Молекулярно-генетическое исследование при гиперандрогении (количество CAG-повтров гена AR)

Ген AR локализован на коротком плече Х-хромосомы (в локусе Xq12) и содержит 8 экзонов.  В структуре кодируемого им белка-рецептора имеются 3 домена: домен, активирующий транскрипцию путем взаимодействия с другими корецепторами (экзон 1); ДНК-связывающий домен, содержащий петлевой участок из 2 элементов «цинковых пальцев» (экзоны 2 и 3) и гормон-связывающий домен (экзоны 4—8).
Тринуклеотидный CAG-повтор кодирует полиглутаминовый тракт, а GGC-последовательность — полиглициновый тракт в аминокислотной последовательности белка AR. Эти повторы являются полиморфными, поскольку их размер варьирует в популяции; длина CAG-повторов обратно пропорциональна транскрипционной активности андрогенного рецептора. Показано, что длина повторов CAG может влиять на уровень половых гормонов и на функцию мужской репродуктивной системы.

Андрогенный рецептор — основной регулятор проявления признаков полового диморфизма. Как и другие стероидные рецепторы, при связывании с гормонами андрогенный рецептор формирует комплекс, который переносится в ядро, где он взаимодействует со специфическими последовательностями ДНК в регуляторных областях AR-регулируемых генов, активируя или подавляя их экспрессию. 
Известна связь числа CAG-повторов гена AR с нарушениями фертильности, в виде олигозооспермии, а также изменения чувствительности рецептора. 
У мужчин аминокислотные замены в лигандсвязывающем домене андрогенного рецептора приводят к нарушению сперматогенеза и бесплодию в результате нарушения взаимодействия между рецепторными доменами и белками-коактиваторами. Повышенный уровень тестостерона ингибирует действие фолликулостимулирующего гормона, который воздействует на клетки Сертоли и регулирует сперматогенез.
В некоторых исследованиях было показано, что у пациентов различных этнических групп (из Америки, Австралии, Японии, Франции и др.), имеющих более 28 CAG-повторов, в 4 и более раза увеличен риск нарушения сперматогенеза.
Изменение чувствительности рецептора AR у женщин может приводить к развитию синдрома гиперадрогенизма даже без значительного повышения мужских половых гормонов. 

Интерпретация

Диагностика основана на выявлении экспансией CAG-триплетных повторов в 1 экзоне гена AR, располагающегося на коротком плече Х-хромосомы (в локусе Xq12). От количества повторов в гене андрогенового рецептора зависит чувствительность рецептора к тестостерону, причем связь обратно пропорциональная: чем больше повторов, тем рецептор менее чувствительный. При увеличенном количестве CAG-повторов у мужчин возрастает риск развития олиго- и азооспермии. Верхней границей нормы для определения риска генетической предрасположенности к гормонозависимому нарушению сперматогенеза является 23 CAG-повтора. Кроме того, наличие большого числа CAG-повторов (38 - 62) вызывает нечувствительность тканей к андрогенам с развитием азооспермии и спинно-бульбарной мышечной атрофии (синдром Кеннеди). Некоторые авторы указывают, что короткие (<18) последовательности CAG-повторов в гене AR ассоциированы с развитием синдрома поликистозных яичников, а также могут быть связаны с нарушением сперматогенеза, бесплодием и ранним старением у мужчин. Наличие экспансии тринуклеотидных CAG-повторов  в гене AR в локусе Xq12 определяется с помощью метода фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями European Molecular Genetics Quality Network от 2010 года.