Определение и классификация

Синдром дефицита мевалонаткиназы (СДМК) – редкое аутовоспалительное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Степень тяжести заболевания имеет корреляцию с остаточной активностью фермента. Выделяют сравнительно легкий фенотип СДМК – синдром гипериммуноглобулинемии D (гипер-IgD-синдром, HIDS) при котором сохраняется ~10-процентная активность фермента, проявляющийся эпизодами лихорадки с четкой периодичностью, сыпью, афтозным стоматитом, лимфаденопатией, болями в животе, диарейным синдромом и артралгиями и тяжелый вариант – мевалоновую ацидурию (активность фермента <1%), которая характеризуется выраженным лицевым и скелетным дисморфизмом, отставанием в физическом развитии, неврологическими нарушениями различной степени тяжести (задержка психомоторного развития, атаксия, судороги) в сочетании с эпизодами немотивированного системного воспаления. В настоящее время рекомендуется использование термина «синдром дефицита мевалонаткиназы» для описания обоих состояний [1]. Однако на практике используются все из вышеперечисленных терминов.

В мире описано чуть больше 300 пациентов с СДМК. Редкость данного заболевания, полиморфизм клинических проявлений приводят к поздней диагностике и позднему началу специфической терапии.

Патогенез

СДМК вызвана мутациями в гене MVK. Наиболее распространенная мутация  –  V377I (до 80 % случаев). Мутации в гене MVK наследуются аутосомно-рецессивно и приводят к развитию заболевания в случае наличия дефекта в обоих аллелях (гомозиготная мутация) или носительства двух разных мутаций в одном из аллелей (компаудные мутации).

Ген MVK кодирует фермент мевалонаткиназу, который осуществляет превращение мевалоновой кислоты в фосфомевалоновую кислоту. Мутации гена MVK приводят к снижению активности фермента мевалонаткиназы, что приводит к накоплению мевалоновой кислоты. Симптомы заболевания являются результатом недостаточного мевалонового фосфорилирования в биосинтезе стерола. Сам по себе избыток мевалоната не способствует развитию воспалительных атак, к ним приводит недостаток изопреноидов

Считается, что причиной развития эпизодов немотивированного воспаления у пациентов со сниженной активностью мевалонаткиназы становится дефицит геранилгеранилпирофосфата – одного из конечных продуктов каскада мевалоновой кислоты, необходимого для процесса пренилирования внутриклеточных G-белков, что приводит к избыточной активности прокаспазы, синтезу предшественника ИЛ-1β и его активной формы. Все это происходит с участием NLRP3 инфламмасомы, хорошо известной как компонент врожденного иммунитета.

Рис.1. Схема предположительного метаболического патогенеза СДМК [2].

Синдром гипериммуноглобулинемии D

Синдром гипериммуноглобулинемии D (гипер-IgD-синдром, HIDS-синдром) - сравнительно легкий фенотип СДМК при котором сохраняется ~10-процентная активность фермента. Проявляется эпизодами лихорадки с четкой периодичностью, сыпью, афтозным стоматитом, лимфаденопатией, болями в животе, диарейным синдромом и артралгиями. Сопровождается повышением сывороточного уровня IgD, однако в качестве диагностического данный параметр не используется.

Заболевание впервые было описано в 1984 г. у 6 пациентов – голландцев по происхождению. Частота встречаемости заболевания точно неизвестна, но предположительно составляет 1 случай на 100 000 человек, Соотношение пациентов мужского и женского пола составляет 3:2. Наибольшее число пациентов описано в Нидерландах, что предполагает этническую предрасположенность к заболеванию в этой стране.

Клинически гипер IgD-синдром проявляется повторными приступами лихорадки, которые возникают каждые 4–8 недель и длятся 3–7 дней, хотя временные интервалы у разных пациентов могут отличаться.

У большинства пациентов первые симптомы заболевания появляются на первом году жизни (средний возраст – 6 месяцев). Приступы лихорадки сохраняются в течение всей жизни, хотя после выхода из подросткового возраста может отмечаться сокращение их частоты и интенсивности.

В течение приступов у 72% пациентов отмечаются боли в животе, у 56% – рвота, у 82% – диарея, у 52% – головная боль. Суставной синдром также достаточно характерен для воспалительных атак при HIDS: в 80% случаев имеют место моноартралгии, в 68% – недеструктивный артрит. У 94% пациентов отмечается увеличение периферических лимфатических узлов, нередко обнаруживается спленомегалия. У около 82% пациентов во время части приступов появляются высыпания на коже – чаще всего, эритематозные пятна и папулы, иногда – петехии и пурпура. Нередко выявляется афтозный стоматит и изъязвление слизистой оболочки наружных половых органов и влагалища. Серозиты – редкое проявление приступов при HIDS. Несмотря на частые воспалительные атаки, ни у одного из пациентов с гипер IgD-синдромом не развивается амилоидоз.

К факторам, которые могут провоцировать приступ, относятся прививки, травмы, хирургические вмешательства, физическое и эмоциональное напряжение.

Рис 2. Внешний вид ребенка в момент приступа СДМК (девочке 7 месяцев): (а) экзантема, (б) увеличение шейного лимфатического узла (отмечено стрелкой), (в) нормализация состояния на фоне терапии блокатором ИЛ-1 в течение 6 мес. [1]

Для пациентов с HIDS типично выявление постоянно повышенного сывороточного уровня IgD – более 100 ед/мл, хотя у части больных уровень IgD может быть нормальным. Уровень IgD не коррелирует ни с тяжестью течения заболевания, ни с уровнем активности мевалонаткиназы, ни с генотипом. У примерно 82% пациентов определяют также повышенный уровень сывороточного IgA. Термин «гипериммуноглобулинемия D» исторический, в качестве диагностического данный параметр не используется. В период приступа повышаются уровни острофазовых показателей и концентрация мевалоновой кислоты в моче. Золотым стандартом диагностики является выявление мутаций в гене MVK.

Наша лаборатория выполняет комплексный тест направленный на выявление клинически сходных синдромов: дефицита мевалонат-киназы (MVK) и TRAPS-синдрома:

Тест 01.02.05.255. Диагностика редких аутовоспалительных синдромов (дефицит мевалонат-киназы (MVK), TRAPS-синдром)

Данный тест включает выявление патогенных вариантов в 9 и 11 экзонах гена MVK и в 2, 3 и 4 экзонах гена TNFRSF1A

Мевалоновая ацидурия

Мевалоновая ацидурия – тяжёлая форма СДМК, при которой активность мевалонат-киназы составляет <1%. Частота встречаемости менее 1 случая на 1 млн. человек.

Заболевание дебютирует в первые месяцы жизни ребенка. Характеризуется выраженным лицевым и скелетным дисморфизмом (широкая переносица, патологическое недоразвитие челюстей (микрогнатия), низко расположенные ушные раковины), отставанием в физическом развитии, неврологическими нарушениями различной степени тяжести (задержка психомоторного развития, атаксия, судороги) в сочетании с эпизодами немотивированного системного воспаления, гепатоспленомегалией, лимфаденопатией, артралгиями и кожной сыпью, которая может выглядеть как пятнисто- папулезная, эритематозная, васкулитоподобная. Часто приступы сопровождаются появлением мелких язв на слизистой ротовой полости, половых органах.

Эпизоды лихорадки длятся от 3 до 7 дней, но встречаются случаи затяжных приступов с короткими «светлыми» афебрильными промежутками. Лихорадка может быть спровоцирована вирусной инфекцией, стрессом, травмой и т. д. Обычно частота приступов варьирует от одного раза в 2 недели до нескольких раз в год. Во взрослом возрасте обострения становятся реже и менее выражены.

Диагноз может быть заподозрен на основании клинической картины, уровня экскреции мевалоновой кислоты с мочой (повышение), уровня активности фермента мевалонаткиназы в сыворотке крови (снижение), УЗИ печени и селезенки.

Единственный достоверный метод диагностики СДМК – генетическое тестирование:

Тест 01.02.05.255. Диагностика редких аутовоспалительных синдромов (дефицит мевалонат-киназы (MVK), TRAPS-синдром)

Диагностические критерии дефицита мевалонаткиназы

1. Клинические диагностические/классификационные критерии дефицита мевалонат-киназы (Eurofever/PRINTO 2015) [2]