Синдром дефицита мевалонаткиназы
Определение и классификация
Синдром дефицита мевалонаткиназы (СДМК) – редкое аутовоспалительное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Степень тяжести заболевания имеет корреляцию с остаточной активностью фермента. Выделяют сравнительно легкий фенотип СДМК – синдром гипериммуноглобулинемии D (гипер-IgD-синдром, HIDS) при котором сохраняется ~10-процентная активность фермента, проявляющийся эпизодами лихорадки с четкой периодичностью, сыпью, афтозным стоматитом, лимфаденопатией, болями в животе, диарейным синдромом и артралгиями и тяжелый вариант – мевалоновую ацидурию (активность фермента <1%), которая характеризуется выраженным лицевым и скелетным дисморфизмом, отставанием в физическом развитии, неврологическими нарушениями различной степени тяжести (задержка психомоторного развития, атаксия, судороги) в сочетании с эпизодами немотивированного системного воспаления. В настоящее время рекомендуется использование термина «синдром дефицита мевалонаткиназы» для описания обоих состояний [1]. Однако на практике используются все из вышеперечисленных терминов.
В мире описано чуть больше 300 пациентов с СДМК. Редкость данного заболевания, полиморфизм клинических проявлений приводят к поздней диагностике и позднему началу специфической терапии.
Патогенез
СДМК вызвана мутациями в гене MVK. Наиболее распространенная мутация – V377I (до 80 % случаев). Мутации в гене MVK наследуются аутосомно-рецессивно и приводят к развитию заболевания в случае наличия дефекта в обоих аллелях (гомозиготная мутация) или носительства двух разных мутаций в одном из аллелей (компаудные мутации).
Ген MVK кодирует фермент мевалонаткиназу, который осуществляет превращение мевалоновой кислоты в фосфомевалоновую кислоту. Мутации гена MVK приводят к снижению активности фермента мевалонаткиназы, что приводит к накоплению мевалоновой кислоты. Симптомы заболевания являются результатом недостаточного мевалонового фосфорилирования в биосинтезе стерола. Сам по себе избыток мевалоната не способствует развитию воспалительных атак, к ним приводит недостаток изопреноидов
Считается, что причиной развития эпизодов немотивированного воспаления у пациентов со сниженной активностью мевалонаткиназы становится дефицит геранилгеранилпирофосфата – одного из конечных продуктов каскада мевалоновой кислоты, необходимого для процесса пренилирования внутриклеточных G-белков, что приводит к избыточной активности прокаспазы, синтезу предшественника ИЛ-1β и его активной формы. Все это происходит с участием NLRP3 инфламмасомы, хорошо известной как компонент врожденного иммунитета.
Рис.1. Схема предположительного метаболического патогенеза СДМК [2].
Синдром гипериммуноглобулинемии D
Синдром гипериммуноглобулинемии D (гипер-IgD-синдром, HIDS-синдром) - сравнительно легкий фенотип СДМК при котором сохраняется ~10-процентная активность фермента. Проявляется эпизодами лихорадки с четкой периодичностью, сыпью, афтозным стоматитом, лимфаденопатией, болями в животе, диарейным синдромом и артралгиями. Сопровождается повышением сывороточного уровня IgD, однако в качестве диагностического данный параметр не используется.
Заболевание впервые было описано в 1984 г. у 6 пациентов – голландцев по происхождению. Частота встречаемости заболевания точно неизвестна, но предположительно составляет 1 случай на 100 000 человек, Соотношение пациентов мужского и женского пола составляет 3:2. Наибольшее число пациентов описано в Нидерландах, что предполагает этническую предрасположенность к заболеванию в этой стране.
Клинически гипер IgD-синдром проявляется повторными приступами лихорадки, которые возникают каждые 4–8 недель и длятся 3–7 дней, хотя временные интервалы у разных пациентов могут отличаться.
У большинства пациентов первые симптомы заболевания появляются на первом году жизни (средний возраст – 6 месяцев). Приступы лихорадки сохраняются в течение всей жизни, хотя после выхода из подросткового возраста может отмечаться сокращение их частоты и интенсивности.
В течение приступов у 72% пациентов отмечаются боли в животе, у 56% – рвота, у 82% – диарея, у 52% – головная боль. Суставной синдром также достаточно характерен для воспалительных атак при HIDS: в 80% случаев имеют место моноартралгии, в 68% – недеструктивный артрит. У 94% пациентов отмечается увеличение периферических лимфатических узлов, нередко обнаруживается спленомегалия. У около 82% пациентов во время части приступов появляются высыпания на коже – чаще всего, эритематозные пятна и папулы, иногда – петехии и пурпура. Нередко выявляется афтозный стоматит и изъязвление слизистой оболочки наружных половых органов и влагалища. Серозиты – редкое проявление приступов при HIDS. Несмотря на частые воспалительные атаки, ни у одного из пациентов с гипер IgD-синдромом не развивается амилоидоз.
К факторам, которые могут провоцировать приступ, относятся прививки, травмы, хирургические вмешательства, физическое и эмоциональное напряжение.
Рис 2. Внешний вид ребенка в момент приступа СДМК (девочке 7 месяцев): (а) экзантема, (б) увеличение шейного лимфатического узла (отмечено стрелкой), (в) нормализация состояния на фоне терапии блокатором ИЛ-1 в течение 6 мес. [1]
Для пациентов с HIDS типично выявление постоянно повышенного сывороточного уровня IgD – более 100 ед/мл, хотя у части больных уровень IgD может быть нормальным. Уровень IgD не коррелирует ни с тяжестью течения заболевания, ни с уровнем активности мевалонаткиназы, ни с генотипом. У примерно 82% пациентов определяют также повышенный уровень сывороточного IgA. Термин «гипериммуноглобулинемия D» исторический, в качестве диагностического данный параметр не используется. В период приступа повышаются уровни острофазовых показателей и концентрация мевалоновой кислоты в моче. Золотым стандартом диагностики является выявление мутаций в гене MVK.
Наша лаборатория выполняет комплексный тест направленный на выявление клинически сходных синдромов: дефицита мевалонат-киназы (MVK) и TRAPS-синдрома:
Тест 01.02.05.255. Диагностика редких аутовоспалительных синдромов (дефицит мевалонат-киназы (MVK), TRAPS-синдром)
Данный тест включает выявление патогенных вариантов в 9 и 11 экзонах гена MVK и в 2, 3 и 4 экзонах гена TNFRSF1A
Мевалоновая ацидурия
Мевалоновая ацидурия – тяжёлая форма СДМК, при которой активность мевалонат-киназы составляет <1%. Частота встречаемости менее 1 случая на 1 млн. человек.
Заболевание дебютирует в первые месяцы жизни ребенка. Характеризуется выраженным лицевым и скелетным дисморфизмом (широкая переносица, патологическое недоразвитие челюстей (микрогнатия), низко расположенные ушные раковины), отставанием в физическом развитии, неврологическими нарушениями различной степени тяжести (задержка психомоторного развития, атаксия, судороги) в сочетании с эпизодами немотивированного системного воспаления, гепатоспленомегалией, лимфаденопатией, артралгиями и кожной сыпью, которая может выглядеть как пятнисто- папулезная, эритематозная, васкулитоподобная. Часто приступы сопровождаются появлением мелких язв на слизистой ротовой полости, половых органах.
Эпизоды лихорадки длятся от 3 до 7 дней, но встречаются случаи затяжных приступов с короткими «светлыми» афебрильными промежутками. Лихорадка может быть спровоцирована вирусной инфекцией, стрессом, травмой и т. д. Обычно частота приступов варьирует от одного раза в 2 недели до нескольких раз в год. Во взрослом возрасте обострения становятся реже и менее выражены.
Диагноз может быть заподозрен на основании клинической картины, уровня экскреции мевалоновой кислоты с мочой (повышение), уровня активности фермента мевалонаткиназы в сыворотке крови (снижение), УЗИ печени и селезенки.
Единственный достоверный метод диагностики СДМК – генетическое тестирование:
Тест 01.02.05.255. Диагностика редких аутовоспалительных синдромов (дефицит мевалонат-киназы (MVK), TRAPS-синдром)
Диагностические критерии дефицита мевалонаткиназы
1. Клинические диагностические/классификационные критерии дефицита мевалонат-киназы (Eurofever/PRINTO 2015) [2]Наличие признака: | Баллы |
Возраст дебюта <2 лет | 10 |
Афтозный стоматит | 11 |
Генерализованная лимфаденопатия и спленомегалия | 8 |
Болезненные лимфатические узлы | 13 |
Диарея (иногда/часто) | 20 |
Диарея (постоянно) | 37 |
Отсутствие признака: | Баллы |
Боли в грудной клетке | 11 |
Пограничное значение (cut-off) | ≥ 42 |
2. Классификационные критерии дефицита мевалонат-киназы Eurofever/PRINTO 2019 г. при наличии молекулярно-генетического исследования [4]
Наличие подтверждающего генотипа* MVK + как минимум одного из нижеперечисленных критериев:
-
Гастроинтестинальные симптомы
-
Шейный лимфаденит
-
Афтозный стоматит
Комментарии:
*Патогенные или вероятно патогенные варианты (гомозиготные или биаллельные компаунд гетерозиготные варианты в трансположении (генотип с двумя различными мутантными аллелями в одном локусе) при аутосомно-рецессивном типе наследования болезни.
Пациент с подтвержденным повышением острофазовых показателей воспаления (СОЭ, или СРБ, или SAA) четко коррелирующих с клиническими проявлениями заболевания при тщательном исключении возможных маскирующих болезней (онкологические, инфекционные, аутоиммунные и другие врожденные аномалии иммунного ответа), при длительности анамнеза заболевания не менее 6 мес. может расцениваться как пациент с наследственной периодической лихорадкой (в данном случае – СДМК).
1) М.Ф. Дубко, Р.К. Раупов, М.А. Канева, Е.Н. Суспицын, М.М. Костик. Синдром дефицита мевалонаткиназы у ребенка раннего возраста: ключевые аспекты диагностики и лечения. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2021 Том 100 №2 DOI: 10.24110/0031-403X-2021-100-2-276-283
2) Козлова А.Л., Варламова Т.В., Зимин С.Б., Новичкова Г.А., Щербина А.Ю. Опыт ведения больных с гипep-IgD-синдромом (синдромом дефицита мевалонаткиназы). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016;15(1):46-53. https://www.hemoncim.com/jour/article/view/148/148?locale=ru_RU
3) Federici S, Sormani MP, Ozen S et al. Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and Eurofever Project. Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis. 2015 May;74(5):799-805. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206580
4) Gattorno M, Hofer M, Federici S et al. Eurofever Registry and the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO). Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019 Aug;78(8):1025-1032. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215048
5) Petryna, O., Purat, N. (2019). Mevalonate Kinase Deficiency (MKD)/Hyperimmunoglobulin D Syndrome (HIDS). In: Efthimiou, P. (eds) Auto-Inflammatory Syndromes. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-319-96929-9_2