Показания:
- Подозрение на семейную средиземноморскую лихорадку;
- Дифференциальная диагностика лихорадки неясного генеза;
- Дифференциальная диагностика серозитов, таких как перитонит, синовит, плеврит, перикардит и менингит;
- Дифференциальная диагностика амилоидоза;
- Раннее выявление заболевания у родственников;
- Планирование семьи.
Биоматериал:
Венозная кровь в вакуумной пробирке с ЭДТА, фиолетовая крышка, от 2 мл Подготовка к исследованию:
Специальной подготовки не требуется. Исследование проводится натощак (не принимать пищу 3 часа до исследования, можно пить воду). Исследуемые показатели:
Патогенные варианты в экзонах 2,3,5 и 10 гена MEFV Метод измерения:
Секвенирование Единицы измерения:
Качественное исследование Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) - это наследственное аутовоспалительное заболевание, возникающее в результате аберраций в гене MEFV (кодирует белок пирин/маренострин). Заболевание характеризуется серозным, синовиальным и кожным воспалениями, а также рецидивирующей лихорадкой. Важнейшим осложнением заболевания является вторичный амилоидоз. ССЛ распространена среди средиземноморского населения, особенно турок, арабов, евреев неашкеназского происхождения и армян. Распространенность может варьироваться от 1: 500 до 1: 1000. У взрослых ССЛ чаще встречается у мужчин, чем у женщин, соотношение 1,5–2:1.
В основе патогенеза заболевания лежат аберрации в гене Mediterranean FeVer (MEFV), состоящем из 10 экзонов, расположенных на коротком плече 16 хромосомы (16p13.3). Ген MEFV кодирует белок пирин, который играет важную роль в регуляции воспалительных путей. Данный белок в основном экспрессируется в моноцитах, нейтрофилах и в меньшей степени в дендритных клетках, коже и синовиальных фибробластах. Пирин состоит из 781 аминокислоты, имеет молекулярную массу 86 кДа и богат аминокислотами аргинином и лизином. Большинство проявлений, которые в настоящее время приписываются ССЛ, связаны с изменением функции моноцитов и нейтрофилов. Основным механизмом развития заболевания является снижение ингибирующей активности аберрантного пирина, приводящее к неконтролируемой гиперпродукции ИЛ-1β, что приводит к эпизодам воспаления (с сопутствующей лихорадкой) в брюшине, плевре и суставах.
Атаки ССЛ также характеризуются высвобождением внеклеточных ловушек нейтрофилов (NET), которые представляют собой филаменты хроматина, «украшенные» гранулярными и цитоплазматическими белками нейтрофилов, включая активный IL-1β. NET ограничивают собственную генерацию с помощью механизма отрицательной обратной связи, который может помочь объяснить самоограниченный характер атак ССЛ.
Заболевание обычно возникает в возрасте до 30 лет. Проявление семейной средиземноморской лихорадки можно разделить на два фенотипа: ССЛ 1-го и 2-го типа. Тип 1 характеризуется приступами лихорадки и серозита (нередко один раз в неделю или каждые несколько лет), которые продолжаются 1-4 дня и проходят спонтанно. Стресс, переохлаждение, жирная пища, инфекции, некоторые лекарства и менструальный цикл - возможные триггеры приступа. Легкие симптомы (миалгия, головная боль, тошнота, одышка, артралгия, боль в пояснице, астения и беспокойство) предшествуют приступам и длятся около 17 часов. Приступы проявляются в виде лихорадки (от 38°C до 40 ° C в течение 12-72 часов и отсутствия реакции на антибиотики), диффузной или локальной боли в животе (часто напоминающей острый живот), запорами (диарея у детей), артралгией (в крупных суставах), артритами (в суставах верхних / нижних конечностей / коленных) и болью в груди, вызванной плевритом и / или перикардитом. У 7-40% пациентов также присутствует поражение кожи. Амилоидоз типа AA может быть серьезным долгосрочным осложнением. ССЛ типа 2 описывает фенотип, при котором амилоидоз возникает как первое и единственное проявление болезни.
Интерпретация
Диагностика семейной средиземноморской лихорадки основана на выявлении патогенных вариантов в 2, 3, 5 и 10 экзонах гена MEFV, располагающегося на коротком плече 16 хромосомы и кодирующего белок пирин/маренострин. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть теоретический риск для пары носителя иметь больного ребенка составляет 25%. Нередко можно увидеть псевдодоминирование, то есть вертикальную передачу. В некоторых исследованиях было описано истинное аутосомно-доминантный тип наследования, особенно ассоциированный с рядом «тяжелых» патогенных вариантов.
Выявление аберраций в гене MEFV проводится с помощью секвенирования по Сэнгеру.
Так как ССЛ является аутосомно-рецессивным заболеванием, то для подтверждения диагноза требуется обнаружение гомозиготной аберрации либо двух гетерозиготных аберраций. Наличие одной гетерозиготной аберрации повышает вероятность диагноза "ССЛ" и оправдывает начало терапии препаратами колхицина. Отсутствие патогенных вариантов во 2, 3, 5, 10 экзонах гена MEFV на 98% исключает диагноз ССЛ.
Теги:
MEFV, семейная средиземноморская лихорадка, ССЛ, периодическая болезнь, армянская болезнь, лихорадка неясного генеза, наследственный семейный амилоидоз без невропатии, ген MEFV, генотипирование MEFV, Familial Mediterranean fever (FMF), MEFV gene, MEFV genotyping, MEFV genotype, Цена анализа
5 450 ₽
Использованная литература:
1) Семейная средиземноморская лихорадка (Наследственный семейный амилоидоз). Клинические рекомендации Ассоциации детских ревматологов и Ассоциации медицинских генетиков. 2023 г.
2) Ватутин Н.Т., Смирнова А.С., Эль-Хатиб М.А. Семейная средиземноморская лихорадка: обзор рекомендаций EULAR, 2016. Архивъ внутренней медицины. 2016;6(6):5-11. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2016-6-6-5-11
3) Federici S, Sormani MP, Ozen S et al. Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and Eurofever Project. Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis. 2015 May;74(5):799-805.
4) Gattorno M, Hofer M, Federici S et al. Eurofever Registry and the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO). Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019 Aug;78(8):1025-1032.
5) Demir, S., Günel, İ.E., Özen, S. (2019). Familial Mediterranean Fever. In: Efthimiou, P. (eds) Auto-Inflammatory Syndromes. Springer, Cham. https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-96929-9_9
6) Cekin N, Akyurek ME, Pinarbasi E, Ozen F. MEFV mutations and their relation to major clinical symptoms of Familial Mediterranean Fever. Gene. 2017 Aug 30;626:9-13. doi: 10.1016/j.gene.2017.05.013
7) Wang HH. MEFV gene mutation spectrum in patients with familial mediterranean fever. Pediatr Neonatol. 2023 Mar;64(2):107-108. doi: 10.1016/j.pedneo.2023.02.001