Исследование панели генов наследственного нефрита и нефропатий по результатам полноэкзомного секвенирования

I. Наследственные гломерулопатии

Синдром Альпорта (СА) ─ это наследственная гломерулопатия, характеризующаяся нефритическим синдромом (гематурия, протеинурия, гипертензия с развитием хронической болезни почек), часто ─ нейросенсорной тугоухостью и реже ─ офтальмологическими проявлениями. Заболевание обусловлено патогенными и вероятно патогенными вариантами в одном из генов: COL4A3, COL4A4, COL4A5.

Наследственный фокально-сегментарный гломерулосклероз. Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) – это форма гломерулопатии, клинически проявляющееся протеинурией и прогрессирующим снижением функции почек, морфологически характеризующаяся фокальным и сегментарным гломерулосклерозом при световой микроскопии и распластыванием ножек подоцитов при электронной микроскопии. У пациентов с ФСГС может развиваться нефротический синдром, включающий массивную протеинурию, гипоальбуминемию, гиперлипидемию и отеки. Наследственный ФСГС может впервые проявляться нефротическим синдромом в раннем детстве, но может дебютировать менее выраженной протеинурией в подростковом возрасте или у взрослых пациентов. Выделяют несколько вариантов наследственного ФСГС: тип 1 (ген ACTN4), тип 2 (ген TRPC6), тип 3 (ген CD2AP), тип 4 (ген APOL1), тип 5 (INF2), тип 6 (ген MYO1E), тип 7 (ген PAX2), тип 8 (ген ANLN), тип 9 (ген CRB2), тип 10 (ген LMX1B), неклассифицированные варианты (гены XPO5, LMNA).

Стероид-резистентный нефротический синдром. У 20% лиц с нефротическим синдромом наблюдается наследственная стероидорезистентная форма заболевания, быстро прогрессирующая до терминальной стадии почечной недостаточности. Как правило, наследственная форма манифестирует в младенческом или раннем детском возрасте. Выделяют следующие типы наследственного стероид-резистентного нефротического синдрома: тип 1 (ген NPHS1), тип 2 (ген NPHS2), тип 3 (PLCE1), тип 6 (PTPRO), тип 7 (ген DGKE), тип 8 (ARHGDIA), тип 9 (COQ8B), тип 10 (EMP2), тип 11 (ген NUP107), тип 12 (ген NUP93), тип 13 (ген NUP205), тип 15 (ген MAGI2), тип 17 (ген NUP85), тип 18 (ген NUP133), тип 19 (NUP160), тип 20 (ген TBC1D8B), тип 21 (ген AVIL), тип 22 (ген NOS1AP), тип 23 (ген KIRREL1), тип 26 (ген LAMA5), неклассифицированные варианты (гены KANK4, PODXL).

Синдромальные подоцитопатии с поражением других систем. Синдромальный характер заболевания предполагает сочетание ФСГС с внепочечными проявлениями. Данные формы заболевания подробно рассмотрены на отдельной странице.

Тромботические микроангиопатии: гемолитико-уремический синдром (ГУС) и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) – это клинико-морфологический синдром, для которого характерны: 1) тромбоцитопения; 2) микроангиопатическая гемолитическая анемия; 3) микроваскулярный тромбоз концевых артериол и капилляров с множественной дисфункцией органов (частым проявлением является поражение почек). ТМА включает в себя гемолитико-уремический синдром (типичный и атипичный ГУС) и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП).

Атипичный гемолитико-уремического синдрома (аГУС) представляет собой генетически-опосредованную системную тромботическую микроангиопатию (ТМА), обусловленную хронической неконтролируемой активацией альтернативного пути комплемента, и составляет около 10% всех случаев ГУС. Основными проявлениями болезни являются тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия и острое повреждение почек, составляющие классическую триаду ТМА. Согласно КР МЗ РФ, при подозрении на аГУС рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования для идентификации патогенных вариантов в генах CFH, CD46, CFI, C3, CFB, THBD, CFHR1-5. Согласно OMIM, выделяют гены предрасположенности к аГУС: тип 1 (гены CFH, CFHR1, CFHR3), тип 2 (ген CD46), тип 3 (ген CFI), тип 4 (ген CFB), тип 5 (ген C3), тип 6 (ген THBD), тип 7 (ген DGKE), неклассифицированный вариант (ген VTN). аГУС 8 типа с ризомелической низкорослостью вызывается патогенными вариантами гена C1GALT1C1.

С3-гломерулопатия – это редкое заболевание почек, обусловленное избыточной активацией альтернативного пути комплемента и характеризующееся отложением в клубочках почек C3 компонента комплемента. Выделяют С3-гломерулопатию 1 типа (ген CFH), 2 типа (ген CFI) и 3 типа (ген CFHR5).

Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с дефектным метаболизмом кобаламина С (сblC-ГУС) относится к типичным формам ГУС, вызывается патогенными вариантами в одном из генов (MMUT, MMAA, MMAB, MMACHC, MMADHC, MCEE) и характеризуется метилмалоновой ацидемией / ацидурией. Клинически выделяют классическую неонатальную, младенческую и позднюю формы ММА. Метилмалоновая ацидурия с гомоцистинурией включает несколько форм заболевания: cblC (ген MMACHC) и cblD (ген MMADHC) и др.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП, болезнь Мошковица) – это системная форма тромботической микроангиопатии, редкое жизнеугрожающее заболевание, характеризующееся неиммунной тромбоцитопенией потребления, возникающей вследствие тромбообразования в сосудах микроциркуляторного русла, неиммунной микроангиопатической гемолитической анемией, лихорадкой, почечной недостаточностью и неврологическими нарушениями. Причиной ТТП является недостаток активности ADAMTS13, который может быть обусловлен либо наличием ингибирующих аутоантител к ADAMTS-13, либо патогенными вариантами в гене ADAMTS13.

II. Наследственные тубулопатии                                                             

Тубулопатии ─ это канальцевые болезни почек, характеризуемые различными нарушениями тубулярного транспорта электролитов, минералов, воды и органических субстанций, наследственного (первичные тубулопатии) или приобретенного (вторичные тубулопатии) характера. По локализации транспортного дефекта различают проксимальные, петлевые и дистальные тубулопатии.

Синдром Барттера ─ это наследственная тубулопатия, обусловленная дефектом реабсорбции натрия и хлоридов в толстом восходящем колене петли Генле, для которой характерно развитие гипокалиемии, гипохлоремии, гипонатриемии, метаболического алкалоза, и гиперренинемического гиперальдостеронизма. Антенатальный / неонатальный синдром Барттера вызывается патогенными вариантами в генах SLC12A1 (тип 1), KCNJ1 (тип 2), BSND (тип 4A, c нейросенсорной тугоухостью); одновременным наличием патогенных вариантов в генах CLCNKA и CLCNKB (тип 4B, c нейросенсорной тугоухостью); MAGED2 (тип 5, антенатальный транзиторный). Классический синдром Барттера вызывается патогенными вариантами в гене CLCNKB (тип 3).

Синдром Гительмана ─ это наследственная тубулопатия, вызываемая патогенными вариантами в гене SLC12A3 и характеризующееся гипокалиемическим метаболическим алкалозом с гипомагниемией, гипокальциурией и вторичным альдостеронизмом. Это наиболее распространенная тубулопатия в европейской популяции.

Нефрогенный и центральный несахарный диабет. Несахарный диабет ─ это редкое заболевание, клинически проявляющееся выраженной жаждой и экскрецией большого количества разведенной мочи. Выделяют нефрогенную и центральную формы заболевания. Нефрогенный несахарный диабет (ННД) характеризуется резистентностью к действию антидиуретического гормона (аргинин-вазопрессину). Наследственный ННД в 90% случаев связан с патогенными вариантами в гене AVPR2, реже (в 10%) встречается дефект гена аквапорина 2 (AQP2). Центральный несахарный диабет вызывается патогенными вариантами гена AVP.

Дистальный и проксимальный тубулярный ацидоз

Дистальный ренальный тубулярный ацидоз – это заболевание, характеризующееся тяжелым гиперхлоремическим метаболическим ацидозом вследствие нарушения экскреции водородных ионов в дистальном отделе нефрона, нефролитиазом и метаболическим заболеванием костей. Выделяют несколько наследственных типов заболевания: тип 1 (ген SLC4A1), тип 2 с прогрессирующей сенсоневральной тугоухостью (ген ATP6V1B1), тип 3 с сенсоневральной тугоухостью или без нее (ген ATP6V0A4), тип 4 с гемолитической анемией (ген SLC4A1).

Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз – это заболевание, характеризующееся нарушением реабсорбции бикарбонатов в проксимальных канальцах. Проксимальный тубулярный ацидоз с патологией глаз (PRTAO) вызывается патогенными вариантами в гене SLC4A4.

Ренотубулярный синдром Фанкони ─ это первичная наследственная тубулопатия, характеризующаяся триадой синдромов: глюкозурией, генерализованной гипераминоацидурией и гиперфосфатурией. Заболевание вызывается патогенными вариантами в одном из генов: GATM (тип 1), SLC34A1 (тип 2), EHHADH (тип 3), HNF4A (тип 4 с диабетом MODY), NDUFAF6 (тип 5).

Синдром Фанкони-Биккеля – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена SLC2A2 и характеризуется накоплением гликогена в печени и почках, дисфункцией проксимальных канальцев почек и нарушением утилизации глюкозы и галактозы.

Другие тубулопатии подробно рассмотрены на отдельной странице

III. Наследственные тубулоинтерстициальные болезни почек                                         

Тубулоинтерстициальные болезни почек (ТИБ) – это группа врожденных или приобретенных болезней почек, проявляющихся поражением тубулоинтерстиция и характеризующаяся острым или хроническим течением. Выделяют несколько форм аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек (АДТБП): тип 1 (ген UMOD), тип 2 (ген MUC1), тип 3 (ген HNF1B), тип 4 (ген REN), тип 5 (ген SEC61A1), тип 6 (ген APOA4). Кариомегалический тубулоинтерстициальный нефрит (ген FAN1) также относится к этой группе.

IV. Цилиопатии

Поликистозная болезнь почек (с поликистозом печени или без него) ─ это группа наследственных заболеваний, характеризующихся наличием кист почек, кист печени и внутричерепных аневризм. Выделяют несколько типов заболевания: тип 1 (ген PKD1), тип 2 (ген PKD2), тип 3 (ген  GANAB), тип 4 (ген PKHD1), тип 5 (ген DZIP1L), тип 6 (ген DNAJB11), тип 7 (ген ALG5), тип 8 (ген NEK8), тип 9 (ген предрасположенности IFT140).   

Поликистозная болезнь печени (с поликистозом почек или без него) ─ это группа наследственных заболеваний, характеризующихся наличием множественных кист печени; у части пациентов (28-35%) могут также быть кисты почек, которые обычно являются случайными находками и не приводят к клинически значимому заболеванию почек. Выделяют несколько типов заболевания: тип 1 (ген PRKCSH), тип 2 (ген SEC63), тип 3 (ген ALG8), тип 4 (ген LRP5).

Туберозный склероз (болезнь Бурневилля) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене TSC1 или TSC2. Представляет собой наследственный эктодермальный нейрокожный синдром (факоматоз), характеризующийся мультисистемным поражением кожи, костей, глаз, эндокринной системы и ЦНС, формированием опухолей во внутренних органах и тканях. Характеризуется широким спектром специфических кожных проявлений и множественными висцеральными поражениями. Патология почек является второй ведущей причиной летальности при туберозном склерозе. Примерно у 80% детей (усредненный возраст 10,5 года) выявляют доброкачественные ангиомиолипомы, эпителиальные кисты, почечноклеточную карциному, злокачественные ангиомиолипомы. Злокачественные опухоли почки выявляют примерно в 4% случаев, превалирует одностороннее поражение.

Синдром Жубера (церебелло-офтальмо-почечный синдром) характеризуется аномалией развития мозжечка, сниженным мышечным тонусом и задержкой развития. Заболевание может включать патологию сетчатки, печени, почек и других органов и систем. Причиной СЖ могут быть патогенные варианты в одном из генов: AHI1, ARL13B, ARL3, ARMC9, B9D1, B9D2, CC2D2A, CEP104, CEP120, CEP290, CEP41, CPLANE1, CSPP1, FAM149B1, IFT74, INPP5E, KATNIP, KIAA0586, KIAA0753, KIF7, MKS1, NPHP1, OFD1, PDE6D, PIBF1, RPGRIP1L, SUFU, TCTN1, TCTN2, TCTN3, TMEM107, TMEM138, TMEM216, TMEM231, TMEM237, TMEM67, ZNF423.

Синдром Барде–Бидля вызывается патогенными вариантами в одном из генов: ARL6, BBIP1, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, CCDC28B, CEP290, CFAP418, IFT172, IFT27, IFT74, LZTFL1, MKKS, MKS1, PTHB1, SDCCAG8, TRIM32, TTC8, WDPCP. Это редкое наследственное заболевание из группы цилиопатий, имеющее полиморфные клинические симптомы, включая дистрофию сетчатки, ожирение центрального генеза, полидактилию, задержку психического развития, гипогонадизм, дисфункцию почек.

Синдром Меккеля-Грубера (спланхнокистозная дизэнцефалия) относится к цилиопатиям и вызывается патогенными вариантами в одном из генов: B9D1, B9D2, CEP290, CC2D2A, KIF14, MKS1, NPHP3, RPGRIP1L, TCTN2, TMEM107, TMEM216, TMEM231, TMEM67, TXNDC15. Заболевание представляет собой комплекс множественных летальных врожденных пороков развития. Пороки развития мочеполовой системы могут включать кистозную дисплазию почек (95% случаев). Почки могут быть увеличены в 10-20 раз по сравнению с нормальными размерами. Кроме того, может отмечаться гипоплазия / аплазия почек, подковообразная почка, удвоение мочеточников.

Нефронофтиз (нефрофтиз Фанкони, НФ) вызывается патогенными вариантами в одном из генов: ANKS6, CEP164, CEP83, DCDC2, GLIS2, INVS, IQCB1, MAPKBP1, NPHP1, NPHP3, NPHP4, SLC41A1, TMEM67, TTC21B, WDR19, XPNPEP3, ZNF423. Это наследственная медуллярная кистозная болезнь почек, которая является самой частой (10–25%) генетической причиной терминальной хронической почечной недостаточности у детей и подростков. Заболевание относится к цилиопатиям и фенотипически пересекается с синдромом Жубера и другими цилиопатиями.

Синдром Сениора-Локена (нефронофтиз с дистрофией сетчатки; синдром почечной дисплазии — аплазии сетчатки) ─ это редкое наследственное заболевание, входящее в группу цилиопатий, которое характеризуется сочетанием патологии почек и глаз. Выделяют несколько типов заболевания: тип 1 (ген NPHP1), тип 4 (ген NPHP4), тип 5 (ген IQCB1), тип 6 (ген CEP290), тип 7 (ген SDCCAG8), тип 8 (ген WDR19), тип 9 (ген TRAF3IP1).  

Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL-синдром, цереброретинальный ангиоматоз) вызывается патогенными вариантами в гене VHL. Это наследственный мезодермальный нейрокожный синдром (факоматоз), характеризующийся образованием доброкачественных или злокачественных сосудистых и кистозных опухолей в тканях нервной системы, включая головной мозг и спиной мозг, внутреннее ухо, орган зрения, и в висцеральных органах (почки, надпочечники, поджелудочная железа), придатках яичка и широкой связке матки. Болезнь фон Гиппеля-Линдау — наиболее распространенная причина наследственного рака почки. Почечно-клеточная карцинома встречается примерно у 70 % пациентов.

Другие цилиопатии подробно рассмотрены на отдельной странице

V. Метаболические заболевания почек

Болезнь Фабри – это наследственная лизосомальная болезнь накопления, которая вызывается патогенными вариантами в гене GLA и характеризуется гетерогенными клиническими проявлениями. Они могут включать ангиокератомы, акропарестезии, нейропатические боли и болевые кризы, нарушение потоотделения (гипогидроз, ангидроз), развитие транзиторных ишемических атак и инсультов уже в молодом возрасте, гипертрофию левого желудочка, гипертрофическую кардиомиопатию, расширение корня аорты с формированием аневризмы, поражение почек (вплоть до развития почечной недостаточности), помутнение роговицы, катаракту, нарушения слуха.

Цистиноз ─ это наследственная лизосомальная болезнь накопления, вызываемая патогенными вариантами гена CTNS и характеризующаяся накоплением цистина в лизосомах клеток различных органов и тканей. Выделяют четыре формы цистиноза: (1) нефропатическая инфантильная форма, (2) нефропатическая ювенильная (поздняя, подростковая) форма, (3) ненефропатическая форма взрослых (доброкачественный ненефропатический цистиноз, цистиноз с поражением глаз).

Наследственный амилоидоз представляют собой клинически и генетически гетерогенную группу полиорганных наследственных заболеваний, характеризующихся отложением нерастворимых белковых фибрилл во внеклеточном матриксе. Одним из проявлений амилоидоза является поражение почек, вплоть до развития терминальной почечной недостаточности. Выделяют несколько типов заболевания: тип 1  (транстиретиновый амилоидоз, ген TTR), тип 2 (ген FGA), тип 3 (ген APOA1), тип 4 (ген GSN), тип 5 (ген LYZ), тип 6 (ген B2M), семейная средиземноморская лихорадка (наследственный семейный амилоидоз, ген MEFV), криопирин-ассоциированные периодические синдромы (криопиринопатии, ген NLRP3), АА-амилоидоз (ген SAA1).

Другие метаболические заболевания почек подробно рассмотрены на отдельной странице.

VI. Врожденные аномилии развития почек и мочевыводящих путей (CAKUT)                                       

Дисгенезия почечных канальцев вызывается патогенными вариантами в одном из генов (ACE, AGT, AGTR1, REN) и представляет собой редкое и крайне тяжелое врожденное заболевание почек, характеризующееся отсутствием или выраженным недоразвитием проксимальных извитых канальцев почки у плода. Основной признак дисгенезии почечных канальцев в антенатальном периоде – маловодие (олигогидрамнион). В постнатальном периоде заболевание проявляется анурией (отсутствием мочи), поскольку почки не способны к фильтрации и реабсорбции жидкости. В подавляющем большинстве случаев патология приводит к внутриутробной гибели плода, мертворождению или смерти младенца вскоре после рождения.

Агенезия / аплазия / гипоплазия почки подробно рассмотрена на отдельной странице.

Врожденная дисфункция мочевыводящих путей подробно рассмотрена на отдельной странице.

Синдромальные / мультисистемные формы CAKUT подробно рассмотрены на отдельной странице

Полноэкзомное секвенирование: краткое описание возможностей методики и её технических ограничений

Данное исследование выполняется методом полноэкзомного секвенирования. Полноэкзомное секвенирование  — это высокотехнологичный метод анализа ДНК, прочитывающий все белок-кодирующие участки генома (экзом), содержащие ~85% известных мутаций (патогенных вариантов).  Полноэкзомное секвенирование выявляет однонуклеотидные замены (SNV), малые инсерции/делеции (in/del) до 50 п.н., некоторые вариации числа копий (CNV). 

Выявление некоторых типов вариантов методом экзомного секвенирования затруднено или невозможно. К таким вариантам относятся: структурные изменения хромосом (инверсии, транслокации, делеции, амплификации); полиплоидии; анеуплоидии; варианты, ассоциированные с протяженными участками триплетных и других повторов; варианты в генах с наличием в геноме близкого по последовательности псевдогена или паралога; варианты в GC-богатых участках; варианты в интронах за пределами канонических сайтов сплайсинга; эпигенетические варианты. Метод имеет ограниченную чувствительность в отношении вариантов в состоянии мозаицизма. 

Выполнение полноэкзомного секвенирования показано, когда клиническая картина заболевания гетерогенна и предполагает дифференциальный диагноз в рамках широкого спектра генетически-детерминированных заболеваний; когда заболевание является наследственным, но количество потенциальных генов-кандидатов велико; когда  другими базовыми методами (кариотипирование, «точечное» генетическое обследование) не удалось установить причину заболевания, но есть высокая вероятность его генетической природы.