Полногенное молекулярно-генетическое исследование при диабете MODY3 (ген HNF1A)

Сахарный диабет является одним из самых распространенных заболеваний человека. Около 10% всех случаев данного заболевания имеют моногенную природу. К данному типу относится и сахарный диабет взрослого типа у молодых (Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY), который представляет собой клинически гетерогенную группу заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования, при которых нарушение углеводного обмена, как правило, обусловлено дисфункцией β клеток.
MODY3 является одной из самых распространенных форм моногенного сахарного диабета. Данный тип обусловлен аберрациями в транскрипционном факторе HNF1A (ядерный фактор гепатоцитов 1-альфа). Данный ген экспрессируется в клетках поджелудочной железы, почках, печени. Белок HNF1A регулирует экспрессию генов, кодирующих инсулин (INS), глюкозные транспортеры 1 и 2 типа (GLUT1, GLUT2), натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа (SGLT2). В результате гетерозиготных аберраций нарушается синтез и секреция инсулина, наступает прогрессирующая дисфункция бета-клеток, снижается почечный порог для глюкозы, что, в частности, проявляется бессимптомной глюкозурией при относительно нормальном уровне глюкозы в плазме крови. Последнее объясняется наличием дефекта натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (sodium glucose cotransporter type 2 – SGLT2) вследствие экспрессии HNF1А в клетках почечных канальцев. На данный момент описаны более 400 различных патогенных вариантов в гене HNF1А. Из них чаще всего встречаются миссенс-мутации, реже можно обнаружить аберрации по типу сдвига рамки считывания, делеции, нонсенс-мутации.
Для MODY3 характерна мягкая бессимптомная манифестация (как правило, к 25 годам), постепенное прогрессирующее течение, глюкозурия при относительно нормальных уровнях глюкозы в плазме крови, появление тощаковой гипергликемии и постпрандиальной гликемии (до 12,0-14,0 ммоль/л). Пациенты с MODY3 подвержены всему спектру диабетических осложнений в зависимости от степени контроля гликемии, поэтому необходима своевременная диагностика с правильно выбранной тактикой лечения (для данного типа характерна выраженная чувствительность к препаратам сульфонилмочевины: перевод пациентов с инсулинотерапии на пероральные сахароснижающие препараты не только показывает лучшую эффективность, но и приводит к улучшению качества жизни пациента и снижению затрат на лечение). Окончательный диагноз сахарного диабета типа MODY3 устанавливается при проведении молекулярно-генетического тестирования и обнаружении аберраций в гене HNF1A. Членам семьи пациентов с MODY-диабетом рекомендуется пройти молекулярно-генетическое исследование.

Интерпретация

Проводится секвенирование кодирующей последовательности HNF1A. Обнаружение аберраций в гене HNF1A является основанием для постановки диагноза MODY диабета 3 типа. Данное заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть существует риск развития заболевания у потомков при обнаружении у них аберрации. Поэтому членам семьи пациентов с MODY-диабетом рекомендуется также пройти молекулярно-генетическое исследование. Пациентам с обнаруженной аберрацией в гене HNF1A рекомендована терапия препаратами сульфонилмочевины, диета с ограничением легкоусвояемых углеводов, достаточные физические нагрузки. Инсулинотерапия может потребоваться на более поздних стадиях заболевания.
Отсутствие аберраций в гене HNF1A исключает диагноз MODY3, однако не исключает другие формы наследственного диабета.