Молекулярно-генетическое исследование инактивации (лайонизации) Х-хромосомы у женщин

В норме у женщины в клетках содержится две Х-хромосомы (у мужчин – одна X и одна Y хромосома). На ранней стадии развития у эмбрионов женского пола в каждой клетке случайным образом инактивируется одна из двух Х-хромосом. В результате этого процесса происходит формирование мозаицизма, при этом приблизительно в половине клеток активна Х-хромосома, унаследованная от отца, а в другой половине клеток - унаследованная от матери. После того, как сделан выбор в пользу инактивации материнской или отцовской Х-хромосомы, она стабильно передается всем дочерним клеткам посредством митоза.

Инактивация одной Х-хромосомы у женщин происходит для того, чтобы с двух копий Х-хромосом не образовывалось вдвое больше продуктов соответствующих генов. Такой процесс называется дозовая компенсацией генов или лайонизация (согласно фамилии исследователя Мэри Лайон). Инактивация Х-хромосомы является примером механизма эпигенетического сайленсинга и сопровождается метилированием CpG-островков в промоторах большинства генов.

В норме выбор Х-хромосомы, которая будет инактивирована в каждой клетке, случаен. Однако в некоторых ситуациях наблюдается так называемая «неслучайная инактивация Х-хромосомы». Это состояние, когда в большинстве клеток преимущественно инактивирована одна и та же Х-хромосома. Наличие неслучайной инактивации может свидетельствовать о наличии минимальных перестроек в одной из Х-хромосом, что в свою очередь может влиять на функцию яичников, а в некоторых случаях быть причиной ряда эндокринологических нарушений у женщин.

Было показано, что неслучайная инактивация Х-хромосомы имеется у каждой второй пациентки с синдромом поликистоза яичников (СПКЯ). Также неслучайная инактивация Х-хромосомы нередко выявляется при ряде других нарушений репродуктивной функции, к которым относят преждевременную недостаточность яичников, бедный ответ на стимуляцию овуляции, привычная невынашиваемость беременности. В связи с этим можно полагать, что неслучайная инактивация Х-хромосомы является маркером заболеваний репродуктивной системы, обусловленных нарушениями фолликулогенеза.

Кроме того, неслучайная инактивация Х-хромосомы ассоциируется с более высокой частотой коротких аллелей гена андрогенового рецептора (АR) и его активностью (ген AR находится на Х-хромосоме вблизи центра ее инактивации).

Интерпретация:

Отрицательный результат исследования говорит о случайной инактивации X-хромосомы, то есть о равновесном и симметричном метилировании второй X-хромосомы у женщин, что позволяет исключить одну из генетических причин нарушений репродуктивных функций у таких пациенток.

Обнаружение сдвига инактивации X-хромосомы более 65% свидетельствует о нарушении процессов метилирования половых хромосом у женщин, что может приводить к различным нарушениям репродуктивной функции и развитию симптомокомплекса гиперандрогении.

Случайная активация X-хромосомы позволяет исключить одну из генетических причин нарушений репродуктивной функции у женщин, однако не противоречит диагнозу бесплодие, первичная яичниковая недостаточность, гиперандрогения.