Генодиагностика  диабета MODY3

Сахарный диабет является одним из самых распространенных заболеваний человека. Около 10% всех случаев данного заболевания имеют моногенную природу. К данному типу относится и сахарный диабет взрослого типа у молодых (Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY), который представляет собой клинически гетерогенную группу заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования, при которых нарушение углеводного обмена, как правило, обусловлено дисфункцией β клеток.
MODY3 является одной из самых распространенных форм моногенного сахарного диабета. Данный тип обусловлен мутациями в транскрипционном факторе HNF1A (ядерный фактор гепатоцитов 1-альфа). Данный ген экспрессируется в клетках поджелудочной железы, почках, печени. Белок HNF1A регулирует экспрессию генов, кодирующих инсулин (INS), глюкозные транспортеры 1 и 2 типа (GLUT1, GLUT2), натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа (SGLT2). В результате гетерозиготных мутаций нарушается синтез и секреция инсулина, наступает прогрессирующая дисфункция бета-клеток, снижается почечный порог для глюкозы, что, в частности, проявляется бессимптомной глюкозурией при относительно нормальном уровне глюкозы в плазме крови. Последнее объясняется наличием дефекта натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (sodium glucose cotransporter type 2 – SGLT2) вследствие экспрессии HNF1А в клетках почечных канальцев. На данный момент описаны более 400 различных мутаций в гене HNF1А. Из них чаще всего встречаются миссенс-мутации, реже можно обнаружить мутации по типу сдвига рамки считывания, делеции, нонсенс-мутации.
Для MODY3 характерна мягкая бессимптомная манифестация (как правило, к 25 годам), постепенное прогрессирующее течение, глюкозурия при относительно нормальных уровнях глюкозы в плазме крови, появление тощаковой гипергликемии и постпрандиальной гликемии (до 12,0-14,0 ммоль/л). Пациенты с MODY3 подвержены всему спектру диабетических осложнений в зависимости от степени контроля гликемии, поэтому необходима своевременная диагностика с правильно выбранной тактикой лечения (для данного типа характерна выраженная чувствительность к препаратам сульфонилмочевины: перевод пациентов с инсулинотерапии на пероральные сахароснижающие препараты не только показывает лучшую эффективность, но и приводит к улучшению качества жизни пациента и снижению затрат на лечение). Окончательный диагноз сахарного диабета типа MODY3 устанавливается при проведении молекулярно-генетического тестирования и обнаружении мутаций в гене HNF1A. Членам семьи пациентов с MODY-диабетом рекомендуется пройти молекулярно-генетическое исследование.

Интерпретация

Проводится секвенирование кодирующей последовательности HNF1A. Обнаружение мутации в гене HNF1A является основанием для постановки диагноза MODY диабета 3 типа. Данное заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть существует риск развития заболевания у потомков при обнаружении у них мутации. Поэтому членам семьи пациентов с MODY-диабетом рекомендуется также пройти молекулярно-генетическое исследование. Пациентам с обнаруженной мутацией в гене HNF1A рекомендована терапия препаратами сульфонилмочевины, диета с ограничением легкоусвояемых углеводов, достаточные физические нагрузки. Инсулинотерапия может потребоваться на более поздних стадиях заболевания.
Отсутствие мутаций в гене HNF1A исключает диагноз MODY3, однако не исключает другие формы наследственного диабета.

1. Королева Е.И., Назаров В.Д., Лапин С.В., МазингА.В., Малышкин К.А., Лискер А.В., Вильгельми А.А., Морозов Е.И.,Кошевая Н.Е., Эмануэль Э.В. Генетические аспекты неклассическойформы врожденной гиперплазии коры надпочечников: литературный обзор и собственный опыт. Молекулярная медицина. 2020 18(3): 11–19.
2.  Carmina E., Dewailly D., Escobar-Morreale H.F., Kelestimur F., Moran C., Oberfield S., Witchel S.F., Azziz R. Non-classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency revisited: an update with a special focus on adolescent and adult women. Hum. Reprod. Update 23(5): 580–599 – 2017
3. Кураева Т. Л., Сечко Е. А. и др. Молекулярно-генетические и клинические варианты MODY2 и MODY3 у детей в России // Пробл. эндокр. - 2015.
4. Тихомирова Т.А., Лапин С.В., Толкачева Н.Ф., Тотолян А.А. Взаимосвязь антител к клеткам островков Лангерганса с остаточной функцией поджелудочной железы у больных с сахарным диабетом 1 типа, Медицинская иммунология. 2005. Т. 7. № 1. С. 41