Фармакогенетика метаболизма препаратов при назначении ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (гены CYP2D6 и CYP2C19)

Фармакогенетическое прогнозирование эффективности и безопасности терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (исследование генов CYP2D6 и CYP2C19)

Гены CYP2C19 и CYP2D6 кодируют изоферменты системы цитохрома P450, которые участвуют в метаболизме эндогенных и экзогенных органических соединений, в том числе лекарственных препаратов.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (и норадреналина) (СИОЗС(Н)) можно разделить на две группы: клинически значимые субстраты либо CYP2C19, либо CYP2D6. Циталопрам, эсциталопрам и сертралин метаболизируются CYP2C19. CYP2D6 является основным ферментом, метаболизирующим флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, венлафаксин. Также все СИОЗС ингибируют CYP2D6, причем флуоксетин и пароксетин являются наиболее мощными ингибиторами.

Активность цитохромов печени определяется вариантами (полиморфизмом) генов, которые есть у данного человека. Если активность цитохромов слишком высокая, антидепрессант будет разрушаться быстрее, чем нужно, и лечение не будет эффективно. Если же активность цитохромов слишком низкая, то стандартная доза препарата будет приводить к повышенной концентрации препарата в крови и быстрому развитию побочных эффектов.

На основании генотипа CYP2C19 и CYP2D6 пациентов можно разделить на четыре прогнозируемых фенотипа: нормальный метаболизатор (NM), промежуточный метаболизатор (IM), плохой метаболизатор (PM) или ультрабыстрый метаболизатор (UM).

Генотипирование CYP2D6 и CYP2C19 (фармакогенетическое исследование) с большой долей вероятности позволяет прогнозировать, какие антидепрессанты будут эффективны и не будут вызывать значимых побочных эффектов, а от каких препаратов стоит воздержаться.

Аллельные формы генов CYP2C19*1/*1 и CYP2D6 *1/*1 обуславливают нормальную активность фермента (нормальный метаболизм), при которой концентрация препаратов в плазме соответствует заявленной производителем препаратов. Можно сказать, что активность этих форм генов считается «эталонной»

При фармакогенетическом исследовании в гене CYP2D6 анализируются аллели *3, *4, *5, *6, *9, *10, *41, а также дупликация гена. В гене CYP2C19 анализируются аллели *2, *3, *17. Нужно отметить, что в данном исследовании не проводится выявление аллелей, которые не влияют на активность ферментов, а также редких аллелей.

Также следует отметить, что помимо генотипа изофермента на уровень препарата в плазме может влиять широкий спектр других факторов: состояние печени и почек пациента, прием других препаратов, а также сопутствующие заболевания.

Интерпретация клинической значимости полиморфизмов проводится в соответствии с рекомендациями Консорциума Клинического Внедрения Фармакогенетических тестов (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) и Голландской Рабочей Группы по Фармакогенетическим тестам (Dutch Pharmacogenetics Working Group).

Заключение имеет рекомендательный характер и должно интерпретироваться с учетом всей клинической картины заболевания. Интерпретация результатов исследования и модификация терапии может проводиться только лечащим врачом.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются препаратами первой линии для лечения депрессивных и тревожных расстройств, современной и сравнительно легко переносимой группой антидепрессантов, применяемой в амбулаторных условиях. Помимо депрессии СИОЗС могут использоваться для лечения других состояний, таких как нарушения пищевого поведения, соматоформные расстройства, обсессивно-компульсивные и некоторые другие виды расстройств.

Механизм действия СИОЗС основан на ингибировании обратного захвата серотонина переносчиком SERT, расположенным на пресинаптической мембране, и повышении количества нейромедиатора в синаптической щели.

Ингибиторы селективного обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН, СИОЗСиН) блокируют обратный захват не только серотонина, но и норадреналина. Обладают выраженным антидепрессивным действием, превосходят по активности СИОЗС, и приближаются по силе к трициклическим антидепрессантам (ТЦА). При этом СИОЗСН значительно легче переносятся, чем ТЦА, и для них в гораздо меньшей степени характерны присущие ТЦА побочные эффекты. Переносимость СИОЗСН приближается к переносимости СИОЗС, хоть и уступает ей. Также СИОЗСН обладают сильным анальгетическим эффектом и превосходят по этому параметру СИОЗС.

Антедепрессанты являются рецептурными препаратами и могут назначаться только психиатром.

1. Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in neuropsychopharmacology: update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018
2. Jukić MM, Haslemo T, Molden E, Ingelman-Sundberg M. Impact of CYP2C19 genotype on escitalopram exposure and therapeutic failure: a retrospective study based on 2,087 patients. Am J Psychiatry. 2018
3. Назаров В.Д., Лапин С.В., Суркова Е.А., Макшаков Г.С., Мазинг А.В., Евдошенко Е.П., Тотолян А.А. Методы определения связывающих и нейтрализующих антител к препаратам интерферона-бета. Клиническая лабораторная диагностика 2016, 61(10), стр. 710-714.
4. Назаров В.Д., Лапин С.В., Туленко К.В., и др. Влияние маркеров иммуногенности тоцилизумабана эффективность лечения ревматоидного артрита // Вестник Северо-Западного государственного медицинскогоуниверситета им. И.И. Мечникова. – 2020. – Т. 12. – No 1. – С. 31–36.