Молекулярно-генетическое исследование при наследственном панкреатите (вариант R122H гена PRSS1, N34S гена SPINK1)

Наследственный панкреатит – это генетическое заболевание, проявляющееся повторяющимися эпизодами острого панкреатита с тенденцией к последующей хронизации процесса, ассоциированное с повышенным риском развития рака поджелудочной железы.
На данный момент описано несколько генов, связанных с развитием наследственного панкреатита, однако только для 2 из них имеется достаточная доказательная база, позволяющая отнести их к ключевому патогенетическому звену заболевания - PRSS1 и SPINK1.

Ген PRSS1 кодирует катионный трипсиноген. Это профермент (зимоген), чья конечная форма, трипсин, является основным пищеварительным ферментом ЖКТ. Его основная функция - расщепление пептидов, белков и частичная эстеразная активность. В норме этот энзим находится в железе в своей неактивной форме (трипсиноген), после попадания в просвет двенадцатиперстной кишки под воздействием энтеропептидаз слизистой он трансформируется в трипсин, выполняющий основные функции расщепления пищи. Кроме того, сам трипсин обладает способностью к аутоактивации, запуская каскад превращения профермента. При наличии дефектов гена PRSS1 трипсиноген теряет свою стабильность и становится способным переходить в активную форму, не выходя из протоков железы. Этот феномен становится ключевым в патогенезе панкреатита – происходит неконтролируемые высвобождение и активация панкреатического сока с развития аутолиза (самопереваривания) железы.

Ген SPINK1 кодирует панкреатический ингибитор секреции трипсина. Его основной функцией является связывание с трипсином в тканях поджелудочной железы и ингибирование его активности, препятствуя развитию каскада расщепления трипсиногена и других зимогенов. Продукт гена SPINK1 вырабатывается в поджелудочной в относительно небольших количествах и способен инактивировать лишь до 20% всего трипсиногена, однако установлено, что в случае развития воспаления в железе его секреция ацинарными клетками пропорционально растет. При наличии аберраций в гене структура белка нарушается, и он теряет свою нормальную активность, что закономерно проявляется в виде нарушения первой линии защиты от внутрипанкреатической активации трипсина. Наиболее распространённая аберрация N34S тесно ассоциирована с развитием хронического панкреатита, а также с повторными случаями острого. Установлено, что полиморфизм N34S встречается и среди здоровой популяции и в одиночку не является причиной развития панкреатита. Однако он выступает в роли триггера к формированию воспаления в железе в случае наличия у пациента любых предрасполагающих к заболеванию факторов – желчекаменная болезнь, злоупотребление алкоголем, предшествующие эпизоды острого панкреатита, употребление некоторых лекарственных средств, дисфункция сфинктера Одди и другие. Кроме того, установлено, что наличие N34S предрасполагает к более раннему развитию сахарного диабета 2 типа.
При наследственном панкреатите эпизоды острого воспаления поджелудочной железы дебютируют в раннем возрасте (первые 20 лет жизни) и повторяются, несмотря на отсутствие факторов риска. В связи с предрасположенностью таких пациентов к воспалению железы со временем формируется хронический панкреатит. Ведущим симптомом в данном случае являются рецидивирующие опоясывающие боли, уменьшающиеся в положении сидя с наклоном вперед. Также при прогрессии состояния на передний план выходят проявления недостаточности функции железы в виде вздутия живота, метеоризма, нарушения пищеварения, стеатореи (появления жира в стуле), потери аппетита и снижения веса. Под влиянием персистирующего воспаления происходит замещение нормальной ткани поджелудочной фибротической, развивается недостаточность экзокринной функции железы, панкреатогенный сахарный диабет, а также аденокарцинома – рак поджелудочной железы.
Генодиагностика наследственного панкреатита с исследованием аберраций в генах PRSS1 и SPINK1 может быть рекомендована лицам с семейным анамнезом панкреатита, с немотивированными эпизодами острого и существующим хроническим панкреатитом, а также при наличии любых факторов риска воспаления поджелудочной железы – камни желчного пузыря, злоупотребление алкоголем, дисфункция сфинктера Одди и других. Своевременно поставленный диагноз наследственного панкреатита позволяет избежать тяжелых осложнений этого состояния – панкреонекроза, внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, сахарного диабета и одной из наиболее агрессивных форм злокачественных новообразований – рака поджелудочной железы. Кроме того, тест помогает определить прогноз для бессимптомных лиц, чьи кровные родственники имеют эпизоды острого или хронический панкреатит в анамнезе.

Интерпретация

• Наличие полиморфизмов в генах PRSS1 и SPINK1 свидетельствует о высокой предрасположенности к развитию наследственного панкреатита.
• Отсутствие полиморфизмов в генах PRSS1 и SPINK1 исключает самые распространенные формы наследственного панкреатита, но не противоречит этому диагнозу.