Врожденные аномилии развития почек и мочевыводящих путей (CAKUT)

Общая характеристика

Врожденные пороки развития мочеполовой системы - это одна из самых многочисленных групп врожденных аномалий, включающих поражение почек, мочеточников, мочевого пузыря, уретры, а также мужских и женских гениталий. Они составляют около 25% от общего числа всех генетических пороков, диагностируемых внутриутробно. Спектр врожденных аномалий почек и мочевых путей чрезвычайно широк и варьирует от легких и бессимптомных пороков, таких как удвоение мочеточника до тяжелых, подчас не совместимых с жизнью, таких как двусторонняя почечная агенезия или дисплазия. 

В 1998 году E. Yerkes и H. Nishimura был предложен термин CAKUT (congenital anomalies of the kidney and urinary tract) – врожденные аномалии почки и мочевого тракта. CAKUT может быть как составной частью различных мультиорганных генетических синдромов, так и самостоятельным поражением. В составе других генетических синдромов CAKUT описан приблизительно при 500 мультиорганных синдромах.

В структуру CAKUT-синдрома входят аномалии развития почек (агенезия почки; аплазия, гипоплазия и дисплазия почечной ткани; кистозная почка; аномалии взаиморасположения почек – подковообразная, галетообразная, S- и L-образная почка; дистопия почки), а также аномалии мочевыводящих путей (экстрофия мочевого пузыря, эктопия устья мочеточника, уретероцеле, удвоение мочеточников, мегауретер, стеноз прилоханочного отдела мочеточника, стеноз лоханочномочеточникового сегмента, удвоение собирательной системы клапана задней уретры, пузырно-мочеточниковый рефлюкс – ПМР). Известно, что при CAKUT-синдроме часто встречается присоединение микробно-воспалительного процесса. 

Врожденные аномалии мочевыделительной системы являются причиной 40–50% случаев терминальной стадии почечной недостаточности у детей и 7% – у взрослых во всем мире. 

В результате тесной эмбриогенетической связи мочевой и половой систем человека аномалии развития органов мочевой системы в 33% случаев ассоциировны с пороками развития половых органов, что в дальнейшем может приводить к развитию бесплодия. 

Дисгенезия почечных канальцев

Гены: ACE, AGT, AGTR1, REN

Дисгенезия почечных канальцев (почечная канальцевая дисгенезия, синдром примитивных почечных канальцев, дисгенезия проксимальных канальцев почки, Renal Tubular Dysgenesis) — это редкое и крайне тяжелое врожденное заболевание почек, характеризующееся отсутствием или выраженным недоразвитием проксимальных извитых канальцев почки у плода. Врожденная дисгенезия почечных канальцев вызывается патогенными вариантами в одном из генов: ACE, AGT, AGTR1 или REN. Основной признак дисгенезии почечных канальцев в антенатальном периоде – маловодие (олигогидрамнион). В постнатальном периоде заболевание проявляется анурией (отсутствием мочи), поскольку почки не способны к фильтрации и реабсорбции жидкости. Состояние новорожденного быстро ухудшается в первые дни жизни. Почечная недостаточность характеризуется стойкими отеками, асцитом, снижением сосательного рефлекса. Почечная дисфункция сопровождается недоразвитием легких и дыхательной недостаточностью, которая быстро нарастает. У ребенка определяют цианоз, одышку, слабый крик. Канальцевая дисгенезия сопровождается лицевыми дисморфиями и скелетными аномалиями, которые обусловлены внутриутробной гипоксией. У младенцев присутствуют черты синдрома Поттера: уплощение носа, низко расположенные уши, деформации костей конечностей. В подавляющем большинстве случаев патология приводит к внутриутробной гибели плода, мертворождению или смерти младенца вскоре после рождения.

Агенезия / аплазия / гипоплазия почки       

Гены: RET, EYA1, SIX1, SIX5, SALL1, PBX1, BMP4, FRAS1, FREM1, FREM2, GRIP1, ITGA8, WNT4, GATA3, CHD7, GPC3, CRKL, CDC5L, UPK3A, SIX2, TBC1D1, FGF20, GREB1L, GFRA1, DSTYK, TBX18, NRIP1, OFD1, SLIT2

Бранхио-ото-ренальный синдром ─ это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене EYA1 (тип 1) или SIX5 (тип 2) и характеризуется сенсоневральной, кондуктивной или смешанной тугоухостью, структурными дефектами наружного, среднего и внутреннего уха, жаберными фистулами или кистами, а также аномалиями почек, варьирующими от легкой гипоплазии до полного отсутствия. При типе 1 также может наблюдаться катаракта.

Синдром Таунса-Брокса 1 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена SALL1 и характеризуется триадой признаков: атрезия ануса, дисплазия ушей и деформация большого пальца руки. Неперфорированный задний проход (слепо заканчивающаяся прямая кишка) заметен при первом осмотре новорожденного. При кормлении быстро развиваются симптомы кишечной непроходимости. К другим признакам заболевания относятся потеря слуха, деформация стоп, почечная недостаточность с аномалиями развития почек или без них, аномалии мочеполовой системы. Часто болезнь сопровождается почечной дисфункцией с развитием терминальной почечной недостаточности. Иногда обнаруживают разные структурные аномалии почек (эктопия, подковообразные почки, гипоплазия / гиподисплазия / агенезия почки, кисты). Встречаются врожденные пороки сердца, аномалии развития стопы и ее пальцев, пороки развития мочеполовой системы. У отдельных пациентов описаны аномалии ребер и позвонков, задержка роста и врожденный гипотиреоз. Болезнь также может сопровождаться интеллектуальными нарушениями, расстройством поведения.

Синдром врожденных аномалий почек и мочевыводящих путей с потерей слуха или без нее, аномалиями ушей и задержкой развития (CAKUTHED) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена PBX1. Это крайне плейотропное нарушение развития, характеризующееся главным образом вариабельными врожденными аномалиями почек и мочевыводящих путей, иногда приводящими к почечной дисфункции или недостаточности, дисморфическим чертам лица и аномалиям наружного уха, часто сопровождающимся потерей слуха. У большинства пациентов наблюдается общая задержка развития.

Синдром Фрейзера – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами генов FRAS1, FREM2, GRIP1. Синдром Фрейзера включает в себя 4 основных признака: криптофтальм (анофтальм или микрофтальм), синдактилия, аномалии развития м, наличие аналогичных поражений у братьев или сестер. К дополнительным симптомам заболевания относится нарушение строения носа, ушных раковин, атрезия или стеноз гортани, расщелина ротовой полости, гипертелоризм, пупочная грыжа, атрезия ануса, двусторонняя или односторонняя агенезия почек, скелетные аномалии и задержка умственного развития. Прогноз при атрезии гортани или агенезии почек летальный.

Синдром расщепления носа с аноректальными и почечными аномалиями или без них – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена FREM1. Аллельные варианты данного гена могут вызывать окулотрихоанальный синдром Манитоба или тригоноцефалию 2 типа.

Врожденные аномалии почек и мочевыводящих путей (CAKUT) вызываются патогенными вариантами в гене DSTYK (тип 1), TBX18 (тип 2), NRIP1 (тип 3), и представляют собой широкий спектр пороков развития почек и мочевыводящих путей. Структурные аномалии варьируют от полной агенезии почек (наиболее тяжелая форма) до гиподисплазии почек, мультикистозной дисплазии почек, удвоенной почечной собирательной системы, обструкции мочеточниково-почечного соединения, мегауретера, врожденного клапана задней уртры и пузырно-мочеточного рефлюкса. Аномалии почек наблюдаются у близких родственников до 10% пациентов с CAKUT, хотя часто они протекают бессимптомно. Фенотип часто не соответствует классическому менделевскому наследованию: члены семьи с одним и тем же генетическим дефектом могут иметь вариабельные фенотипы, от тяжелой почечной недостаточности до бессимптомных аномалий. Кроме того, врожденные аномалии развития почек и мочевыводящих путей (CAKUT) могут встречаться при синдромных заболеваниях в сочетании с другими врожденными аномалиями, такими как папиллоренальный синдром.

Гиподисплазия/аплазия почек вызывается патогенными вариантами в одном из генов (ITGA8, FGF20, GREB1L, GFRA1)   относится к группе летальных заболеваний почек перинатального периода и включает двустороннюю аплазию почек, одностороннюю агенезию почек с контралатеральной дисплазией и тяжелую обструктивную уропатию. Аплазия почек является наиболее тяжелым фенотипическим проявленим спектра врожденных аномалий почек и мочевыводящих путей (CAKUT) и обычно приводит к смерти внутриутробно или в перинатальном периоде.

Синдром SERKAL – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена WNT4 и представляет собой реверсию пола с женского на мужской при кариотипе 46,XX с дисгенезией почек, надпочечников и легких.

Синдром гипопаратиреоза, сенсоневральной тугоухости и дисплазии почек (синдром Бараката) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене GATA3. К числу вариабельных клинических проявлений относятся гипогонадотропный гипогонадизм, поликистоз яичников, врожденные пороки сердца, пигментный ретинит и когнитивные нарушения.

Синдром CHARGE – это редкое наследственное мультисистемное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена CHD7. Аббревиатура «CHARGE» обобщает шесть клинических признаков синдрома: C — coloboma of the eye — колобома радужки, сосудистой оболочки или сетчатки, H — heart disease — врожденный порок сердца, A — atresia choanae — атрезия хоан, R — retarded growth and retarded development and/or CNS anomalies — задержка роста и развития и/или аномалии ЦНС, G — genitourinary malformation — пороки развития мочеполовой системы, E — ear anomalies/deafness — аномалии развития ушной раковины и/или глухота. В рамках аномалий мочеполовой системы могут редко могут присутствовать агенезия, гипоплазия или дисплазия почки. Обновление диагностических критериев синдрома GHARGE ввело в клинический обиход новое понятие «расстройства, связанные с геном CHD7», которое объединяет такие аллельные заболевания, как синдром CHARGE, идиопатический гипоганодотропный гипогонадизм 5 типа с аносмией (синдром Каллмана) или без нее и ряд состояний с нарушениями аутистического спектра.

Синдром Симпсона – Голаби – Бемеля (Simpson-Golabi-Behmel syndrome, синдром «бульдога») ─ это редкое наследственное заболевание, характеризующееся гигантизмом, скелетными аномалиями, «бульдогообразным» внешним видом и склонностью к развитию злокачественных новообразований. Выделяют два типа заболевания: тип I (ген GPC3) и тип II (ген OFD1). Синдром II типа отличаются большей тяжестью. Как правило, усиление тяжести проявлений связано с водянкой плода. Независимо от типа заболевания, синдром Симпсона – Голаби – Бемеля дебютирует внутриутробно. Классический синдром Симпсона – Голаби – Бемеля I типа характеризуется следующими признаками:     дети рождаются крупными, с повышенной длиной тела, масса при рождении достигает 5900 г. По мере взросления высокие антропометрические параметры остаются основным признаком заболевания (рост взрослого составляет от 188 до 210 см). Макроцефалия отмечена примерно у 70 % детей. Помимо этого, у пациентов заметны своеобразные квадратные и грубые черты лица (антимонголоидный разрез глаз с гипертелоризмом (широко расставленные глаза), короткий нос с широкой плоской переносицей и вздернутым кончиком). Расщелина губы и/или неба наблюдается примерно в 13 % случаев. Язык широкий, с углублением (бороздкой) посередине, от кончика до корня языка. Характерны короткая шея, различные аномалии развития опорно-двигательного аппарата. У 26 % выявляется сердечно-сосудистая патология. В редких случаях наблюдаются пороки развития желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной и половой систем, пороки развития ЦНС. Описаны больные как с нормальным, так и со сниженным интеллектом. Может присутствовать эпилепсия. У пациентов с синдромом Симпсона – Голаби – Бемеля повышен риск развития онкологических заболеваний: опухоли Вильмса, гепатобластомы, нейробластомы, гонадобластомы и гепатоцеллюлярной карциномы.

Ген BMP4: патогенные варианты в данном гене вызывают развитие синдромальной микрофтальмии 6-го типа и расщелины лица (с расщелиной неба или без нее) 11-го типа; также описаны единичные случаи гипоплазии и дисплазии почки.

Ген CRKL ассоциирован с такими структурными пороками развития, как агенезия почек, гидронефроз и аномалии развития мочеточникового выроста.

Ген CDC5L ассоциирован с развитием мультикистозной дисплазии почек и тяжелого гидронефроза плода из-за врожденной обструкции мочеточниково-лоханочного соустья.

Ген RET: почечный фенотип может включать одностороннюю или двухстороннюю агенезию почки, гипо- или дисплазию почек, пузырно-мочеточный рефлюкс, обструкцию мочеточниково-почечного соединения, удвоение собирательной системы и уретероцеле.

Ген SIX1 ассоциирована с гиподисплазией почек и пузырно-мочеточниковым рефлюксом.

Ген SIX2 ассоциирована с гиподисплазией почек.

Ген SLIT2 ассоциирован с развитием врожденных аномалий почек и мочевыводящих путей (CAKUT), включая агенезию почки.

Ген TBC1D1 ассоциирована с риском развития врожденных аномалий почек и мочевыводящих путей (CAKUT) - почечная дисплазия (гиподисплазия).

Ген UPK3A ассоциирован с гипоплазией / дисплазией / аплазией почки.

Врожденная дисфункция мочевыводящих путей  

Гены: HPSE2, ACTG2, MYOCD, TNXB, LIFR, LRIG2, BNC2, MYLK, MYH11, LMOD1, ROBO2, SOX17

Урофациальный синдром (синдром Очоа) ─ это редкое наследственное заболевание, вызываемое патогенными вариантами генов HPSE2 или LRIG2 и характеризующееся врожденной дисфункцией мочевого пузыря и аномальной мимикой при улыбке, смехе и плаче. Отмечается значительная деформация мочевыводящих путей, включая изменение формы мочевого пузыря, расширение мочеточников и почечных лоханок. Существует высокий риск пузырно-мочеточного рефлюкса и восходящей бактериальной инфекции, приводящей к повреждению почек, гипертонии и почечной недостаточности. Также может наблюдается гиперактивность детрузорной мышцы и неспособность полностью выводить мочу из-за сопутствующего сокращения внутреннего сфинктера, в связи с чем пациенты могут страдать от пожизненного недержания мочи. Одна треть детей с урофациальным синдромом также страдают запорами или недержанием кала.

Синдром мегацистиса, микроколона и гипоперистальтики кишечника – это наследственное заболевание, характеризующееся нарушением сокращения гладких мышц мочевого пузыря и кишечника. При рождении наблюдается функциональная обструкция кишечника, микроколон, расширение мочевого пузыря и вторичный гидронефроз. Также часто выявляется мальротация кишечника. У пациентов отмечается хроническая зависимость от полного парентерального питания и катетеризации мочевого пузыря. В большинстве случаев заболевание заканчивается летальным исходом из-за сепсиса, за которыми следует полиорганная недостаточность. Существует несколько типов заболевания: тип 1 (ген MYLK), тип 2 (ген MYH11), тип 3 (ген LMOD1), тип 5 (ген ACTG2).

Врожденный мегацистис – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена MYOCD и характеризуется значительным расширением мочевого пузыря с нарушением работы гладкой мускулатуры его стенки. Заболевание в 95% случаев выявляется у мужчин.

Врожденный пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) – это наследственное заболевание, которое характеризуется забросом мочи из мочевого пузыря в мочеточники, а иногда и в почки, что является фактором риска развития инфекций мочевыводящих путей. Первичный (наследственный) ПМР возникает в результате дефекта развития мочеточниково-везикального соединения. В сочетании с внутрипочечным рефлюксом воспалительная реакция может привести к повреждению почек и их рубцеванию, что также называется рефлюкс-нефропатией. Обширное рубцевание почек может предрасполагать к развитию гипертонии, протеинурии и почечной недостаточности. Выделяют следующие типы заболевания: тип 2 (ген ROBO2) тип 3 (ген SOX17), тип 8 (ген TNXB).

Врожденная обструкция нижних мочевыводящих путей – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами ген BNC2 и характеризуется анатомической блокадой оттока мочевого пузыря из-за стеноза уретры, который в некоторых случаях может быть вызвана врожденными клапанами задней уретры.

Ген LIFR ассоциирован с развитием врожденных аномалий почек и мочевыводящих путей (CAKUT) включая гидронефроз, гидроуретер, эктопию мочеточника, уменьшение просвета мочеточника

Синдромальные / мультисистемные формы CAKUT     

Гены: JAG1, KMT2D, ZIC3, STRA6, LRP4, DYNC2H1, DYNC2I1, DYNC2I2, IFT80, CEP55, GLI3, ANOS1, CHRNA3, CCNQ, CTU2, DHCR7, HAAO, HOXA13, KYNU, NADSYN1, PLVAP, ROR2, TFAP2A, TMEM260, TRAP1, NOTCH2, KDM6A, NEK1, NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, HDAC8, BRD4, WNT5A, DVL1, DVL3, CHRM3, ROBO1

Нейроокулоренальный синдром вызывается патогенными вариантами в гене ROBO1 и представляет собой мультисистемное заболевание с вариабельными клиническими проявлениями. У некоторых пациентов внутриутробно наблюдаются агенезия почек и структурные аномалии головного мозга, несовместимые с жизнью, тогда как у других в младенческом возрасте проявляется нейропсихические расстройства, характеризующиеся общей задержкой развития и лицевыми дисморфиями, которые могут сочетаться с врожденными аномалиями почек и мочевыводящих путей. К вариабельным признакам могут относиться аномалии глаз, чаще всего косоглазие, врожденные пороки сердца и дефицит гормонов гипофиза. МРТ головного мозга обычно выявляет структурные дефекты, включая дисгенезию мозолистого тела и заднего мозга. Степень тяжести и проявления фенотипа варьируют даже внутри семей.

Синдром «сливового живота» (синдром Пруне–Белли, Prune Belly Syndrome, синдром Игла-Барретта) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена CHRM3 и представляет собой редкое мультисистемное заболевание, обычно характеризующееся недостаточностью или отсутствием мускулатуры передней брюшной стенки, двусторонним интраабдоминальным крипторхизмом (у мальчиков) и аномалиями мочевыводящих путей. Кожа на животе выглядит морщинистой, напоминая сморщенную сливу, отсюда происходит название заболевания. Аномалии мочевыводящей системы включают в себя расширение мочеточников (мегауретер), увеличение мочевого пузыря, нарушение его опорожнения, что приводит к застою мочи и повышенному риску восходящей инфекций мочевыводящих путей. Кроме того, часто наблюдается гидронефроз — расширение почечных лоханок и чашечек, что может привести к нарушению функции почек.

Синдром Корнелии де Ланге (синдром Брахманна – де Ланге, амстердамская карликовость) вызывается патогенными вариантами в одном из генов (NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, HDAC8, BRD4) представляет собой наследственный мультисистемный синдром с многочисленными пороками развития, диагностируемый в первую очередь на основании характерной лицевых дисморфий, в сочетании с задержкой внутриутробного и постнатального роста, нарушением интеллектуального развития и, во многих случаях, аномалиями верхних конечностей и внутренних органов. Большую диагностическую ценность имеют характерные черепно-лицевые аномалии: сочетание микробрахицефалии, узких, густых и чётко очерченных сросшихся бровей, длинного узкого фильтра, тонких губ с опущенными уголками рта, напоминающего по форме полумесяц (или «рот карпа»). У подавляющего большинства пациентов отмечаются также длинные густые загнутые ресницы, короткий нос с развернутыми вперед ноздрями и вдавленной переносицей, гипертрихоз, низкий рост волос на лбу и шее, низко расположенные ушные раковины, непропорционально мелкие, широко расставленные зубы. У некоторых наблюдаются эпикантус, высокое нёбо, иногда – расщелина нёба, атрезия хоан, микрогнатии и ретрогнатия. К характерным признакам этого заболевания относятся пороки и аномалии строения верхних конечностей. Тяжёлые пороки выявляются у 27% больных; в их числе микромелия (уменьшение в размерах конечности), фокомелия (отсутствие или значительное недоразвитие проксимальных отделов конечностей) и олигодактилия. Иногда гипоплазия носит односторонний характер – может наблюдаться наличие только одного пальца на укороченной руке. Реже выявляется гипоплазия лучевой кости и короткие метакарпальные кости. Наблюдаются также клинодактилия V пальца, проксимальное расположение I пальца кистей, гипоплазия мышц тенар, ограничение подвижности в суставах, чаще локтевых. У некоторых детей описано уменьшение размеров стоп и кистей, синдактилия пальцев стоп. Наблюдаются и другие аномалии конечностей и суставов: уменьшение числа пальцев, сгибательные контрактуры, отсутствие обеих большеберцовых костей, деформация позвоночника и грудины, у некоторых больных короткая шея. Типичным проявлением синдрома Корнелии де Ланге является гипертрихоз, резко выраженный в области спины и поясницы; общая мраморность кожи; краснота кончика носа, цианоз носогубной области, слабый высокий голос. Более чем у половины имеется нарушение моторной функции желудочно-кишечного тракта, нередко выявляется гастроэзофагеальный рефлюкс. Описаны тромбоцитопения, нарушение секреции гонадотропных гормонов и пролактина, пангипопитуитаризм. Часто имеются различные пороки внутренних органов, особенно аномалии почек (поликистоз почек, гидронефроз, подковообразная почка), уролитиаз и нефролитиаз. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс выявляется у 12% детей. Нередко встречаются аномалии развития желудочно-кишечного тракта (удвоение или неполный поворот кишечника, пилоростеноз, диафрагмальные грыжи, трахеоэзофагеальные фистулы, стеноз пищевода, подвижная слепая кишка, общая брыжейка тонкой и толстой кишок). Имеются и другие, не всегда сочетающиеся с синдромом, аномалии: гипоплазия наружных половых органов (чаще у мальчиков), крипторхизм (одно- или двусторонний), двурогая матка, паховые грыжи. В 30–50% случаев синдром Корнелии де Ланге сопровождается пороками сердца, наиболее типичными из которых являются клапанный стеноз легочной артерии и аорты, а также септальные дефекты, чаще – дефект межжелудочковой перегородки. Могут быть выявлены такие редкие пороки сердца, как изолированная персистирующая пятая дуга аорты. Офтальмологические нарушения включают птоз, нистагм, косоглазие, высокую степень миопии, астигматизм, сниженный макулярный рефлекс, микрокорнеа, гетерохромию радужки, колобому или атрофию зрительных нервов, фистулы слёзного канала. Часто выявляется умеренная нейросенсорная тугоухость. Неврологические нарушения, как правило, представлены мышечной гипотонией, оживлением сухожильных рефлексов, но возможен также и гипертонус мышц конечностей. Речевые нарушения выражены больше, чем обычно при олигофрении. Иногда речевой дефект является ведущим симптомом в психическом статусе (особенно при неглубокой интеллектуальной недостаточности). В большинстве случаев речевые нарушения имеют характер дизартрии. Уже в раннем возрасте у некоторых детей отмечаются очень тихий крик, неумение зевать, смеяться, что свидетельствует о поражении периферического речевого аппарата. Всем детям свойственны вялость, аспонтанность, медлительность, а также выраженные колебания психического статуса. Умственная отсталость наблюдается практически у всех больных: в 80% случаев устанавливают имбецильность или глубокую дебильность. Больным свойственна аутоагрессия и склонность к стереотипным движениям – бегу по кругу, стереотипным движениям рук. У 25% больных отмечается судорожный синдром, как правило, эпизодический. У всех больных отмечают отставание в росте. Типичны рецидивирующие респираторные инфекции.

Синдром Алажилля (синдромальная форма гипоплазии внутрипечёночных желчных протоков, артериопечёночная дисплазия) ─ это редкое наследственное заболевание, характеризующееся врожденной гипоплазией внутрипеченочных желчных протоков и другими аномалиями развития. Заболевание вызывается частичной делецией короткого плеча 20 хромосомы [20р11-12], на котором локализуется ген JAG1, реже ─ патогенными вариантами в гене NOTCH2. Синдром Алажилля включает сочетание не менее трёх из пяти основных признаков: хронический холестаз (в основе которого лежит врождённая гипоплазия внутрипечёночных желчных протоков), пороки сердца, аномалии позвоночника, дефекты глаз, характерные черепно-лицевые дисморфии. Чаще всего синдром холестаза проявляется в первые 3 месяца жизни и сопровождается появлением желтухи с зеленоватым оттенком, гепатомегалией, непостоянной ахолией стула, темным цветом мочи, ранним появлением кожного зуда. У многих больных к 6 месяцам жизни желтуха исчезает, снижается уровень билирубина, нормализуется цвет кала и мочи. В последующем наблюдается чередование повторных обострений с периодами ремиссии, но с сохранением лабораторных признаков холестаза. Результатом недостаточного поступления желчи в кишечник является нарушение процессов пищеварения, в том числе всасывания жирорастворимых витаминов, что сопровождается гиповитаминозом. Поражение правых отделов сердца встречается в 85–97% случаев, наиболее частым пороком развития сердечно-сосудистой системы является периферический стеноз или гипоплазия легочной артерии. Одно из проявлений синдрома Алажилля – поражение органа зрения, который может быть представлен наличием заднего эмбриотоксона, хориоретинальной атрофией, пигментной ретинопатией, сходящимся или расходящимся косоглазием, эктопией зрачка, аномалией диска зрительного нерва, нарушением рефракции. Также у многих больных выявляются изменения со стороны почек – гипоплазия, поликистоз, дистопия почек, удвоение мочеточника, мочекаменная болезнь, тубулоинтерстициальный нефрит, гломерулонефрит. Отставание в физическом развитии в половине случаев сочетается с отставанием в психическом и половом развитии. Прогноз заболевания определяется степенью гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков, а также значимостью пороков других органов, прежде всего, сердца.

Синдром Хайду-Чейни – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена NOTCH2 и характеризуется низким ростом, лицевыми дисморфиями, искривлением длинных костей и аномалиями позвонков. К особенностям лица относятся гипертелоризм, густые брови, микрогнатия, маленький рот с аномалиями зубов, низко расположенные уши и короткая шея. Наблюдается прогрессирующее очаговое разрушение костной ткани, включая акроостеолиз и генерализованный остеопороз. Вариабельные признаки включают потерю слуха, кисты почек и сердечно-сосудистые аномалии. 

Синдром Кабуки ─ это редкое наследственное мультисистемное заболевание, вызываемое патогенными вариантами в гене KMT2D или KDM6A и характеризующееся задержкой роста, лицевыми дисморфиями, аномалиями костной системы и умственной отсталостью. Основными клиническими признаками синдрома Кабуки являются лицевые дисморфии (100 % случаев), скелетные аномалии (92 % случаев), интеллектуальный дефицит от легкого до умеренного (92 %) и задержка роста (83 %). У ряда пациентов наблюдается преждевременное развитие молочных желез (23 % случаев) и врожденные пороки сердца (39 % случаев). К 6–10 годам у некоторых больных развивается ожирение. Судороги при СК возникают в 36–45 % случаев в любой возрастной категории, чаще у девочек. Средний возраст начала эпилепсии составляет 11 лет (9,5–12,8 года). У пациентов с синдромом Кабуки могут выявляться врожденные пороки сердца, зубные аномалии, пороки развития почек и мочевыводящих путей, наружных половых органов, снижение зрения и снижение или потеря слуха. Неврологические симптомы выявляются в 80 % случаев. При рождении отмечают трудности при сосании и глотании. Эндокринная патология представлена гипотиреозом, диабетом, гипогликемией или сахарным диабетом, поздним половым созреванием, гипофизарным нанизмом. При синдроме Кабуки имеют место нарушения иммунного ответа, больные страдают от гипогаммаглобулинемии и частых рецидивирующих инфекций.

Синдром VACTERL — это наследственное мультисистемное заболевание, вызываемое патогенными вариантами в гене ZIC3. VACTERL — это аббревиатура, обозначающая аномалии позвоночника (аналогичные спондилокостальной дисплазии), атрезию ануса, пороки развития сердца, трахеопищеводный свищ, аномалии почек (атрезия уретры с гидронефрозом) и аномалии конечностей (гексадактилия, гипоплазия плечевой кости, аплазия лучевой кости и проксимально расположенный большой палец). У некоторых пациентов может наблюдаться гидроцефалия, в этом случае синдром носит название VACTERL-H. Аллельные варианты гена ZIC3 могут вызывать X-сцепленную висцеральную гетеротаксию 1 типа. 

Синдромальная микрофтальмия 9 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена STRA6. Характеризуется двусторонней клинической анофтальмией, гипоплазией/аплазией легких, пороками развития сердца и дефектами диафрагмы. Фенотип вариабелен и варьирует от изолированной клинической анофтальмии или микрофтальмии до полиорганных проявлений, затрагивающих сердечно-сосудистую, легочную, почечную систему и диафрагму. В наиболее тяжелых случаях дети рождаются без легочных структур и умирают вскоре после рождения.

Синдром синдактилии Ченани-Ленца (Cenani-Lenz syndactyly syndrome) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена LRP4 и характеризующееся главным образом аномалиями развития дистальных отделов конечностей, включая сращение и дезорганизацию пястных и фаланговых костей, укорочение лучевой и локтевой костей, лучелоктевой синостоз и тяжелую синдактилию кистей и стоп. У большинства пациентов наблюдаются незначительные лицевые дисморфии. Аномалии почек, включая агенезию и гипоплазию почек, встречаются более чем у половины пациентов. 

Короткореберная торакальная дисплазия с полидактилией или без нее – это наследственное заболевание, характеризующееся сужением грудной клетки, короткими ребрами, укороченными трубчатыми костями и формой крыши вертлужной впадины в виде «трезубца». К данному заболеванию относятся синдром Эллиса-ван Кревельда и заболевания, ранее обозначавшиеся как синдром Жёна или торакальная дистрофия с асфиксией, синдром коротких ребер с полидактилией и синдром Майнцера-Сальдино. Полидактилия присутствует в различной степени. К нескелетным поражениям могут относиться расщелина губы/нёба, а также аномалии основных органов, таких как мозг, глаза, сердце, почки, печень, поджелудочная железа, кишечник и половые органы. Некоторые формы заболевания приводят к смерти в неонатальном периоде из-за дыхательной недостаточности, вызванной сильно суженной грудной клеткой, тогда как другие совместимы с жизнью. Выделяют следующие типы заболевания: Тип 2 (ген IFT80), тип 3 (ген DYNC2H1), тип 4 (ген TTC21B), тип 5 (ген WDR19), тип 6 (ген NEK1), тип 7 (ген WDR35), тип 8 (ген DYNC2I1) тип 9 (ген IFT140), тип 10 (ген IFT172), тип 11 (ген DYNC2I2), тип 13 (ген CEP120), тип 14 (ген KIAA0586), тип 15 (ген DYNC2LI1), тип 16 (ген IFT52), тип 17 (ген DYNLT2B), тип 18 (ген IFT43), тип 19 (ген IFT81), тип 20 (ген INTU), тип 21 (ген KIAA0753), тип 22 (ген FGF4).

Синдром MARCH (гидранэнцефалия с почечной аплазией/дисплазией) – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами в гене CEP55 и представляет собой летальное врожденное заболевание, характеризующееся тяжелой гидранэнцефалией с почти полным отсутствием полушарий головного мозга, которые замещены жидкостью, относительно сохранными структурами задней черепной ямки и почечной дисплазией или агенезией. Внутриутробно или сразу после рождения проявляется артрогрипоз и признаки, соответствующие ангидрамниону. Гистологическое исследование остаточной ткани головного мозга показывает многоядерные нейроны, образовавшиеся в результате нарушения цитокинеза. 

Синдром Паллистера-Холла — это наследственное мультисистемное заболевание, вызываемое патогенными вариантами гена GLI3 и включающее гамартому гипоталамуса, дисфункцию гипофиза, полидактилию и висцеральные пороки развития. Аномалии почек могут быть представлены агенезией или дисплазией почек. Аллельные варианты GLI3 могут вызывать синдром цефалополисиндактилии Грейга. 

Гипогонадотропный гипогонадизм 1 типа с аносмией или без нее (синдром Каллмана 1 типа) ─ это наследственное заболевание, вызываемое патогенными вариантами гена ANOS1 и характеризующееся отсутствием полового созревания или неполным половым созреванием к 18 годам с низким уровнем циркулирующего гонадотропного гормона и тестостерона и отсутствием других нарушений гипоталамо-гипофизарной оси. Сопутствующие нерепродуктивные проявления, такие как аносмия, расщелина нёба и сенсоневральная тугоухость, встречаются с различной частотой. Синдром может сочетаться с агенезией почки и другими аномалиями развития почек и мочевыводящей системы. 

Автономная дисфункция мочевого пузыря с нарушением зрачкового рефлекса и вторичными врожденными аномалиями почек и мочевыводящих путей – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена CHRNA3. Заболевание манифестирует внутриутробно или в раннем детстве. У пациентов наблюдается нарушение иннервации мочевого пузыря и мочеточников, вызывающее дискоординацию их деятельности, что приводят к вторичным структурным дефектам почечной системы, включая гидронефроз, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, и может привести к хронической болезни почек, а также к рецидивирующим инфекциям мочевыводящих путей. У большинства пациентов также наблюдаются другие нарушения работы автономной нервной системы, чаще всего нарушение зрачкового рефлекса, иногда ─ ортостатическая гипотензия. 

STAR-синдром (синдром синдактилии, телеканта, пороков развития аногенитальной области и почек) – это редкое моногенное наследственное заболевание, вызываемое патогенными вариантами в гене CCNQ. Нарушения развития почек и мочеточников могут включать агенезию почки, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, гидронефроз, мегауретер. У больных с крупными делециями гена CCNQ отмечаются наиболее тяжелые клинические проявления, включая пороки развития внутренних половых органов (удвоение влагалища, двурогая матка и урогенитальный синус), краниосиностоз, поражение ЦНС (эпилепсия, сирингомиелия, фиксированный спинной мозг). Этих признаков не отмечено при точечных мутациях в сайтах сплайсинга и мутациях со сдвигом рамки считывания. 

Синдром MFRG — это наследственное заболевание, вызываемое патогенными вариантами гена CTU2, при котором у большинства пациентов наблюдаются микроцефалия, односторонняя агенезия почки, гермафродитизм и лицевые дисморфии, включая выраженную микрогнатию. Также могут быть выявлены различные аномалии развития головного мозга, сердца и скелета, включая агенезию или дисгенезию мозолистого тела, лиссэнцефалию, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки, открытый артериальный проток, гипоплазию правого желудочка и контрактуры суставов. 

Синдром Смита-Лемли-Опица ─ это редкое наследственное заболевание, вызываемое патогенными вариантами гена DHCR7, обусловленное дефектом метаболизма холестерина. Основными признаками заболевания являются манифестирующий пренатально дефицит роста, микроцефалия, задержка интеллектуального развития, пороки развития. Пороки развития включают микроцефалию, расщелину неба, пороки сердца, почек (гипоплазия или агенезия почек, кортикальные кисты почек, гидронефроз и структурные аномалии мочевыделительной системы), головного мозга, ЖКТ, нарушение строения наружных половых органов у мальчиков, постаксиальную полидактилию и синдактилию 2-3 пальцев ног. Почти у всех пациентов наблюдается задержка развития или умственная отсталость. Спектр клинических проявлений вариабелен, описаны пациенты с нормальным развитием и малыми пороками. Чаще встречается такая структурная аномалия как кожная синдактилия второго и третьего пальцев ног, присутствующая более чем в 90% случаев. 

Синдром дефектов позвоночника, сердца, почек и конечностей ─ это синдром врожденных пороков развития, характеризующийся аномалиями сегментации позвонков, врожденными пороками сердца, почек и незначительными дистальными дефектами конечностей. Выделяют несколько типов заболевания: тип 1 (ген HAAO), тип 2 (ген KYNU) и тип 3 (ген NADSYN1). Тип 3 характеризуется тяжелыми аномалиями сердца и почек, приводящими к летальному исходу в младенческом возрасте, включая гипоплазию или отсутствие левого желудочка, транспозицию крупных артерий, отсутствие легочного ствола и гипоплазию или отсутствие почек. У пациентов также наблюдаются дефекты сегментации позвонков и укорочение проксимальных отделов длинных костей или микромелия. 

Синдром кистей, стоп и половых органов (Hand-foot-genital syndrome) ─ это наследственное заболевание, вызываемое патогенными вариантами гена HOXA13 и характеризующееся пороками развития дистальных отделов конечностей и дистальных отделов мочеполового тракта. Наиболее выраженной аномалией конечностей является гипоплазия первого пальца, включающая короткие, расположенные проксимально большие пальцы с гипопластическими тенарными возвышениями и короткий, медиально смещенный большой палец стопы. Также наблюдается локтевое отклонение второго пальца, клинодактилия/брахидактилия пятого пальца, брахидактилия второго-пятого пальцев стопы, а также задержка оссификации, сращения и укорочения костей запястья и предплюсны. Эти аномалии имеют полную пенетрантность с незначительными различиями в степени тяжести. Напротив, аномалии мочеполовой системы имеют неполную пенетрантность и различную степень тяжести, и включают гипоспадию у мужчин, дефекты сращения мюллеровых протоков у женщин, пузырно-мочеточный рефлюкс и обструкцию лоханочно-мочеточного соединения. Аллельные варианты гена HOXA13 могут вызывать синдром Гуттмахера. Он имеет общие черты с синдромом кистей, стоп и половых органов, включая гипоплазию первых пальцев и гипоспадию, но наличие постаксиальной полидактилии кистей и однофаланговых вторых пальцев ног с отсутствием ногтей отличает его. 

Наследственная диарея 10 типа – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена PLVAP и является белково-теряющей энтеропатией, характеризующейся трудноизлечимой секреторной диареей и массивной потерей белка из-за повышенной проницаемости фенестрированных капилляров. Может проявляться в виде анасарки, тяжелой гипоальбуминемии, гипогаммаглобулинемии и гипертриглицеридемии, а также электролитных нарушений. У некоторых пациентов наблюдаются лицевые дисморфии, а также аномалии сердца и почек. Наблюдается внутрисемейная вариабельность, заболевание может протекать в тяжелой форме, у некоторых пациентов смерть наступает в младенческом возрасте. 

Синдром Робинова (мезомелическая карликовость, синдром Робинова – Сильвермана – Смита) — это редкое наследственное заболевание, вызываемое патогенными вараинтами в одном из генов (ROR2, WNT5A, DVL1, DVL3) и характеризующееся резкой гипоплазией (недоразвитием) полового члена, гипоплазией половых губ и клитора, низкорослостью, полнотой, отличительными аномалиями головы и лица, брахидактилией конечностей (укорочением пальцев рук и ног), отставанием в развитии. В 20 % случаев диагностируется умственная отсталость и задержка в формировании языковых навыков. Около 10 % детей рождается с врожденными пороками сердца. Также при данном заболевании диагностируют аномалии со стороны различных органов и систем, например дублирование почек, гидронефроз, пупочные и паховые грыжи. 

Бранхио-окуло-фациальный синдром – это наследственное заболевание, которое вызывается патогенными вариантами гена TFAP2A и характеризуется дефектами жаберных щелей, аномалиями глаз, дисморфическими чертами лица. Типичные проявления аномалии жаберных дуг – линейные дефекты кожи в области шеи, которые варьируют от едва заметных участков аплазии до эрозивного поражения кожи. Черепно-лицевые дизморфии включают псевдорасщелину или расщелину верхней губы с расщелиной неба или без нее, широкую переносицу, высокий лоб. Глазные аномалии характеризуются микрофтальмией/анофтальмией, колобомами различных структур глаза, страбизмом, катарактой, птозом, стенозом или атрезией носослезного канала. Дополнительные симптомы: кондуктивная или нейросенсорная тугоухость, пороки развития внутреннего уха, проявления эктодермальной дисплазии (мелкие зубы, диспластичные ногти, редкие волосы и преждевременное их поседение), наружная эктопия тимуса, околоушные фистулы, ямочки на верхней губе, широкий или раздвоенный кончик носа, аномалии развития почек (дисплазия, поликистоз, агенезия), врожденные пороки сердца, полидактилия и клинодактилия. Интеллект, как правило, нормальный. 

Синдром структурных пороков сердца и почечных аномалий вызывается патогенными вариантами гена TMEM260 и представляет собой редкое наследственное заболевание, которое проявляется врожденными пороками сердца, а также различной степенью недоразвития или аномалиями почек. 

Ген TRAP1 ассоциирован с агенезией почек и пузырно-мочеточниковым рефлюксом.