Семейная средиземноморская лихорадка. Клиническая картина, критерии, диагностика.

Синонимы: наследственный семейный амилоидоз без невропатии, пароксизмальный синдром Джэйнуэя-Мозенталя, периодический перитонит, синдром Рейманна, болезнь Сигала-Маму

Определение

Эпидемиология

ССЛ распространена преимущественно у представителей народностей, предки которых жили на территории Средиземноморского бассейна (вне зависимости от места их нынешнего проживания), особенно у армян, евреев неашкеназского происхождения (чаще сефардов), турок, арабов и лишь в 6% случаев у лиц прочих национальностей. Распространенность заболевания в данной популяции может варьировать от 1:500 до 1:1000. По некоторым данным, каждый четвертый представитель средиземноморских этнических групп может являться носителем одной из мутаций гена MEFV.
Реже заболевание может встречаться у представителей других этносов: народов Закавказья (азербайджанцы, грузины), Северного Кавказа, Южной Европы (итальянцы, греки, испанцы), Балканского полуострова. Описаны случаи ССЛ у японцев, коренного населения Индии, цыган и других народов. Есть описания болезни у русских.
У взрослых ССЛ чаще встречается у мужчин, чем у женщин, соотношение 1,5–2:1. На течение болезни у женщин влияют половые гормоны – нередко приступы болезни возникают во время менструаций, отсутствуют во время беременности и возобновляются после родов. Риск развития амилоидоза почек выше у мужчин.

Этиология и патогенез

В основе патогенеза заболевания лежит миссенс-мутация в гене MEditerranean FeVer (MEFV), состоящем из 10 экзонов, расположенных на коротком плече 16 хромосомы (16p13.3). Ген MEFV кодирует белок пирин/маренострин, который играет важную роль в регуляции воспалительных механизмов. Данный белок в основном экспрессируется в моноцитах, нейтрофилах и в меньшей степени в дендритных клетках, коже и синовиальных фибробластах.

Традиционно характер наследования при ССЛ характеризуется как аутосомно-рецессивный [1], при этом для развития заболевания необходимо наличие носительства двух патогенных мутаций на парных хромосомах: одинаковых – гомозиготность или разных мутаций – компаунд-гетерозиготность. Однако, заболевание может развиться и у носителей одной патогенной мутации – гетерозигот. В этом случае характер наследования можно трактовать как аутосомно-ко-доминантное с неполной пенентрантностью. Доля гетерозигот среди больных ССЛ в различных популяциях составляет от 16,5% до 33,8%. Примерно у 10% пациентов с достоверным диагнозом ССЛ мутации гена MEFV вообще не обнаруживаются [1].

К настоящему времени известно 244 варианта мутаций гена MEFV.

Большинство известных патогенных мутаций локализуются в 10-м экзоне гена. Ряд мутаций локализован в экзонах 2, 3 5. Наиболее распространенными мутациями являются p.M680I, p.M694V, p.M694I, pK695R, pV726A, pA744S и pR761H [1].

Мутации различаются по экспрессивности (патогенности). Наиболее экспрессивной мутацией, обуславливающей тяжесть течения и высокий риск неблагоприятного исхода, является мутация p.M694V. Она ассоциирована с тяжелым течением заболевания и высоким риском развития амилоидоза.

Данные о корреляциях генотипа и фенотипа и прочая информация о заболевании аккумулируется в международном регистре Eurofever

Большинство проявлений, которые в настоящее время приписываются ССЛ, связаны с изменением функции моноцитов и нейтрофилов. Основным механизмом развития заболевания является снижение ингибирующей активности мутантного пирина, приводящее к неконтролируемой гиперпродукции ИЛ-1β, что приводит к эпизодам воспаления (с сопутствующей лихорадкой) в брюшине, плевре и суставах.

В норме пирин связывает белок ASC, что, в свою очередь, предотвращает активацию каспазы-1. Каспаза-1 повышает синтез ИЛ-1β, активирует нуклеарный фактор каппа В и ИЛ-4-индуцированный апоптоз клеток.

У пациентов с ССЛ имеется аномально повышенная чувствительность к бактериальному эндотоксину, и транзиторная бактериемия (в норме – практически безвредное состояние) приводит к значительному повышению синтеза ИЛ-1β с развитием системного воспалительного ответа. Другими индукторами ИЛ-1β при ССЛ могут быть чрезмерные физические нагрузки, эмоциональное напряжение, изменение гормонального фона (у женщин).

Атаки ССЛ также характеризуются высвобождением внеклеточных ловушек нейтрофилов (NET), представляющих собой трехмерную сеть, образованную хроматиновыми филаментами, с расположенными на ней гранулярными и цитоплазматическими белками, включая активный ИЛ-1β. NET ограничивает свою генерацию путем механизма отрицательной обратной связи, что объясняет периодичность лихорадок.

Под действием провоспалительных цитокинов в печени повышается синтез белков острой фазы воспаления, в т. ч. сывороточного амилоида А, продукты деградации которого откладываются во внутренних органах. Развитие амилоидоза почек – наиболее серьезное позднее осложнение ССЛ, определяющее прогноз заболевания. Однако стоит отметить, что амилоидоз развивается только у пациентов с определёнными гаплотипами MEFV .

Клиническая картина

Первые признаки заболевания чаще всего появляются в детском возрасте: у 90% пациентов – до 20 лет жизни, у 60% – до 10-летнего возраста. Чем раньше манифестирует заболевание, тем тяжелее оно протекает.

Проявления семейной средиземноморской лихорадки можно разделить на два фенотипа: ССЛ 1-го и 2-го типа. ССЛ 1-го типа характеризуется приступами лихорадки и серозита. При ССЛ 2-го типа амилоидоз возникает как первое и единственное проявление болезни.

• Эпизоды лихорадки 38°- 40 °C и выше продолжительностью 12–72 ч (наблюдается у 100% больных). Проходят спонтанно. Отсутствует реакция на антибиотики. Возможные триггеры приступа - стресс, переохлаждение, жирная пища, инфекции, некоторые лекарства и менструальный цикл. Частота атак различна (у некоторых пациентов очень часто - раз в неделю, у некоторых довольно редко – раз в несколько лет), чаще всего интервал между атаками – 3–4 недели;
• Асептический перитонит, проявляющийся как острая боль в животе (82–98%);
• Плеврит, проявляющийся как односторонняя боль в груди, усиливающаяся при дыхании, кашель, одышка, поверхностное частое дыхание (30-40%);
• Артрит: как правило, моноартрит коленного, реже – тазобедренного или голеностопного сустава со значительным выпотом (75%);
• Эризипелоидподобная (рожеподобная) сыпь (7-40%): отечные гиперемированные болезненные участки кожи 10–15 см в диаметре обычно локализуются ниже колена на передней или задней поверхности ноги – Рис 2.
• Неврологическая симптоматика: головная боль, светобоязнь, слезотечение, нарушение сна, шум в голове и ушах
• Миалгии (выраженные боли в мышцах)
• Отек и болезненность мошонки у молодых мужчин (5%): поражение, как правило, одностороннее, характеризуется болезненностью, отечностью и гиперемией мошонки на пораженной стороне, проходит самостоятельно по окончании приступа
• Перикардит (<1%)

Рис 2. Эризипелоидподобная (рожеподобная) сыпь на спине (а) и на ногах (b) у пациентки с семейной средиземноморской лихорадкой [6].

Осложнения

Основным осложнением периодической болезни является АА-амилоидоз, как правило, локализующийся в почках. Иногда может отмечаться амилоидоз ЖКТ, печени, селезёнки, реже - сердца, яичек, щитовидной железы.

Амилоид А является продуктом распада сывороточного амилоида А (SAA). Это белок острой фазы воспаления, который вырабатывается в печени под действием ИЛ-1.

Риск развития амилоидоза составляет 25-70% (в зависимости от популяции). Риск максимален у пациентов, имеющих в числе проявлений артрит, гомозиготных по мутации p.M694V и имеющих α/α вариант гена SAA1. При своевременной постановке диагноза и своевременном назначением терапии риск амилоидоза составляет <1%.

Редкими осложнениями являются спаечная болезнь, развивающаяся в результате периодически повторяющегося перитонита, а также женское бесплодие, вызванное спаечной болезнью

Критерии диагностики семейной средиземноморской лихорадки

Для установления диагноза «семейная средиземноморская лихорадка» разработаны несколько вариантов диагностических критериев.

1. Диагностические критерии ССЛ Тель-Хашомер 

Для постановки диагноза необходимо соответствие ≥1 большим критериям, или ≥2 малым критериям, или 1 большому + ≥5 дополнительным критериям, или 1 малому + ≥4 дополнительным критериям из числа первых 5 [1,2]

2. Турецкие педиатрические критерии ССЛ

• Лихорадка (температура в подмышечной области 38,0^оС, продолжительностью 6–72 часа, не менее 3-х эпизодов.

• Боли в животе (продолжительность 6–72 часа, не менее 3-х эпизодов)

• Боли в грудной клетке (продолжительность 6–72 часа, не менее 3-х эпизодов)

• Артрит (продолжительность 6–72 часа, не менее 3-х эпизодов, олигоартрит)

• Наличие пациентов с ССЛ в семье

Для постановки диагноза необходимо наличие 2 из 5 критериев [1]

3. Клинические диагностические критерии ССЛ (Eurofever 2015)

Оцениваемые клинические признаки должны быть связаны с типичной атакой ССЛ (применение данных критериев возможно только после исключения интеркуррентных инфекций и коморбидных заболеваний). Критерии оцениваются путем суммирования баллов при наличии или отсутствии клинического признака, пороговым значением для постановки диагноза ССЛ является сумма ≥ 60 баллов [1-4]

4. Классификационные критерии Eurofever/PRINTO 2019 г. для ССЛ при наличии молекулярно-генетического исследования

Наличие подтверждающего генотипа* гена MEFV + минимум одного из следующих критериев ИЛИ

наличие неподтверждающего генотипа** гена MEFV + по меньшей мере 2-х из следующих критериев:

• Длительность эпизодов – 1-3 дня

• Артрит

• Боли в грудной клетке

• Боли в животе

Лабораторная диагностика

Во время приступов лихорадки в крови пациентов отмечается нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, повышение СОЭ и других острофазовых показателей (уровня С-реактивного белка, SAA-протеина, фибриногена, гаптоглобина, С3- и С4-фракций комплемента). Возможно развитие анемии хронического воспаления. В общем анализе мочи во время эпизодов лихорадки может отмечаться транзиторная гематурия и небольшая протеинурия. Если же уровень экскреции белка превышает 0,5 г/сут., то это может свидетельствовать в пользу амилоидоза почек.

До 1997 года диагноз семейной средиземноморской лихорадки был сугубо клиническим. С открытием гена MEFV стало возможным подтверждение диагноза молекулярно-генетическими методами.

Тест 01.02.15.1175. Семейная средиземноморская лихорадка. Выявление мутаций в гене MEFV.

Так как ССЛ является аутосомно-рецессивным заболеванием, то для подтверждения диагноза требуется обнаружение гомозиготной мутации либо двух гетерозиготных мутаций. Наличие одной гетерозиготной мутации повышает вероятность диагноза "ССЛ" и оправдывает начало терапии препаратами колхицина. Отсутствие мутаций во 2, 3, 5, 10 экзонах гена MEFV на 98% исключает диагноз ССЛ.