCS1L, COL4A1

Лизинурическая непереносимость белка ─ это наследственное нарушение обмена веществ (нарушение всасывания и транспорта аминокислот), вызываемое патогенными вариантами гена SLC7A7 и характеризующееся непереносимостью белка, остеопорозом, гепатоспленомегалией, почечной недостаточностью, альвеолярным протеинозом, васкулитом и гемофагоцитарным гистиоцитозом. Заболевание манифестирует в неонатальном периоде или младенчестве. У пациентов с ЛНБ может отмечаться тошнота и рвота после приема белка, диарея, аномалии костного мозга, остеопения, эпизоды гипераммониемической комы, изменение иммунного ответа, аутоиммунные проявления, цитопения, связанная с синдромом активации макрофагов, хроническая болезнь почек и поражение легких (интерстициальное заболевание легких вследствие альвеолярного протеиноза).

Артрогрипоз, почечная дисфункция и холестаз 1 типа (ген VPS33B ) и 2 типа (ген VIPAS39) – это наследственное заболевание, которое характеризуются врожденными контрактурами суставов, дисфункцией почечных канальцев, холестазом с низкой активностью ГГТП, тяжелой задержкой роста, ихтиозом и дефектом биогенеза альфа-гранул тромбоцитов. Большинство детей не доживает до первого года жизни.

Болезнь Дента и синдром Лоу – это наследственные тубулопатии. Болезнь Дента вызывается патогенными вариантами в генах CLCN5 или OCRL (1 и 2 типы, соответственно), синдром Лоу обусловлен патогенными вариантами в гене OCRL. Оба заболевания характеризуются низкомолекулярной протеинурией, гиперкальциурией, нефрокальцинозом и прогрессирующим снижением функции почек. Протеинурия может достигать высоких значений, что требует дифференциальной диагностики со стероид-резистентным нефротическим синдромом. Помимо указанных изменений нозологические формы могут проявляться признаками синдрома де Тони-Дебре-Фанкони – полиурией, глюкозурией, фосфатурией, гипокалиемией, ацидозом. У половины пациентов хроническая болезнь почек прогрессирует до 5 стадии в возрасте между 25 и 50 годами. В отличие от болезни Дента, имеющей лишь почечные проявления, для синдрома Лоу характерны также врожденная катаракта, мышечная гипотония, задержка моторного и психоречевого развития. Данные состояния схожи не только клинической картиной – оба заболевания характеризуются X-сцепленным рецессивным наследованием, соответственно, поражают мальчиков, однако описаны случаи низкомолекулярной протеинурии и умеренного снижения функции почек по клубочковой фильтрации у взрослых женщин-носительниц.

Х-сцепленный гиперкальциурический нефролитиаз включает в себя несколько форм наследственных заболеваний почечных канальцев, вызванных патогенными вариантами в гене CLCN5, в том числе болезнь Дента 1 типа, Х-сцепленный рецессивный нефролитиаз 1 типа, Х-сцепленный рецессивный гипофосфатемический рахит и протеинурию с низкой молекулярной массой и геперкальциурическим нефрокальцинозом. Хотя эти заболевания являются аллельными и все характеризуются прогрессирующей проксимальной почечной тубулопатией с гиперкальциурией, протеинурией с низкой молекулярной массой и нефрокальцинозом, они различаются по степени тяжести и первоначально были описаны как отдельные заболевания. Некоторые исследователи рассматривают эти заболевания как фенотипические варианты одного заболевания, называемого «комплексом болезни Дента».

Синдром HELIX — это наследственное заболевание, вызываемое патогенными вариантами гена CLDN10 и характеризующееся гипогидрозом, электролитными нарушениями, дисфункцией слезных желез, ихтиозом и ксеростомией.

Cиндром Донна–Барроу – это наследственное мультисистемное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена LRP2 и характеризуется вариабельным сочетанием врожденных пороков развития (голопрозэнцефалия, аплазия/гипоплазия мозолистого тела, врожденные пороки сердца, черепно-лицевые дисморфии), прогрессирующей миопии высокой степени, нейросенсорной тугоухости, неврологического и когнитивного дефицита, дисфункции канальцевой системы почек (синдром Фанкони, Дент-подобный синдром, низкомолекулярная протеинурия). У половины пациентов развиваются дефекты диафрагмы в виде врожденной диафрагмальной грыжи, а также дефекты брюшной стенки в виде пупочной грыжи или омфалоцеле.

Синдром GRACILE – это наследственное заболевание, вызываемое патогенными вариантами гена BCS1L, характеризующееся задержкой внутриутробного роста, лактоацидозом, аминоацидурией, холестазом и нарушениями обмена железа. У пациентов в первые сутки жизни развивается молниеносный лактоацидоз. Несмотря на интенсивную терапию, около половины младенцев умирают в первые дни жизни, а остальные — в течение 4 месяцев. У британских пациентов наблюдаются дополнительные признаки дефицита комплекса III и неврологические симптомы. Аллельные варианты гена BCS1L могут вызывать дефицит митохондриального комплекса III, ядерный тип 1 - мультисистемное заболевание с дебютом в младенческом возрасте, включающее лактоацидоз, гипотонию, гипогликемию, задержку роста, энцефалопатию и задержку психомоторного развития. Также могут наблюдаться поражения внутренних органов, включая поражение печени и почечную тубулопатию. Аллельные варианты гена BCS1L могут также вызывать синдром Бьорнстада, характеризующееся сенсоневральной тугоухостью и выпадением волос (синдром pili torti или скрученные ломкие волосы).

Наследственная ангиопатия с нефропатией, аневризмами и мышечными судорогами (синдром HANAC) — это наследственный мультисистемный синдром, вызываемый патогенными вариантами гена COL4A1 и характеризующийся извитостью артериол сетчатки, мышечными судорогами, а также вариабельным сочетанием поражения мелких сосудов головного мозга, феномена Рейно и патологии почек. Аллельные варианты гена COL4A1 могут вызывать: 1) заболевание мелких сосудов головного мозга с аномалиями глаз или без них; 2) аутосомно-доминантную мостовую микроангиопатию и лейкоэнцефалопатию; 3) извитость артерий сетчатки; 4) предрасположенность к внутримозговым кровоизлияниям.