Цена анализа
4 500 ₽
Срок выполнения:
6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.1175
Добавить анализ

Молекулярно-генетическое исследование при семейной средиземноморской лихорадке (экзоны 2,3,5,10 гена MEFV)

Цена анализа
4 500 ₽
Срок выполнения теста:
6 рабочих дней
Код ПМУ:
01.02.15.1175
Добавить анализ
Показания:
  • Подозрение на семейную средиземноморскую лихорадку;
  • Дифференциальная диагностика лихорадки неясного генеза;
  • Дифференциальная диагностика серозитов, таких как перитонит, синовит, плеврит, перикардит и менингит;
  • Дифференциальная диагностика амилоидоза;
  • Раннее выявление заболевания у родственников;
  • Планирование семьи.
Биоматериал:
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, фиолетовая крышка, от 2 мл
Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется. Исследование проводится натощак (не принимать пищу 3 часа до исследования, можно пить воду).
Исследуемые показатели:
Патогенные варианты в экзонах 2,3,5 и 10 гена MEFV
Метод измерения:
Секвенирование
Единицы измерения:
Качественное исследование

Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) - это наследственное аутовоспалительное заболевание, возникающее в результате миссенс-мутаций гена MEFV (белок пирин/маренострин). Заболевание характеризуется серозным, синовиальным и кожным воспалениями, а также рецидивирующей лихорадкой. Важнейшим осложнением заболевания является вторичный амилоидоз. ССЛ распространена среди средиземноморского населения, особенно турок, арабов, евреев неашкеназского происхождения и армян. Распространенность может варьироваться от 1: 500 до 1: 1000. У взрослых ССЛ чаще встречается у мужчин, чем у женщин, соотношение 1,5–2:1.

В основе патогенеза заболевания лежит миссенс-мутация в гене Mediterranean FeVer (MEFV), состоящем из 10 экзонов, расположенных на коротком плече 16 хромосомы (16p13.3). Ген MEFV кодирует белок пирин, который играет важную роль в регуляции воспалительных путей. Данный белок в основном экспрессируется в моноцитах, нейтрофилах и в меньшей степени в дендритных клетках, коже и синовиальных фибробластах. Пирин состоит из 781 аминокислоты, имеет молекулярную массу 86 кДа и богат аминокислотами аргинином и лизином. Большинство проявлений, которые в настоящее время приписываются ССЛ, связаны с изменением функции моноцитов и нейтрофилов. Основным механизмом развития заболевания является снижение ингибирующей активности мутантного пирина, приводящее к неконтролируемой гиперпродукции ИЛ-1β, что приводит к эпизодам воспаления (с сопутствующей лихорадкой) в брюшине, плевре и суставах.

Атаки ССЛ также характеризуются высвобождением внеклеточных ловушек нейтрофилов (NET), которые представляют собой филаменты хроматина, «украшенные» гранулярными и цитоплазматическими белками нейтрофилов, включая активный IL-1β. NET ограничивают собственную генерацию с помощью механизма отрицательной обратной связи, который может помочь объяснить самоограниченный характер атак ССЛ.

Заболевание обычно возникает в возрасте до 30 лет. Проявление семейной средиземноморской лихорадки можно разделить на два фенотипа: ССЛ 1-го и 2-го типа. Тип 1 характеризуется приступами лихорадки и серозита (нередко один раз в неделю или каждые несколько лет), которые продолжаются 1-4 дня и проходят спонтанно. Стресс, переохлаждение, жирная пища, инфекции, некоторые лекарства и менструальный цикл - возможные триггеры приступа. Легкие симптомы (миалгия, головная боль, тошнота, одышка, артралгия, боль в пояснице, астения и беспокойство) предшествуют приступам и длятся около 17 часов. Приступы проявляются в виде лихорадки (от 38°C до 40 ° C в течение 12-72 часов и отсутствия реакции на антибиотики), диффузной или локальной боли в животе (часто напоминающей острый живот), запорами (диарея у детей), артралгией (в крупных суставах), артритами (в суставах верхних / нижних конечностей / коленных) и болью в груди, вызванной плевритом и / или перикардитом. У 7-40% пациентов также присутствует поражение кожи. Амилоидоз типа AA может быть серьезным долгосрочным осложнением. ССЛ типа 2 описывает фенотип, при котором амилоидоз возникает как первое и единственное проявление болезни.

Интерпретация

Диагностика семейной средиземноморской лихорадки основана на выявлении миссенс-мутаций в 2, 3, 5 и 10 экзонах гена MEFV, располагающегося на коротком плече 16 хромосомы и кодирующего белок пирин/маренострин. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть теоретический риск для пары носителя иметь больного ребенка составляет 25%. Нередко можно увидеть псевдодоминирование, то есть вертикальную передачу. В некоторых исследованиях было описано истинное аутосомно-доминантный тип наследования, особенно ассоциированный с рядом «тяжелых» мутаций.

Выявление миссенс-мутаций в гене MEFV проводится с помощью секвенирования по Сэнгеру.

Так как ССЛ является аутосомно-рецессивным заболеванием, то для подтверждения диагноза требуется обнаружение гомозиготной мутации либо двух гетерозиготных мутаций. Наличие одной гетерозиготной мутации повышает вероятность диагноза "ССЛ" и оправдывает начало терапии препаратами колхицина. Отсутствие мутаций во 2, 3, 5, 10 экзонах гена MEFV на 98% исключает диагноз ССЛ.


Теги:
MEFV, семейная средиземноморская лихорадка, ССЛ, периодическая болезнь, армянская болезнь, лихорадка неясного генеза, наследственный семейный амилоидоз без невропатии, ген MEFV, генотипирование MEFV, мутации в гене MEFV, Familial Mediterranean fever (FMF), MEFV gene, MEFV genotyping, MEFV gene mutations, MEFV genotype,
Цена анализа
4 500 ₽
Использованная литература:

1) Семейная средиземноморская лихорадка (Наследственный семейный амилоидоз). Клинические рекомендации Ассоциации детских ревматологов и Ассоциации медицинских генетиков. 2023 г.

2) Ватутин Н.Т., Смирнова А.С., Эль-Хатиб М.А. Семейная средиземноморская лихорадка: обзор рекомендаций EULAR, 2016. Архивъ внутренней медицины. 2016;6(6):5-11. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2016-6-6-5-11

3) Federici S, Sormani MP, Ozen S et al. Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and Eurofever Project. Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis. 2015 May;74(5):799-805.

4) Gattorno M, Hofer M, Federici S et al. Eurofever Registry and the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO). Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019 Aug;78(8):1025-1032.

5) Demir, S., Günel, İ.E., Özen, S. (2019). Familial Mediterranean Fever. In: Efthimiou, P. (eds) Auto-Inflammatory Syndromes. Springer, Cham. https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-96929-9_9

6) Cekin N, Akyurek ME, Pinarbasi E, Ozen F. MEFV mutations and their relation to major clinical symptoms of Familial Mediterranean Fever. Gene. 2017 Aug 30;626:9-13. doi: 10.1016/j.gene.2017.05.013

7) Wang HH. MEFV gene mutation spectrum in patients with familial mediterranean fever. Pediatr Neonatol. 2023 Mar;64(2):107-108. doi: 10.1016/j.pedneo.2023.02.001

Меню